對硝基乙酰苯胺的合成研究

對硝基乙酰苯胺的合成研究

氨基乙酰胺（p-nimo監(jiān)督員）的開口為c8h8nko3，其結(jié)構(gòu)式如下。CA登記號為104-04-1,白色棱狀結(jié)晶。熔點(diǎn):215～217℃。沸點(diǎn):100℃(1.067Pa)。幾乎不溶于冷水,溶于熱水、乙醇和乙醚,遇氫氧化鉀溶液變成桔紅色,有刺激性。對硝基乙酰苯胺主要用作藥物和染料中間體。對硝基乙酰苯胺可由乙酰苯胺經(jīng)硝化制得[1～3],反應(yīng)方程式如下:但該法需要用強(qiáng)酸(硫酸和硝酸的混酸),對反應(yīng)設(shè)備有很高的要求;反應(yīng)時(shí)間較長(20h),雖然呂春緒等人進(jìn)行優(yōu)化研究使反應(yīng)時(shí)間縮短為2h,但反應(yīng)收率僅為87.5%～90%。另一種方法是對硝基苯胺與乙酸酐在催化劑作用下反應(yīng),收率93%,反應(yīng)方程式如下:筆者采用對硝基苯胺與一定比例的乙酸酐和乙酸,在一定溫度下進(jìn)行反應(yīng),即:與前面2種方法相比,該反應(yīng)條件溫和,不需要強(qiáng)酸或催化劑,反應(yīng)收率達(dá)99.12%。1實(shí)驗(yàn)1.1試劑對硝基苯胺:分析純,國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;乙酸酐:分析純,開封化學(xué)試劑總廠;冰乙酸:優(yōu)級純,開封化學(xué)試劑總廠。1.2紅外光譜測試儀器高效液相色譜(HPLC)儀:IC-10A,日本島津公司;傅里葉紅外光譜儀:VERTEX70,德國布魯克公司;核磁共振儀:AVANCE500,瑞士布魯克公司。1.3試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法通過正交實(shí)驗(yàn)選出影響產(chǎn)品合成的主要因素,然后對主要影響因素進(jìn)行詳細(xì)研究,以便得到最佳合成條件。1.4乙酸酐的合成在裝有回流冷凝管、電動攪拌和水銀溫度計(jì)的三口燒瓶中,加入一定量的對硝基苯胺和冰乙酸,加熱溶解,然后再加入一定量的乙酸酐。通過控溫儀調(diào)整油浴鍋的溫度,使反應(yīng)在一定溫度下進(jìn)行。反應(yīng)結(jié)束后,將燒瓶中產(chǎn)物倒入裝有200mL純水的燒杯中。燒杯置于冰水中冷卻20min,抽濾,濾餅用純水(250mL)洗滌3次,抽濾,取出濾餅,放置于玻璃托盤中。在60～70℃下真空干燥。用液相色譜儀測定反應(yīng)收率(以對硝基苯胺為基準(zhǔn)計(jì)算)。2結(jié)果與討論2.1反應(yīng)收率與各因素的關(guān)系根據(jù)初步分析可知,反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、乙酸用量和物料配比這4個(gè)因素對產(chǎn)物對硝基乙酰苯胺的反應(yīng)收率影響較大。因而以對硝基乙酰苯胺的反應(yīng)收率為考核指標(biāo),設(shè)計(jì)4因素3水平正交實(shí)驗(yàn),以便找出合成對硝基乙酰苯胺的主要影響因素(表1)。根據(jù)正交設(shè)計(jì)的要求,選用L9(34)正交表進(jìn)行實(shí)驗(yàn),在給定因素、水平的范圍內(nèi),各因素對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的重要性為:A>>C>D>B。以每個(gè)因子各水平代表的實(shí)際狀態(tài)為橫坐標(biāo),實(shí)驗(yàn)各水平位級之和的平均值m(即,各水平的平均反應(yīng)收率)為縱坐標(biāo),繪出水平大小與實(shí)驗(yàn)結(jié)果之間的關(guān)系圖,以便從圖上找出實(shí)驗(yàn)結(jié)果隨各因子水平大小變化的關(guān)系。反應(yīng)收率與各因素關(guān)系示于圖1。由圖1得到下述結(jié)論:(1)物料配比越大反應(yīng)收率越高,即乙酸酐的量越多越好。物料配比對反應(yīng)收率影響非常明顯,是最主要的影響因素。(2)乙酸用量越大反應(yīng)收率越高。應(yīng)進(jìn)一步探索乙酸用量。(3)反應(yīng)溫度越高反應(yīng)收率越高。反應(yīng)溫度也是一個(gè)比較主要的影響因素,對反應(yīng)收率的影響也很明顯。從趨勢圖上看反應(yīng)溫度越高越好。但考慮到乙酸的沸點(diǎn)為118℃,達(dá)到此溫度時(shí)乙酸開始回流。在實(shí)際實(shí)驗(yàn)中反應(yīng)溫度為120℃時(shí),乙酸回流量較大;再提高油浴溫度時(shí),反應(yīng)體系的溫度幾乎無變化,只是乙酸回流量更大了。故反應(yīng)溫度定為120℃比較合適。(4)對于反應(yīng)時(shí)間,可以看出反應(yīng)收率隨時(shí)間的增加而增大,到3h后變化不大。為穩(wěn)妥起見,下面實(shí)驗(yàn)中選用反應(yīng)時(shí)間為4h。2.2應(yīng)收率在反應(yīng)溫度為120℃,反應(yīng)時(shí)間為4h條件下,考察物料配比(n乙酸酐:n對硝基苯胺)對反應(yīng)收率的影響,結(jié)果見圖2。應(yīng)反70n乙酸酐:n對硝基苯胺從圖2可看出,隨著物料配比的增加,反應(yīng)收率逐漸增大,在0.86時(shí)出現(xiàn)拐點(diǎn),以后隨著物料配比的增加,反應(yīng)收率變化不大。據(jù)此可判斷在反應(yīng)溫度為120℃,反應(yīng)時(shí)間為4h條件下,n乙酸酐:n對硝基苯胺的最佳值為0.86。2.3以乙酸用量為前提，反應(yīng)時(shí)間及溫度為基礎(chǔ)，最佳工藝條件確定在n乙酸酐:n對硝基苯胺=0.86，反應(yīng)溫度為120℃，反應(yīng)時(shí)間為4h條件下，考察乙酸用量對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見圖3。從圖3可知，反應(yīng)收率隨著乙酸用量的增加而增大，在乙酸用量為170g時(shí)，出現(xiàn)拐點(diǎn)，以后反應(yīng)收率幾乎不再變化。由此可知，乙酸的最佳用量為170g。綜上所述,最佳工藝條件為:n乙酸酐:n對硝基苯胺=0.86(對硝基苯胺量固定為25g),乙酸用量170g,反應(yīng)溫度120℃,反應(yīng)時(shí)間4h;由此得出,最佳反應(yīng)收率為99.12%。產(chǎn)品經(jīng)乙醇重結(jié)晶后HPLC測試純度達(dá)到99.15%。按照所得條件,進(jìn)行了2次重復(fù)實(shí)驗(yàn)和2次放大實(shí)驗(yàn)(見表2),結(jié)果表明最佳合成條件下重復(fù)實(shí)驗(yàn)的再現(xiàn)性較好。2.4結(jié)構(gòu)性能白色晶體,HPLC測試純度為99.15%。2.4.1元素含量實(shí)測值C8H8N2O3,相對分子質(zhì)量為180.16,元素含量以質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì):計(jì)算值/%:N15.55;C53.33;H4.48。實(shí)測值/%:N14.91;C53.54;H4.54。2.4.2酰胺ch3產(chǎn)物的主要吸收峰υ(cm-1,KBr):3307,3074,1681,1504(酰胺);2990,2850,1374(CH3);3159,1597,1681(苯環(huán));1347,865(NO2)。與IR標(biāo)準(zhǔn)譜圖(theSadtlerStandardSpectra32321K)一致。2.4.3標(biāo)準(zhǔn)譜圖2使用5mmQNP四核探頭;溶劑:質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.8%氘代丙酮;內(nèi)標(biāo):TMS(四甲基硅烷);掃描頻率:500MHz;參考點(diǎn):6K;譜寬7000Hz。結(jié)果見表3。與標(biāo)準(zhǔn)譜圖(theSadtlerStandardSpectra5129M)相比,位移稍有差異,主要原因是:標(biāo)準(zhǔn)譜圖以氘代三氟乙酸為溶劑,與樣品成鹽。通過以上結(jié)構(gòu)分析,證明制備出的物質(zhì)是目標(biāo)化合物對硝基乙酰苯胺。3工藝條件的確定通過正交實(shí)驗(yàn)得出了最大的影響因素為物料配比,并對乙酸