中藥中藥中藥蛋白組學研究中的蛋白組學砂仁臨床藥理作用的研究進展

中藥中藥中藥蛋白組學研究中的蛋白組學砂仁臨床藥理作用的研究進展

杏仁是姜科豆坤植物的陽春沙。沙仁的綠色殼沙仁。var.santieget.l.wuetsenjen或海南沙仁的長桿和晚熟水果。砂仁屬芳香化濕類中藥,《中國藥典》一部2010版《砂仁》項下砂仁為辛、溫;歸脾、胃、腎經(jīng)。其具有化濕開胃,溫脾止瀉,理氣安胎的功能;主治濕濁中阻,脘痞不饑,脾胃虛寒,嘔吐泄瀉,妊娠惡阻,胎動不安。砂仁也是我國南方常用的調(diào)味香辛料,因此,也是藥食兩用植物。由于溫里藥的溫中散寒,溫經(jīng)止痛除痹和溫通血脈的功能,已被現(xiàn)代藥理學研究證實。砂仁同溫里藥一樣,也具有辛、溫,合歸脾胃經(jīng)藥性。因此,研究者都從這三方面對砂仁展開藥理作用的研究。筆者查閱了有關(guān)砂仁藥理作用的文獻,綜述砂仁在消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)以及鎮(zhèn)痛抗炎等方面的臨床藥理作用的研究進展1循環(huán)系統(tǒng)的治療1.1對胃黏膜組織中丙二醛含量的影響將75%陽春砂醇提物,相當于5,15g生藥/kg用量,給小鼠灌胃給藥,均能抑制小鼠水浸應(yīng)激性潰瘍、鹽酸性潰瘍和吲哚美辛-乙醇性潰瘍的形成,對此3種潰瘍模型的抑制率相當,其抑制率均在40%~60%之間。與吳師竹等報道陽春砂粉末混懸液抑制小鼠水浸應(yīng)激性潰瘍的形成相一致。但陽春砂水煎劑(相當于10g生藥/kg),將其給大鼠灌胃,未發(fā)現(xiàn)抑制大鼠水浸應(yīng)激性潰瘍的形成;而將其十二指腸注射給藥,可抑制大鼠幽門結(jié)扎性胃潰瘍的形成,但不影響大鼠的胃液量、游離酸和總酸的排出量。胡玉蘭報道陽春砂揮發(fā)油能使乙酸涂抹法制作的大鼠慢性胃潰瘍修復:給模型組大鼠采用陽春砂揮發(fā)油(75,125,250mg/kg),連續(xù)灌胃14d,其胃潰瘍的縮小率分別為25.5%,50.4%和5.6%;而250mg/kg大劑量組無明顯抗?jié)冏饔?。?jīng)病理形態(tài)學檢查,結(jié)果顯示:低劑量(75mg/kg)組和中劑量組(125mg/kg)其潰瘍灶表面有不同程度的新生上皮覆蓋、炎性細胞明顯減少、潰瘍底部有明顯肉芽組織形成、胃黏膜血管輕度擴張和充血。黃國棟等也報道給同樣的模型大鼠,采用陽春砂揮發(fā)油(75mg/kg或137mg/kg)連續(xù)灌胃7d,均能促進潰瘍的愈合。砂仁是通過對抗胃黏膜的攻擊因子產(chǎn)生胃保護作用。吳師竹等報道采用5mg/mL的陽春砂粉末混懸液,在體外實驗發(fā)現(xiàn)具有明顯抑制胃蛋白酶的活力,按600mg/kg陽春砂粉末混懸液給大鼠灌胃,發(fā)現(xiàn)具有明顯抑制大鼠胃酸的分泌,但不能對抗胃泌素的促酸分泌作用;相反,吲哚美辛能對抗陽春砂抑制大鼠胃酸的分泌。提示:砂仁抑制胃酸分泌與胃泌素無關(guān),而與促進胃黏膜細胞合成和釋放前列腺素有關(guān)。邱賽紅等報道給大鼠用砂仁水煎劑(相當于10g生藥/kg)連續(xù)灌胃5d,并不影響大鼠胃液的分泌、血清胃泌素的含量和胃黏膜組織過氧化脂質(zhì)產(chǎn)物——丙二醛的含量,但能抑制濕困模型造成的大鼠胃黏膜組織中丙二醛的含量升高。其揮發(fā)油明顯降低正常大鼠胃黏膜組織中丙二醛的含量。用陽春砂揮發(fā)油75或125mg/(kg·d)給大鼠灌胃,也可降低乙酸涂抹法致胃潰瘍大鼠血清中丙二醛的含量;用其137mg/(kg·d)給大鼠灌胃,可下調(diào)致潰瘍大鼠胃黏膜的高水平血小板活化因子的表達。給幽門結(jié)扎性胃損傷大鼠用10,30,60mg/(kg·d)陽春砂揮發(fā)油灌胃,可劑量依賴性減少胃液的分泌、總酸度和胃蛋白酶的排出量以及胃黏膜的胃泌素的分泌。砂仁也可通過增強胃黏膜的防御因子產(chǎn)生胃的保護作用。給大鼠用砂仁水煎劑(相當于10g生藥/kg)灌胃,可提高胃黏膜血流量和超氧化物歧化酶的活性,其揮發(fā)油可能是砂仁的活性成分。其水煎劑也可提高濕困模型大鼠胃黏膜超氧化物歧化酶活性。陽春砂揮發(fā)油可提高被幽門結(jié)扎性胃損傷下調(diào)的胃黏膜前列腺素E2的分泌和血管活性腸肽表達;也可提高被乙酸涂抹法的胃潰瘍下調(diào)的大鼠血清超氧化物歧化酶活性、胃黏膜氨基己糖、磷脂含量、胃黏膜乳癌相關(guān)肽PS2表達和上調(diào)乳癌相關(guān)肽SP表達,以及胃黏膜表面的接觸角,即提高胃黏膜疏水性,使胃液中的H+不易進入組織,而被上皮組織分泌的HCO3-中和,也可對抗白介素-1β下調(diào)上述胃潰瘍復發(fā)大鼠胃黏膜氨基己糖、磷脂含量和上調(diào)胃黏膜血小板活化因子表達,并進一步上調(diào)SP2,PS的表達。黃國棟等報道用砂仁揮發(fā)油(治療組)0.5mL,tid,飯后口服,選取42例慢性胃炎伴幽門螺桿菌感染患者;對照組為38例相同癥狀的患者服用三聯(lián)藥物(阿莫西林、麗珠得樂、替硝唑),治療4周,治療組的總有效率和幽門螺桿菌根除率分別為88.1%和76.2%,高于對照組78.9%和65.8%。用砂仁治療后患者胃黏膜磷脂和氨基己糖的含量顯著增加,且高于對照組。用砂仁治療后胃黏膜PS2的表達上升而血小板活化因子的表達則下降,對照組無明顯變化。黃哲元等報道給55例虛寒型胃、十二指腸潰瘍的患者口服陽春砂1.5g,tid,連服21d,對胃脘痛、脘腹脹滿和反酸的有效率分別為94.5%,97.4%和85.7%。1.2陽春砂和天麻復合制劑用砂仁水煎劑(相當于2.5g生藥/kg)給大鼠灌胃,能顯著促進其胃排空,減少其胃內(nèi)色素殘留物,一次給藥持續(xù)作用6h以上。用砂仁水提物(0.2g/kg)一次性給予灌胃也能顯著促進其胃排空。給小鼠連續(xù)(8d或14d)用砂仁水煎劑灌胃都能促進小鼠胃排空,提示:連續(xù)用藥機體不會產(chǎn)生藥物耐受性。砂仁也是香砂平胃散和術(shù)香沖劑促進胃排空的主要成分之一,陽春砂揮發(fā)油是促進胃排空的有效部位,但陽春砂及其揮發(fā)油在低劑量時促進胃排空,其療效隨劑量增加而促進胃排空的作用則減弱,并逐步轉(zhuǎn)成阻滯胃排空,產(chǎn)生胃潴留。給隔天禁食造成胃潴留的大鼠每日用陽春砂水煎劑(相當于2.5g生藥/kg)灌胃,可使模型大鼠低下的胃排空功能恢復正常。其揮發(fā)油還可對抗番瀉葉促進大鼠胃排空的功能,但揮發(fā)油中的乙酸龍腦酯成分不影響正常小鼠的胃排空。曾苑紅報道將砂仁與粳米一起煮粥或與蜜糖調(diào)成膏狀敷于天突穴及雙內(nèi)關(guān)穴治療妊娠嘔吐獲得良好的效果。石勝剛等報道給20例健康空腹成年人口服3g陽春砂水煎劑或給麻醉大鼠灌服陽春砂水煎劑(相當于0.5g生藥/kg)均能顯著升高人體表胃電和大鼠漿膜胃電慢波幅度,而并不影響其胃電頻率。砂仁水煎劑可減少離體大鼠的胃體、胃竇縱行肌和環(huán)行肌收縮波的平均振幅,不影響其收縮頻率;還可降低離體大鼠幽門環(huán)行肌運動指數(shù),并不影響幽門環(huán)行肌和胃底肌條收縮頻率和張力。1.3對小鼠腸道推進運動功能的作用陽春砂種子水煎劑(相當于0.5~4.0g生藥/L)可增強離體豚鼠回腸節(jié)律性收縮幅度和頻率,其作用隨濃度增大而增強,收縮幅度的增加率高于收縮頻率,說明陽春砂可加強豚鼠回腸的收縮力量。綠殼砂(相當于2.5~5.0g生藥/L)可使離體豚鼠及大鼠腸管收縮加強,增大濃度則腸管收縮受抑制。砂仁揮發(fā)油脂質(zhì)體混懸液可增強離體兔的回腸張力和收縮頻率,不增強收縮幅度。可是,陽春砂揮發(fā)油(33~200mg/L)具有濃度依賴性抑制離體兔空腸自發(fā)活動,乙酸龍腦酯為其抑制活性成分。砂仁促進正常或胃潴留動物的胃排空,但對其胃腸推進運動的作用并不一致,如用砂仁水提物(相當于0.2g/kg)、陽春砂75%醇提物(相當于5和10g/kg)給小鼠灌胃或連續(xù)用砂仁揮發(fā)油脂質(zhì)體灌胃10d,并不影響小鼠胃腸的推進率。又如:用砂仁粉末(相當于0.3,0.6,1.2g生藥/kg)或其納米粉末(相當于0.78,1.562,3.125g生藥/kg)給小鼠灌胃,均可提高其胃腸的推進率?？蓮垖幍葓蟮狸柎荷皳]發(fā)油及其混合液(揮發(fā)油-水煎液)有提高小鼠胃腸推進率的作用,但無量-效關(guān)系。給小鼠連續(xù)8d灌胃仍有促進胃腸推進的功效。給大鼠用陽春砂水煎劑(相當于2.5g生藥/kg)灌胃也能提高胃腸的推進率,且作用保持6h以上。連續(xù)10d用砂仁揮發(fā)油-地芬諾酯(止瀉藥)混合液給小鼠灌胃,可對抗地芬諾酯抑制小鼠胃腸推進運動并提高厭食大鼠的進食量和體質(zhì)量。連續(xù)5d用砂仁水煎劑(相當于10g生藥/kg)給小鼠灌胃,可對抗?jié)窭痛笫蟮拖碌奈改c推進運動的功能。用含0.5%砂仁水提物作為飼料喂養(yǎng)倉鼠30d,并不影響倉鼠食物的攝取量及其體質(zhì)量,但能顯著縮短食物在胃腸道的通過時間,提高糞便的含水量,并顯著降低糞便黏多糖酶、β-葡糖苷酶、β-葡糖苷酸酶和尿素酶的活性,但提高了盲腸短鏈脂肪酸含量,推測砂仁可能抑制倉鼠腸道有害微生物的生長并有促進有益菌的生長,有助于其腸道健康。砂仁促進胃排空和胃腸推進運動的功能可能與其促進胃腸神經(jīng)釋放興奮性遞質(zhì)——胃腸肽有關(guān)。朱金照等報道用砂仁水煎劑給大鼠灌胃后1h,6h時具有胃排空和胃腸推進運動,與此同時,大鼠血漿、胃竇和空腸組織中胃動素和P物質(zhì)的含量上升,在促進隔日禁食功能性消化不良的大鼠胃排空的同時,也升高其血漿和胃竇胃動素和P物質(zhì)的含量,不影響大鼠胃腸神經(jīng)釋放抑制性遞質(zhì)——血管活性腸肽的含量。1.4抗番瀉葉性腹瀉給小鼠灌服陽春砂75%醇提物(相當于5,10g生藥/kg),可減少番瀉葉性小鼠腹瀉的次數(shù),其止瀉作用可持續(xù)8h以上,但其小劑量組4h腹瀉次數(shù)減少41.4%,優(yōu)于大劑量組29.7%。陽春砂揮發(fā)油和海南砂揮發(fā)油也能顯著減少番瀉葉性小鼠腹瀉的次數(shù)。陽春砂揮發(fā)油劑量在10,30,60mg/kg時可延長番瀉葉性大鼠腹瀉的潛伏期(即推遲稀便出現(xiàn))還可減少其腹瀉的次數(shù)。砂仁揮發(fā)油中的乙酸龍腦酯也有抗番瀉葉性腹瀉的作用。給小鼠灌服陽春砂75%醇提物(相當于5,10g生藥/kg)對蓖麻油性小鼠的腹瀉幾乎無作用,4h腹瀉次數(shù)分別減少14.3%和7.9%,小劑量組的療效稍強于大劑量組。用海南砂揮發(fā)油(0.5,1,2mL/kg)給小鼠灌服,其用量在2mL/kg時,1h和4h的2時相可減少蓖麻油性小鼠腹瀉的累積次數(shù),中、低劑量組(0.5,1mL/kg)反而增加其腹瀉的次數(shù),且低劑量組(0.5mL/kg)稍強于中劑量組(1mL/kg),提示有促進其腹瀉的作用。蓖麻油系刺激小腸性瀉藥,刺激小腸引起炎癥而致瀉;番瀉葉系刺激大腸性瀉藥,刺激大腸引起炎癥而致瀉。砂仁之所以對蓖麻油小腸性腹瀉效果不佳,甚至有加重腹瀉,這可能與砂仁及其揮發(fā)油具有促進胃腸推進運動有關(guān)。筆者在1993年曾提出如下觀點:炎癥介質(zhì)是一類致瀉性自體活性物質(zhì),臨床所見的大多數(shù)腹瀉性疾病(包括感染性和非感染性)以及瀉藥都是由于致病因子使腸道發(fā)生炎癥,釋放出各種炎癥介質(zhì)所致。藥物通過抗炎,如抑制發(fā)生、發(fā)展或炎癥介質(zhì)合成、釋放或?qū)寡装Y介質(zhì)的瀉下作用而產(chǎn)生止瀉效應(yīng)。砂仁具有抗炎作用(見鎮(zhèn)痛抗炎作用章節(jié)),對大、小鼠潰瘍性結(jié)腸炎有效,也能減輕大鼠小腸吻合口炎癥,促進其愈合。因此,砂仁是通過抗炎機制產(chǎn)生抗腹瀉作用的。1.5脫楸的治療胡倉云等報道給7例脫肛犬每天喂服砂仁20~60g粉末(拌在給食的豬肚中),4次即可痊愈,尤其對久瀉不止引起的脫肛更佳。給麻醉大鼠的十二指腸注射陽春砂75%乙醇提取物(相當于3,10g生藥/kg),可促進大鼠膽汁分泌,作用持續(xù)時間為3.5h和3h,其膽汁分泌分別增加18.5%和26.2%。2抗鎮(zhèn)痛抗炎作用2.1增加在g生藥/劑量對小鼠扭體反應(yīng)的影響給小鼠灌服陽春砂粉末混懸液(0.3,0.6,1.2g/kg),可減少乙酸引起的小鼠扭體反應(yīng)次數(shù),其減少率分別為36.0%,65.5%,72.9%。用陽春砂75%醇提物(相當于5,15g生藥/kg)給其灌服也能減少乙酸引起的小鼠扭體反應(yīng)的次數(shù),延長熱痛刺激引起的小鼠甩尾反應(yīng)的潛伏期,3h的痛閾(潛伏期延長率)分別可提高39.1%和45.9%。用砂仁水提物(相當于9.3,18.6g生藥/kg)給其灌胃(為LD50的1/10和1/5劑量),可減少乙酸引起的扭體反應(yīng)的次數(shù),延長熱痛刺激甩尾反應(yīng)潛伏期,還可提高小鼠壓尾痛反應(yīng)的痛閾。給小鼠連續(xù)3d灌服海南砂揮發(fā)油(0.5,1,2mL/kg),可減少乙酸引起的扭體反應(yīng)的次數(shù),還可提高其熱板法痛閾值(延長舔足反應(yīng)的潛伏期)。乙酸龍腦酯是其鎮(zhèn)痛活性成分之一,納洛酮未能減弱乙酸龍腦酯的鎮(zhèn)痛作用。2.2對小鼠的安全性評價給小鼠連續(xù)3d灌服陽春砂75%醇提物(相當于5,15g生藥/kg),可抑制乙酸提高小鼠腹腔毛細血管通透性和角叉菜膠致小鼠足趾的腫脹;也可抑制二甲苯致小鼠耳腫脹的厚度,4h平均抑制率分別為37.4%和53.1%。將其連續(xù)4d灌服砂仁水提物(相當于9.3,18.6g生藥/kg),可抑制乙酸提高小鼠腹腔毛細血管通透性、角叉菜膠致小鼠足趾的腫脹、二甲苯致小鼠耳腫脹等急性炎癥,每日將其灌服給藥也能降低小鼠濾紙植入性肉芽腫的質(zhì)量,對小鼠佐劑性足趾的腫脹也有一定的抑制作用。連續(xù)3d將其灌服海南砂揮發(fā)油(0.5,1,2mL/kg)可對抗二甲苯致小鼠耳的腫脹,其抑制率分別為27%,46%和73%;也能對抗卡拉膠致大鼠足趾的腫脹,其抑制作用可持續(xù)6h以上。乙酸龍腦酯系揮發(fā)油中的抗炎活性成分。給行小腸吻合術(shù)的大鼠灌服陽春砂粉末混懸液(0.25g/kg),bid,可促進其小腸吻合口愈合,經(jīng)組織病理學檢查顯示:吻合口局部炎癥明顯減輕,且以淋巴細胞、巨噬細胞浸潤為主,膠原纖維多而粗大,成束排列;對照組局部炎癥反應(yīng)較明顯,中性粒細胞具多灶性浸潤,膠原纖維排列較紊亂。砂仁還提高其吻合口組織羥脯氨酸的含量、吻合口爆破壓以及腸系膜微靜脈血流速。趙錦等報道海南砂揮發(fā)油通過下調(diào)結(jié)腸組織的一氧化氮合酶的表達,抑制一氧化氮過度生成以及降低結(jié)腸組織中的丙二醛水平和升高超氧化物歧化酶水平,此種抗氧化作用(化學實驗也證實砂仁醇提取物在1mg/6mL對亞油酸自動空氣氧化的抑制率為48.3%)發(fā)揮了抗右旋葡聚糖-硫酸鈉致小鼠潰瘍性結(jié)腸炎。該作者又分別給2,4-二硝基氯苯-乙酸誘發(fā)的潰瘍性結(jié)腸炎的大鼠灌服海南砂揮發(fā)油[0.42,0.84,1.68g/(kg·d)],為期21d治療后,明顯降低其結(jié)腸炎組織肉眼大體形態(tài)學的評分值和組織病理形態(tài)學的評分值以及結(jié)腸組織中一氧化氮合酶的活性,并升高其結(jié)腸組織中的超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶的活性。此活性作用朱毅等認為海南砂揮發(fā)油是通過抑制結(jié)腸組織中腫瘤壞死因子-α和核因子-κBp56的表達的,從而抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng)。吳師竹等報道每日給予小鼠灌服陽春砂粉末(相當于0.3,0.6,1.2g生藥/kg)混懸液,可減少抗體形成細胞(空斑形成細胞)數(shù),其抑制率分別為21.9%,75.7%,93.6%。提示:砂仁有抗變態(tài)反應(yīng)性炎癥的作用。3對人源型質(zhì)的影響給大鼠連續(xù)3d灌服陽春砂75%醇提物(相當于3,10g生藥/kg),其凝血時間分別延長37.9%和41.4%,還可延長凝血活酶、凝血酶原的時間和電刺激大鼠頸動脈的血栓形成時間。歐興長等體外實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)砂仁水煎劑(0.2g生藥/mL)無抗凝血酶的作用。吳師竹報道給兔灌服陽春砂粉末(相當于0.6,1.2g生藥/kg)混懸液,結(jié)果發(fā)現(xiàn)可抑制ADP誘導兔血小板的聚集;給予靜脈注射花生四烯酸或膠原-腎上腺素混合液引起血小板聚集、肺微循環(huán)堵塞,誘發(fā)小鼠突然死亡。預(yù)先給小鼠灌服陽春砂粉末混懸液(0.6,1.2g/kg)均能保護小鼠避免急性死亡。用陽春砂水煎劑給小鼠灌胃,并不影響正常小鼠白細胞計數(shù)和微核率,也不影響紅細胞計數(shù)和血紅蛋白值。將其連續(xù)6d灌服(相當于1.25,3.75,6.25g生藥/kg)可對抗環(huán)磷酰胺引起的骨髓嗜多染紅細胞微核率上升并導致白細胞、紅細胞計數(shù)和血紅蛋白值下降。馮廣衛(wèi)等報道經(jīng)離體兔主動脈條收縮實驗結(jié)果顯示:陽春砂種子團水提物在0.1,0.2,0.4g生藥/mL濃度時,可導致去甲腎上腺素或高鉀的量-效曲線右下移和收縮幅度降低,還可抑制在無Ca2+培養(yǎng)液中去甲腎上腺素誘導血管平滑肌細胞內(nèi)Ca2+釋放所致的短暫收縮(第一相收縮),當培養(yǎng)液復Ca2+時對去甲腎上腺素促進外Ca2+內(nèi)流所產(chǎn)生的第二相收縮的抑制減弱,提示:陽春砂松弛主動脈條作用與拮抗Ca2+有關(guān),其中對電壓依賴性鈣通道的拮抗作用強于受體操縱性鈣通道。給鏈脲菌素性糖尿病的大鼠腹腔注射20mg綠殼砂水提物,bid,連續(xù)14d,均可降低糖尿病大鼠的血糖,而對照組血糖值則呈時間依賴性升高。經(jīng)胰島β-細胞電鏡超微結(jié)構(gòu)顯示:水提物對實驗性糖尿病大鼠胰島β-細胞具有明顯的保護作用,β-細胞超微結(jié)構(gòu)也得到改善。給小鼠灌服生陽春砂或鹽炙陽春砂醇-水提取物(0.9,2.7,5.4g/kg),2種低劑量組均能明顯降低水負荷小鼠的尿液-體質(zhì)量系數(shù),顯示了砂仁的“縮尿”作用。王建華等報道經(jīng)體外實驗發(fā)現(xiàn)陽春砂50%醇提物(0.333g/L濃度)對酪氨酸酶的激活率為34.