聯(lián)萘酚改性氫化鋁鋰的右旋龍腦的合成

聯(lián)萘酚改性氫化鋁鋰的右旋龍腦的合成

右旋龍腦也是一種天然婆羅洲，具有開口、喚醒、清熱、鎮(zhèn)痛等功效。這是一種高質(zhì)量的中藥，也在食品和香料行業(yè)得到廣泛應(yīng)用。人工婆羅洲替代劑的療效和性能遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能與右旋龍腦相比。由于它是一個消旋劑，價格遠(yuǎn)低于右旋龍腦。天然腦粉的主要成分是天然樟腦，樟腦和龍腦的結(jié)構(gòu)非常相似。兩者的區(qū)別僅在相同的6元環(huán)上。樟腦是基，龍腦是氨基酸。在一定條件下，如果使用手性試劑來加熱和轉(zhuǎn)化樟腦，你就可以從左轉(zhuǎn)心中獲得過量的龍腦。1手性衍生物的制備本實驗利用改性的氫化鋁鋰LiAlH4(LAH)為手性試劑,將天然腦粉手性還原成右旋龍腦.LAH是極強的還原劑,用手性的羰基化合物、醇、胺、氨基醇等改性的LAH進行手性還原已廣為應(yīng)用,如用手性試劑改性的LAH還原酮,個別的旋光率可達(dá)到95%.Noyori發(fā)展的用聯(lián)萘酚(BINOL)修飾的LAH作手性試劑(BINAL-H)對酮類化合物混合而原位生成,其中ROH中以乙醇的手性還原效果最好,通過右旋的BINAL-H優(yōu)勢將產(chǎn)生右旋的醇.1.1b氫化鋁鋰(1)試劑.四氫呋喃(分析純,中國醫(yī)藥集團上海化學(xué)試劑公司);無水乙醇、甲醇(分析純,上海市振興化工一廠);無水乙醚、無水硫酸鎂(分析純,天津市文達(dá)稀貴試劑化工廠);氫化鋁鋰(天津市福晨化學(xué)試劑廠),聯(lián)萘酚(R-(+)-BINOL)(純度(HPLC)99%,江蘇常州市高科生物化學(xué)有限公司);純天然龍腦及樟腦.(2)儀器.HJ-3恒溫磁力攪拌器(江蘇常州市國華電器有限公司);501超級恒溫器(上海市實驗儀器總廠);GC-102氣相色譜儀(上海市精密科學(xué)儀器有限公司);WZZ-2S數(shù)字式自動旋光儀(上海市精密科學(xué)儀器有限公司);色譜柱(遼寧大連市中匯達(dá)科學(xué)儀器有限公司).1.2結(jié)構(gòu)產(chǎn)物的合成在分別裝有無水乙醚、無水乙醇和四氫呋喃(THF)的帶有支管口的燒瓶中,加入鎂粉進行蒸餾(裝置密封,通氣處裝有干燥管),以完全除去其中含有的極少量水分.首先用R-(+)-BINOL和乙醇對LAH進行改性.在裝有磁力棒的錐形瓶中加入15mL的經(jīng)過蒸餾后的無水乙醚,攪拌下加入一定量的LAH,接著依次接上二口轉(zhuǎn)接管、裝有干燥管的冷凝管、滴液漏斗,接口處用密封帶密封,并打開冷凝水.然后,將等摩爾的R-(+)-BINOL溶于10mL的THF中,并加入到滴液漏斗.在攪拌下將上述聯(lián)萘酚混合液在1h內(nèi)滴入錐形瓶,繼續(xù)攪拌0.5h.將經(jīng)蒸餾過的1mL無水乙醇溶于5mL的無水乙醚中,在10min內(nèi)滴加到所制得的聯(lián)萘酚混合液中,攪拌2h,回流得到手性合成所需要的手性試劑(R)-BINAL-H.把樟腦溶于10mL的無水乙醚中,將其裝入滴液漏斗中,后慢慢調(diào)整旋鈕讓其在規(guī)定的時間內(nèi)滴入到裝有手性試劑的錐形瓶中.在攪拌條件下反應(yīng),樟腦在手性試劑(R)-BINAL-H的作用下手性加氫得到右旋龍腦,持續(xù)攪拌讓其反應(yīng)到所要求的時間.待反應(yīng)完后滴加甲醇1.5mL讓其停止反應(yīng),再滴加2mol·L-1的鹽酸20mL,靜置.產(chǎn)物的乙醚溶液用分液漏斗分出上層有機層,下層水層用乙醚提取3次,合并有機相后用無水硫酸鎂干燥.經(jīng)水洗、干燥、蒸餾、升華,得到右旋龍腦為主的反應(yīng)產(chǎn)物.最后,用氣相色譜儀和旋光儀分析反應(yīng)產(chǎn)物的組成.1.3還原產(chǎn)物與天然龍腦旋光度的測定用氣相色譜儀分析產(chǎn)物組成,色譜條件:柱室溫度160℃,進樣器溫度220℃,監(jiān)測器溫度220℃,柱前壓力0.098MPa,對應(yīng)載氣流量21.75mL·min-1,色譜柱(柱長3m,內(nèi)徑2mm,固定相SE-30),載氣壓力0.2MPa,熱導(dǎo)池電流126mA.通過測定還原產(chǎn)物和純天然龍腦的旋光度(兩者都溶于乙醚進行測定),測算還原產(chǎn)物的相對旋光度(產(chǎn)物與純天然龍腦旋光度的比值×100%).2反應(yīng)條件對實驗結(jié)果的影響2.1不同n對樟腦基的影響本實驗手性聯(lián)萘酚價格較貴,手性試劑的用量直接影響產(chǎn)品成本的消耗,通過實驗考察手性試劑用量不同對反應(yīng)的影響,結(jié)果如表1所示.表中,n為手性試劑與樟腦的摩爾比,η1,η2分別為轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率,α為相對旋光度,反應(yīng)在室溫中進行,反應(yīng)時間都為4h.從表1可知,樟腦轉(zhuǎn)化率隨n增加而相應(yīng)提高;但如果n繼續(xù)增加,轉(zhuǎn)化率反而下降.產(chǎn)物產(chǎn)率呈現(xiàn)出相同的趨勢,即隨n增加提高;繼續(xù)增加n,產(chǎn)率反而下降.初步分析認(rèn)為,當(dāng)n為2.57左右時,手性試劑已被樟腦所飽和.即當(dāng)手性試劑的量達(dá)到一定值后,其活性部位相應(yīng)可接納對應(yīng)量的樟腦;但當(dāng)n大于這一定值后,可能導(dǎo)致催化劑活性逐漸降低,從而使得反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率降低.由表1數(shù)據(jù)可知,隨n增加,產(chǎn)物相對旋光度相應(yīng)增加,但增大幅度不是很大.究其原因是,當(dāng)樟腦濃度一定時,隨n的增加,手性試劑活性部位也越來越多,其活性部位就顯得較充足,對樟腦羰基的光學(xué)選擇性效果也就越好.因此相對旋光度就高;相反,當(dāng)n少時,手性試劑活性部位相對較少,手性還原效果就差,相對于相對旋光度來說就較小.綜合考慮反應(yīng)轉(zhuǎn)化率、相對旋光度、產(chǎn)率和成本,選擇n為2.57.2.2反應(yīng)時間對15產(chǎn)物的分散和產(chǎn)率的影響本實驗研究了溫度(θ)及反應(yīng)時間(t)對反應(yīng)的影響,如表2所示.由文可知,溫度可影響反應(yīng)初速度,但更重要的是它影響反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率、相對旋光度和產(chǎn)率.由表2可知,25℃時反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率均明顯高于0℃時的相應(yīng)值.究其原因可能是,對于液相手性加氫反應(yīng)提高反應(yīng)溫度,反應(yīng)速率會相應(yīng)增加.在手性試劑活性溫度范圍內(nèi),溫度升高有利于產(chǎn)物生成,低溫時手性試劑活性較低反應(yīng)速度較慢.因此,25℃反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率較高,0℃則較低.一般來說,低溫有利于提高對映選擇性.由表2可知,25℃時產(chǎn)物的相對旋光度為70.0%,而相應(yīng)0℃時產(chǎn)物的相對旋光度為73.6%,也驗證了這一結(jié)論.由表2可以看出,當(dāng)反應(yīng)時間增加時,反應(yīng)轉(zhuǎn)化率增加,右旋龍腦產(chǎn)率增加最大值;反應(yīng)時間繼續(xù)增加,反應(yīng)轉(zhuǎn)化率繼續(xù)升高,趨勢不大,右旋龍腦產(chǎn)率卻反而降低.從反應(yīng)時間來看,反應(yīng)的相對旋光度有所提高,不過增加幅度并不很大.分析其中原因,該反應(yīng)時間越長,反應(yīng)就越充分,樟腦轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物相對旋光度就越大.在反應(yīng)時間為4h時,右旋龍腦產(chǎn)率達(dá)到最大值.這時手性試劑與樟腦反應(yīng)達(dá)到平衡;如果反應(yīng)時間繼續(xù)增加,副產(chǎn)物增加而使得右旋龍腦的產(chǎn)率減小.2.3溶劑化效應(yīng)對lah還原樟腦基碳的抑制作用.溶劑化效應(yīng),溶劑化效應(yīng)好,有利于形成基于li+基氧的反應(yīng)溶劑全部用THF(介電常數(shù)為7.39)時,還原反應(yīng)難以進行;在相同條件下,用無水乙醚(介電常數(shù)為4.42)作溶劑,反應(yīng)效果較好.由此可見,用手性還原劑還原樟腦的反應(yīng)性隨溶劑介電常數(shù)增大而降低.出現(xiàn)這種情況是由于溶劑化效應(yīng)造成的.在改性的LAH還原樟腦的反應(yīng)中,Li+與樟腦羰基氧會發(fā)生絡(luò)合,形成過渡態(tài)Li+.在反應(yīng)介質(zhì)中存在的狀態(tài),對還原反應(yīng)是至關(guān)重要的.在介電常數(shù)大的介質(zhì)中,Li+首先與溶劑分子發(fā)生溶劑化,即Li+周圍被若干個極性溶劑分子所包圍.在LAH還原樟腦的反應(yīng)中,這種被溶劑化的Li+很難接近空間位阻較大的羰基氧,也就是說Li+與羰基氧發(fā)生絡(luò)合的過渡態(tài)很難形成.這就使親核試劑對羰基碳的加成難以進行.因此以無水乙醚作為溶劑時,樟腦的轉(zhuǎn)化率較高.3還原成右旋龍腦的治療本文根據(jù)氫化鋰鋁的強還原性和聯(lián)萘酚的不