哮喘治療策略

哮喘治療策略是一種慢性的氣道炎癥許多細(xì)胞及組分在哮喘疾病中起作用慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)的增加，伴隨反復(fù)的喘息，咳嗽及呼吸困難分布廣泛的，易變的，經(jīng)常是可逆的氣流受限支氣管哮喘KardosERS2003氣道炎癥氣道高反應(yīng)氣道重塑哮喘癥狀Chettaetal.Chest.1997;111:852-857.嚴(yán)重、中度、輕度哮喘病人和健康者上皮下層的個(gè)體和平均厚度302520151050嚴(yán)重

(n=6)

中度

(n=14)

輕度

(n=14)

健康者

(n=8)p<0.01p<0.003##p<0.001,健康者vs哮喘病人.氣道重塑:輕度哮喘也會(huì)發(fā)生氣道重塑

上皮下層厚度(μm)NinanandRussel,Arch.Dis.Child,1992哮喘的控制差對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育有很大影響在開始使用吸入激素以前哮喘控制的狀況-2.5生長(zhǎng)速率平均差SD(‘Z’)score好中等差-1.5-0.50.5Data=Meanwith95%CI好vs差 p=0.003好vs中等 p=0.004中等vs差 Notsignificant嚴(yán)重哮喘36%中度哮喘31%輕度哮喘33%Robertson,PediatrPulmonol,1992哮喘死亡與疾病嚴(yán)重度的關(guān)系中國哮喘疾病死亡率最高：在中國，每100，000位哮喘患者中有36.7位哮喘患者會(huì)因哮喘死亡。

“GlobalBurdenofAsthma”,MasoliMetal.GlobalInitiativeforAsthma(GINA),2004

哮喘的治療選擇全面控制哮喘加吸入長(zhǎng)效?2激動(dòng)劑加倍劑量吸入激素加緩釋茶堿加抗白三烯藥物傳統(tǒng)認(rèn)為：低劑量吸入激素GINA2002氣道炎癥氣道高反應(yīng)氣道重塑哮喘癥狀長(zhǎng)效β2-激動(dòng)劑和吸入激素

(ICS+LABA)治療的合理性平滑肌功能障礙氣道炎癥氣道重塑支氣管狹窄氣道高反應(yīng)性增生炎癥介質(zhì)釋放炎癥細(xì)胞的浸潤/活化粘膜水腫細(xì)胞的增殖上皮損傷基底膜增厚癥狀/哮喘加重氟替卡松ICS沙美特羅

LABAJohnson.CurrAllergyClinImmunol20021900氫化可的松BDPFP皮質(zhì)1999舒利迭腎上腺素異丙腎上腺素沙丁胺醇沙美特羅髓質(zhì)19041940197019801990哮喘的治療歷史腎上腺萃取物Barnes,1999BUD（丙酸氟替卡松）舒利迭?：世界上第一個(gè)復(fù)方制劑產(chǎn)品HOOCOC2H5C=0COSCH2FOCH3FF長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑-沙美特羅CHCH2NHCH2OHOHOOHCH2

CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2

CH2CH2吸入激素--丙酸氟替卡松準(zhǔn)納器?

舒利迭達(dá)到和維持哮喘完全控制的最有效、簡(jiǎn)單的選擇

嚴(yán)重度Step3中度持續(xù) 每日控制用藥吸入激素(200-1000

gBDP或等劑量)加上長(zhǎng)效吸入型

2受體激動(dòng)劑其他選擇方案吸入激素(500-1000

gBDP或等劑量)加上緩釋茶堿

或吸入激素(500-1000

gBDP或等劑量)加上口服長(zhǎng)效

2受體激動(dòng)劑

或吸入高劑量激素(>1000

gBDP或等劑量)

或吸入激素(500-1000

gBDP或等劑量)加上白三烯調(diào)節(jié)劑哮喘長(zhǎng)期控制治療方案(成人)

GINA2002年嚴(yán)重度Step4重度持續(xù) 每日控制用藥吸入激素(>1000

gBDP或等劑量)加上長(zhǎng)效吸入型

2受體激動(dòng)劑根據(jù)病情需要，加用以下一種或幾種藥物：緩釋茶堿白三烯調(diào)節(jié)劑長(zhǎng)效口服

2受體激動(dòng)劑口服激素其他選擇方案哮喘長(zhǎng)期控制治療方案(成人)

GINA2002年產(chǎn)品定位對(duì)哮喘控制不佳的患者，舒利迭

是達(dá)到和維持哮喘完全控制最有效、最簡(jiǎn)單的藥物氟替卡松與沙美特羅具有

分子水平及受體水平的協(xié)同作用吸入糖皮質(zhì)激素：增加人體肺部

2-受體的轉(zhuǎn)錄，增加

2-受體蛋白的合成，減少和降低

2-受體的脫敏和耐受。長(zhǎng)效

2受體激動(dòng)劑如沙美特羅已被證實(shí)：可通過磷酸化作用機(jī)制來活化無活性的糖皮質(zhì)激素受體，增加其對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性，從而減少激素的使用量。丙酸氟替卡松沙美特羅無活性激素受體預(yù)激活b2受體蛋白合成抗炎作用無活性激素受體與轉(zhuǎn)錄因子作用活性Johnson.CurrAllergyClinImmunol2002激素與

2受體激動(dòng)劑之間的相互作用

2-受體

激素對(duì)

2-受體的作用

激素受體激素抗炎作用

2-激動(dòng)劑對(duì)激素受體的作用

2-受體激動(dòng)劑支氣管擴(kuò)張作用BarnesNice2001激素增加呼吸道粘膜?2-受體數(shù)量Baraniuketal199700.100.200.300.40基線BDP100μg

3天?2-受體密度*p<0.04*強(qiáng)的松50mg0.3對(duì)照基線0.10.2*Tanetal1997淋巴細(xì)胞中?2-受體密度*

p<0.050.40沙丁胺醇1600μg/天2周激素減少?2-受體功能下調(diào)沙美特羅增加細(xì)胞漿中糖皮質(zhì)激素受體的移位對(duì)照SalmeterolFPSalmeterol+FP細(xì)胞漿細(xì)胞核Rudigeretal,2000沙美特羅增加激素受體的向核內(nèi)移位單用FPFP+SalmeterolRudigeretal,2000Dowlingetal.AmJRespirCritCareMed.1997;155:327-336.ControlSalmeterol沙美特羅對(duì)呼吸道粘膜的保護(hù)作用400420440460480500520540

ICS+Salmeterol(50μgb.d.)

ICS+FP(100μgb.d.)Bloodvessels/mm2laminapropriaOrsidaetal,2000沙美特羅/吸入激素聯(lián)合治療3個(gè)月減少血管生成p=0.004正常人哮喘病人p=0.04前前后后吸入激素與長(zhǎng)效

2激動(dòng)劑的協(xié)同作用吸入激素與長(zhǎng)效

2激動(dòng)劑作用機(jī)制完全不同，可分別作用于哮喘的不同環(huán)節(jié)吸入激素與長(zhǎng)效

2激動(dòng)劑在細(xì)胞水平，分子水平均存在著協(xié)同、互補(bǔ)作用吸入激素與長(zhǎng)效

2激動(dòng)劑的協(xié)同作用，可使吸入激素在低劑量時(shí)也產(chǎn)生較強(qiáng)的抗炎作用，從而可以減少激素用量長(zhǎng)效β2-激動(dòng)劑和吸入激素聯(lián)用：協(xié)同作用Kavuruetal.JAllergyClinImmunol2000-30-20103070天0和基礎(chǔ)值比較清晨PEF變化均值(L/min)721426384沙美特羅安慰劑5040200-106014355677284970舒利迭(沙美特羅/氟替卡松)

50/100FP100C=A+B或

C>A+B?CBA多中心、隨機(jī)、雙盲研究352名12歲的輕中度哮喘患者(46%吸入激素)以沙美特羅50gbid(n=176)或安慰劑治療(n=176)1年用藥后12小時(shí)AUCBL來評(píng)價(jià)支氣管擴(kuò)張作用Kempetal.JAllergyClinImmunol1999沙美特羅:未喪失支氣管擴(kuò)張劑的特性AUCBL,基線水平上系列FEV1曲線的時(shí)間曲線下面積;FEV1=用力呼氣一秒量0123456Day1Week48治療期平均12小時(shí)的FEV1AUCBL(L?hours)安慰劑沙美特羅50

gbid沙美特羅:未喪失支氣管擴(kuò)張劑的特性Kempetal.JAllergyClinImmunol1999AUCBL,扣除在FEV1曲線下面積的基線下面積FEV1,用力呼氣一秒量17%15%010203040急性加重率(%患者)安慰劑(n=271)沙美特羅(n=266)沙美特羅并未掩蓋急性加重的發(fā)現(xiàn)NSAndersonetal.AmJRespirCritCareMed1998長(zhǎng)期應(yīng)用沙美特羅治療，不會(huì)出現(xiàn)臨床意義支氣管保護(hù)作用的耐受不關(guān)是否應(yīng)用吸入激素和

2受體的基因型，沙美特羅不會(huì)導(dǎo)致機(jī)體對(duì)沙丁胺醇的耐受停止應(yīng)用沙美特羅后不會(huì)增加支氣管高反應(yīng)性長(zhǎng)期應(yīng)用沙美特羅治療期間未發(fā)現(xiàn)心血管耐受性問題

總結(jié):沙美特羅對(duì)于哮喘的長(zhǎng)期治療具有較好的安全性

應(yīng)用ICS者加用沙美特羅(與增加ICS劑量比較)都不會(huì)導(dǎo)致任何嚴(yán)重度的急性加重次數(shù)增加

沙美特羅可減少ICS量而不增加急性加重的危險(xiǎn)及口服激素的應(yīng)用

總結(jié):沙美特羅對(duì)于哮喘的長(zhǎng)期治療具有較好的安全性沙美特羅的劑量：輕、中度哮喘50gBID

重度哮喘100gBID

2001臨床藥理學(xué)（第二版）人民衛(wèi)生出版社主編：李家泰