抗菌藥物在重癥感染患者的應(yīng)用與管理

抗菌藥物在重癥感染患者的應(yīng)用與管理--------------知己--知彼-知器-知規(guī)開化縣中醫(yī)院吳國偉重癥感染的特點(diǎn)特急特重,分秒之中，決定生命有無生存涉及多臟器,系統(tǒng)復(fù)雜牽一發(fā)而動全身重癥感染的治療兩原則整體觀念不要把患者看成感染的器官：同樣某個器官感染，不一樣的

患者，不一樣的結(jié)局

一定要有整體觀念，避免一邊“做好事”，一邊“做壞事”辯證論治當(dāng)下：

一、患者成了器官二、疾病成了癥狀匯報大綱：從重癥感染的角度看-----整體觀念與辯證論治知己：正氣存內(nèi)，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛爛透了的組織才“長毛”基礎(chǔ)疾病控制循環(huán)灌注氧合改善免疫調(diào)理知彼：病原體感染部位打擊目標(biāo)何在？影像學(xué)定位獲取感染標(biāo)本微生物鑒定（涂片、培養(yǎng))知器：具有殺傷力能達(dá)到靶部位殺敵最多傷己最少敏感度測試（MIC)---選有效武器PK/PD-----射程與穿透力毒副作用----消滅敵人保護(hù)自己知規(guī)：醫(yī)保付費(fèi)條件衛(wèi)生行政部門規(guī)定醫(yī)院相關(guān)程序要不要管？誰來管？如何管？知己：正氣存內(nèi)，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛

爛透了的組織才“長毛”

基礎(chǔ)疾病控制循環(huán)灌注氧合改善免疫調(diào)理知彼：病原體感染部位打擊目標(biāo)何在？

影像學(xué)定位獲取感染標(biāo)本微生物鑒定（涂片、培養(yǎng))病原體革蘭陽性菌球菌無芽胞桿菌產(chǎn)芽胞桿菌革蘭陰性菌球菌球桿菌桿菌 腸桿菌科需氧或兼性厭氧菌 弧菌科細(xì)菌 專性需氧菌 專性厭氧菌球菌耐甲氧西林金葡菌MRSA 耐甲氧西林凝固酶陰性葡球菌MRCNS耐青霉素肺炎鏈球菌PRP耐萬古霉素腸球菌VRE桿菌產(chǎn)超廣譜b-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌ESBL

大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、聚團(tuán)腸桿菌銅綠假單胞菌、不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌影像學(xué)定位:CTMRI獲取感染標(biāo)本:臨床標(biāo)本的正確采集（1）部位準(zhǔn)確：痰——清潔口腔，咳深部痰（2）時間恰當(dāng)：痰、尿——清晨；敗血癥——寒戰(zhàn)前（3）標(biāo)本足量：血培養(yǎng)——成人≮10ml，嬰幼兒1-3ml（4）即采即送微生物鑒定（涂片、培養(yǎng)):細(xì)菌藥敏試驗（1）抑菌試驗

1）瓊脂擴(kuò)散法

S,I,R 2）稀釋法

MIC（最低抑菌濃度）（2）殺菌試驗

MBC（最低殺菌濃度）（3）血清殺菌試驗骨關(guān)節(jié)、心血管系統(tǒng)等以念珠菌最為常見以念珠菌最為常見以真菌為例：不同部位真菌感染流行病學(xué)存在差別以隱球菌多見念珠菌，曲霉菌少見常見病原體為念珠菌和曲霉菌以念珠菌最為常見以念珠菌尿最為多見侵襲性真菌感染知器：具有殺傷力能達(dá)到靶部位殺敵最多傷己最少

敏感度測試（MIC)---選有效武器PK/PD-----射程與穿透力毒副作用----消滅敵人保護(hù)自己20抗菌藥物治療在抗菌藥物治療中，起始充分治療是提高治愈率的關(guān)鍵。其中包括：一、正確的抗菌藥物選擇。二、正確的劑量及給藥方法。正確的抗菌藥物選擇21敏感度測試（MIC)---選有效武器--具有殺傷力

反應(yīng)藥物對細(xì)菌抑制或殺滅活性高低的指標(biāo)：最低抑菌濃度（MIC）最低殺菌濃度（MBC）

MIC、MBC只能反映該藥對某種細(xì)菌抑菌或殺菌活性的高低，并不能說明藥物抑菌或殺菌活性的長短，也不能反映藥物與細(xì)菌停止接觸后有否持續(xù)抗菌作用或抗生素后效應(yīng)（PAE）等。2223降階梯治療(De-escalationTherapy)

應(yīng)用最廣譜抗生素改善預(yù)后

(降低死亡率，預(yù)防器官功能障礙，縮短住院時間)1.RelloJ,PaivaJA,BaraibarJ,etal.Internationalconferenceforthedevelopmentofconsensusonthediagnosisandtreatmentofventilator-associatedpneumonia[J].Chest,2001,120:955.降階梯治療第一步是要保證起始充分治療隨后(48~72小時)根據(jù)微生物學(xué)檢查注重降級治療，減少耐藥發(fā)生、提高成本效益比24起始充分治療(InitialAdequateTherapy)目標(biāo)：覆蓋可能的病原菌提高患者的生存率恰當(dāng)治療(Appropriate)2.AmericanThoracicSocietyInfectiousDiseaseSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed.2005;171(1):388-416.＝起始充分治療(IAT)25起始充分治療(InitialAdequateTherapy)起始恰當(dāng)治療延誤(DIAT)這項研究中：不充分治療(Inadequatetherapy)不僅包括不恰當(dāng)治療(Inappropriatetherapy，IT，定義為不能覆蓋所有分離病原菌)，還包括起始恰當(dāng)治療延誤(delayedinitiationofappropriatetherapy，DIAT)，定義為在臨床診斷VAP24小時內(nèi)給予AT，而開始治療前患者CPIS≥5已至少持續(xù)24小時。研究推薦，VAP起始治療時機(jī)應(yīng)該在患者CPIS≥5時3.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.2006年發(fā)表的一項針對VAP起始抗生素治療的研究3中，提出如下概念≠起始充分治療(IAT)CPIS：肺部感染指數(shù)26與不充分治療(不恰當(dāng)治療+起始恰當(dāng)治療延誤)相比，接受充分治療的患者死亡率顯著下降(29.2%vs63.5%，P＜0.01)p＜

0.01p＜

0.01p＜

0.05死亡率(%)3.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.起始充分治療(n=24)不恰當(dāng)治療(n=16)起始恰當(dāng)治療延誤(n=36)不恰當(dāng)治療＋起始恰當(dāng)治療延誤(n=52)起始充分治療顯著降低死亡率1999~2003年一項在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進(jìn)行的前瞻性、觀察性隊列研究3顯示29.2%75.0%63.5%58.3%27粗死亡率歸因死亡率4.NievesSopena,MiquelSabria`,andtheNeunos2000StudyGroup.CHEST2005;127:213-219.P=0.003P=0.02起始充分治療顯著降低死亡率1999~2000年一項在12所西班牙醫(yī)院進(jìn)行的關(guān)于院內(nèi)獲得性肺炎的前瞻性研究4顯示注：歸因死亡定義為院內(nèi)獲得性肺炎為死亡的首要原因或原因之一。死亡率(%)22.4%75.0%15.1%50.0%28起始充分治療有效清除病原菌并降低死亡率5.LunaCM,VujacichP,etal.Chest1997;111(3):676-685.1992~1995年一項在阿根廷醫(yī)院65例VAP患者中進(jìn)行的前瞻性、觀察性隊列研究5顯示注：圖中起始不充分治療包括未接受起始治療與起始治療不恰當(dāng)(1/5)(24/27)(12/13)(1/4)(1/7)(20/25)1007550250死亡率(%)296.MarinH.Kollef,etal.Chest2006;129:1210-1218.死亡率(%)脲基青霉素/單胺類

(n=110)喹諾酮類

(n=44)頭孢吡肟

(n=121)碳青霉烯類

(n=44)一項在美國20所ICU病房398例VAP患者中進(jìn)行的一項前瞻性、觀察性、隊列研究6顯示對于接受起始治療的患者，降階梯治療組死亡率顯著降低；進(jìn)一步分析不同抗菌藥物的應(yīng)用情況，發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類藥物在降階梯治療中的使用率最高起始降階梯治療顯著降低死亡率；碳青霉烯類藥物在降階梯治療中的使用率最高(n=88)(n=245)(n=61)其他(n=75)17%24%43%藥物使用率(%)1007550250院內(nèi)感染性疾病感染部位：肺部等APACHEⅡ評分輕度感染中重度感染留標(biāo)本送檢是否威脅生命可能的病原菌？MDR危險因素需住ICU呼衰+MV/氧氣濃度>35%維持SaO2>90%胸片進(jìn)展快，多葉或空洞嚴(yán)重膿毒癥+低血壓/終末器官障礙-休克，SBP<90或DSP<60-用血管加壓素>4h-尿量<20ml/h-ARF需透析是首選碳青霉烯否住院>5d細(xì)菌耐藥高的醫(yī)院及地區(qū)使用免疫抑制劑過去90天內(nèi)用過抗生素HCAP危險患者無GNB：流感嗜血桿菌

大腸桿菌

肺炎克雷伯菌銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌產(chǎn)ESBL的大腸桿菌、肺克嗜麥芽假單胞菌有當(dāng)?shù)鼗蜥t(yī)院藥敏適當(dāng)抗生素選擇無單藥治療：三代頭孢/厄他/氟喹諾酮不同患者用不同方案，不應(yīng)輪換劑量方便，毒性小銅綠有：起始充分治療第3天評估（結(jié)合藥敏和疾病進(jìn)展）疾病改善未改善考慮停用抗生素若可能，根據(jù)藥敏，選擇窄譜抗生素降階梯，治療7-8天，再重新評估尋找其他致病菌，并發(fā)癥，其他診斷等調(diào)整抗生素并尋找其他致病菌，并發(fā)癥，其他診斷或感染部位培養(yǎng)（-）培養(yǎng)（+）是否用過三代頭孢？是否首選碳青霉烯可選三代頭孢碳青霉烯+氨基糖苷素碳青霉烯+環(huán)丙沙星碳青霉烯+舒巴坦碳青霉烯+多粘菌素碳青霉烯類鮑曼ESBLs院內(nèi)中重度感染經(jīng)驗性診療路線圖培養(yǎng)（-）培養(yǎng)（+）抗菌藥物的管理

正確的劑量及給藥方法31PK/PD-----射程與穿透力

有效的抗感染治療方案需基于藥效學(xué)（pharmacodynamics，PD）和藥代動力學(xué)（pharmacokinetics，PK）

兩者相結(jié)合的原則制訂32PK/PDPK：對藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和消除的過程以數(shù)學(xué)方程式加以描述，即為臨床藥物代謝動力學(xué)，簡稱藥動學(xué)。應(yīng)用不同藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)可有效地指導(dǎo)抗菌藥物在感染性疾病中的正確應(yīng)用，包括制定在不同生理、病理狀態(tài)下治療各種感染的給藥方案，以提高藥物的療效和減少細(xì)菌耐藥的發(fā)生。PK/PDPD藥效動力學(xué)（Pharmacodynamics）

是研究藥物對機(jī)體的作用機(jī)理、和作用規(guī)律的一門科學(xué)。

PK/PD

應(yīng)用PK/PD選擇抗菌藥物1.抗菌藥物的療效取決于體內(nèi)感染灶中的藥物能否達(dá)到有效濃度，并清除其中的病原菌。藥物在血和其它體液、組織中達(dá)到殺滅或抑制細(xì)菌生長的濃度，并能維持一定的時間時，即可認(rèn)為已達(dá)有效治療濃度。PK/PD應(yīng)用PK/PD選擇抗菌藥物2.組織、體液內(nèi)藥物濃度通常與血藥濃度呈平行關(guān)系，因此在制定給藥方案時可將血藥濃度與細(xì)菌藥敏，即抗菌藥對細(xì)菌的MIC、MBC之間的關(guān)系作為主要依據(jù)。通?？咕幬锏慕M織體液濃度低于血藥濃度的1/10~1/2，因此為確保感染部位藥物達(dá)到有效抑菌或殺菌水平，血藥濃度應(yīng)達(dá)到MIC值的若干倍。通常抗菌藥物所達(dá)到的血藥濃度范圍是已知的，但抗菌藥物對不同的細(xì)菌的MIC值各不相同。PK/PD應(yīng)用PK/PD選擇抗菌藥物3.臨床上一般根據(jù)藥敏試驗的的結(jié)果指導(dǎo)臨床選擇藥物。應(yīng)用PK/PD原則制定給藥方案各種抗菌藥物對不同病原菌具有不同的抗菌活性和藥代動力學(xué)特點(diǎn)，因此其臨床療效亦不相同?？咕幍捏w內(nèi)殺菌活性可分為以下幾種類型：濃度依賴性；時間依賴性。應(yīng)用PK/PD原則制定給藥方案1

濃度依賴性：即藥物濃度愈高，殺菌活性愈強(qiáng)。此類藥物通常均具有較長的抗菌藥后續(xù)作用，即抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）。PAE是指抗生素或抗菌藥作用于細(xì)菌一定時間停止接觸后，其抑制細(xì)菌生長的作用仍可持續(xù)一段時間，此時間即為PAE。屬此類型者有氨基甙類、喹諾酮類、兩性霉素B、甲硝唑等。應(yīng)用PK/PD原則制定給藥方案2

時間依賴性：藥物濃度在一定范圍內(nèi)與殺菌活性有關(guān)，通常在藥物濃度達(dá)到MIC的4~5倍時，殺菌速率達(dá)飽和狀態(tài)，藥物濃度繼續(xù)增高時，其殺菌活性及速率并不再相應(yīng)提高，但殺菌活性與藥物濃度大于細(xì)菌MIC時間的長短有關(guān)，血或組織內(nèi)藥物濃度低于MIC值時抗生素對細(xì)菌失去活性，細(xì)菌可迅速重新生長繁殖。此類抗菌藥物無PAE，含β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉稀類、氨曲南等，大環(huán)內(nèi)酯類的大部分品種、克林霉素、利奈唑胺等。應(yīng)用PK/PD原則制定給藥方案3

雖屬時間依賴性，但其殺菌作用呈持續(xù)效應(yīng)的抗生素，即有明顯的PAE：

屬此類型者有阿奇霉素、四環(huán)素類、萬古霉素、糖肽類、鏈陽性菌素類，如奎奴普丁/達(dá)福普汀，酮內(nèi)酯類和氟康唑等。應(yīng)用PK/PD原則制定給藥方案

在制定給藥方案時應(yīng)根據(jù)藥物的PK/PD特點(diǎn)，參考相關(guān)的PK/PD參數(shù)。1時間依賴性抗菌藥，體內(nèi)藥物濃度大于MIC的時間，即T>MIC，是重要的PK/PD參數(shù)，并與臨床療效有關(guān)。研究結(jié)果顯示：當(dāng)β內(nèi)酰胺類抗生素體內(nèi)濃度超過MIC的時間達(dá)給藥間期的40%~50%時，預(yù)期可達(dá)85%以上的臨床療效，如T>MIC達(dá)到給藥間期的60%~70%時，則預(yù)期可獲最佳細(xì)菌學(xué)效果。應(yīng)用PK/PD原則制定給藥方案2濃度依賴性抗菌藥物，其血藥峰濃度和MIC比值（Cmax/MIC）以及藥時曲線下面積與MIC比值（AUC/MIC），為該藥物的重要PK/PD參數(shù)，對細(xì)菌清除和防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性也密切相關(guān)。3屬時間依賴性，又有較長PAE的藥物，AUC/MIC是與療效密切相關(guān)的PK/PD參數(shù)。一般以24hAUC與MIC的比值表示，AUC24/MIC值隨不同藥物和細(xì)菌可有不同。氟喹諾酮類藥物治療革蘭陰性桿菌感染危重患者時，如銅綠假單孢菌感染者，AUC24/MIC值需達(dá)到100~125或更高時方可獲得良好細(xì)菌學(xué)療效，而對肺炎鏈球菌所致下呼吸道感染者AUC24/MIC值達(dá)25~63時即可獲得良好療效；Cmax/MIC為8~10或更高時可明顯降低氨基甙類抗生素治療革蘭陰性敗血癥的病死率和顯著改善HAP的治療療效。當(dāng)Cmax/MIC≥8~10和AUC/MIC≥100時，可明顯減少氟喹諾酮類藥物治療革蘭陰性桿菌，包括銅綠假單孢耐藥菌出現(xiàn)的危險性。應(yīng)用PK/PD原則制定給藥方案治療細(xì)菌性感染時，應(yīng)根據(jù)患者感染部位、感染嚴(yán)重程度、病原菌種類選用抗菌藥物。還應(yīng)參考上述重要的PK/PD參數(shù)制定給藥方案。時間依賴性抗生素，如β內(nèi)酰胺類抗生素，消除半衰期短的應(yīng)多次給藥以使T>MIC的時間延長，達(dá)到最佳療效。而濃度依賴性的抗生素則可減少給藥次數(shù)，增加每次給藥劑量，或單次給藥，使Cmax/MIC和AUC24/MIC值達(dá)較高水平，以達(dá)到最大的殺菌作用。

制定給藥方案時應(yīng)注意1濃度依賴性抗生素qd給藥并非適用于所有感染患者。如感染性心內(nèi)膜炎患者的治療，氨基甙類抗生素仍需一日多次給藥。2通常組織液中藥物濃度與血藥濃度呈平行關(guān)系，但由于藥物進(jìn)入組織內(nèi)需經(jīng)穿透過程，因此組織液藥物高峰濃度較血藥濃度滯后，谷濃度亦然，因此基于血藥濃度獲得的Cmax/MIC值可能被估計過高，而T>MIC值則估計過低，在制定給藥方案時需綜合考慮。

知規(guī)：醫(yī)保付費(fèi)條件衛(wèi)生行政部門規(guī)定醫(yī)院相關(guān)程序要不要管？誰來管？如何管？1、不合理用藥現(xiàn)象嚴(yán)重

2、細(xì)菌耐藥加劇

3、病死率增加

4、浪費(fèi)資源

5、不良反應(yīng)增加

6、增加病人負(fù)擔(dān)要不要管？

MDROs/超級細(xì)菌泛濫

加強(qiáng)抗菌藥