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文檔簡介

14遺傳病診斷6、法律的基礎(chǔ)有兩個,而且只有兩個……公平和實用?!?、有兩種和平的暴力,那就是法律和禮節(jié)。——歌德8、法律就是秩序,有好的法律才有好的秩序?!獊喞锸慷嗟?、上帝把法律和公平湊合在一起,可是人類卻把它拆開?!椤た茽栴D10、一切法律都是無用的,因為好人用不著它們,而壞人又不會因為它們而變得規(guī)矩起來?!轮円怂?4遺傳病診斷14遺傳病診斷6、法律的基礎(chǔ)有兩個,而且只有兩個……公平和實用?!?、有兩種和平的暴力,那就是法律和禮節(jié)?!璧?、法律就是秩序,有好的法律才有好的秩序。——亞里士多德9、上帝把法律和公平湊合在一起,可是人類卻把它拆開。——查·科爾頓10、一切法律都是無用的,因為好人用不著它們,而壞人又不會因為它們而變得規(guī)矩起來。——德謨耶克斯臨床遺傳Clinicalgenetics臨床遺傳學(xué)clinicalgenetics:是醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的重要組成部分,其內(nèi)容是運用醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)理論知識,通過家系調(diào)查和各項臨床檢查來診斷、治療和預(yù)防遺傳病。14遺傳病診斷6、法律的基礎(chǔ)有兩個,而且只有兩個……公平和實1遺傳病診斷張課件2遺傳病診斷張課件3遺傳病診斷張課件4遺傳病診斷張課件5一、常規(guī)臨床診斷(一)、采集病史家史:親緣關(guān)系、婚姻關(guān)系、發(fā)病情況、繪系譜婚史:婚齡、次數(shù)、配偶情況、近婚生育史:育齡、子女?dāng)?shù)、流、死產(chǎn)史、產(chǎn)傷病毒感染一、常規(guī)臨床診斷(一)、采集病史6(二)、癥狀與體征1.智力低下、2.特殊面容、3.特殊氣味4.耳聾、5.肝脾腫大、6.皮膚毛發(fā)異常7.肢體畸形、8.生殖器變化、9.生長發(fā)育遲緩(三)、臨床輔助檢查(二)、癥狀與體征7二、系譜分析pedigreeanalysis繪制系譜應(yīng)注意:1.系統(tǒng)、完整系譜成員應(yīng)調(diào)查三代以上,(包括死者)凡有近親婚配、死胎、流產(chǎn)和嬰兒死亡等,也須詢問清楚,記錄在系譜中。2.去偽存真注意區(qū)別病人和家屬所提供信息的真?zhèn)巍?.注意新的基因突變沒有家族史的先證者應(yīng)考慮是新的基因突變。

例如:假肥大型肌營養(yǎng)不良(DMD)約有1/3的病例為新的基因突變引起的。一般認為是由于患者母親卵子形成過程中X染色體上DMD基因突變所致。二、系譜分析pedigreeanalysis繪制系譜應(yīng)注意8對系譜的分析要注意區(qū)別:1.孟德爾遺傳病2.非孟德爾遺傳病3.具有特殊遺傳學(xué)現(xiàn)象的疾病對系譜的分析要注意區(qū)別:91.孟德爾遺傳病包括AD遺傳病、AR遺傳病、XD遺傳病、XR遺傳病、YL疾病等。系譜分析對這類疾病的分析非常有用,分析時要考慮到某些疾病的遺傳異質(zhì)性、不規(guī)則外顯、外顯不全和延遲顯性等情況,可能會造成一些臨床假象,由于遺傳的異質(zhì)性可能將不同的遺傳病誤認為同一種遺傳病進行分析。1.孟德爾遺傳病102.非孟德爾遺傳病①線粒體遺傳?。壕€粒體基因突變所致的遺傳病只通過母系遺傳,女性患者的子女都可能患病。線粒體遺傳病表現(xiàn)為晚發(fā)、進行性。②多基因病:其家族性聚集性可能類似于孟德爾遺傳,但不嚴(yán)格遵循孟德爾分離規(guī)律。2.非孟德爾遺傳病113.具有特殊遺傳學(xué)現(xiàn)象的疾?、倩蚪M印記來自雙親的等位基因和染色體區(qū)域的表達不是等同的,這些等位基因在傳遞上符合孟德爾規(guī)律,但在表達方面受傳遞的雙親性別影響,因而產(chǎn)生母源印記或父源印記時,在系譜分析中要加以注意。②動態(tài)突變在孟德爾遺傳疾病中,突變后的基因在世代傳遞中穩(wěn)定存在,但在三核苷酸重復(fù)序列擴展所致的遺傳病中,處于突變狀態(tài)的基因在世代傳遞中表現(xiàn)為不穩(wěn)定,其重復(fù)單元的數(shù)目發(fā)生改變。3.具有特殊遺傳學(xué)現(xiàn)象的疾病12三、細胞遺傳學(xué)cytogenetics檢查(一)、CS檢查—核型分析又稱核型分析(karyotapeanalysis),即通過血液或組織培養(yǎng)制備染色體標(biāo)本,進而顯帶、顯微攝影,分組排列對比分析。是確診染色體病的主要方法。隨著顯帶技術(shù)的應(yīng)用以及高分辯率染色體顯帶技術(shù)的出現(xiàn)和改進,能更準(zhǔn)確地判斷和發(fā)現(xiàn)更多的染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常綜合征,還可以發(fā)現(xiàn)新的微畸變綜合征。三、細胞遺傳學(xué)cytogenetics檢查(一)、CS檢查13CS檢查指征:①智能低下、生長遲緩或伴有其他先天畸形者。②夫婦中有染色體異常,如平衡結(jié)構(gòu)重排、嵌合體等。③家族中已發(fā)現(xiàn)染色體異?;蛳忍旎蝹€體。④多發(fā)性流產(chǎn)的婦女及其丈夫。⑤原發(fā)閉經(jīng)和男女不育癥者。⑥35歲以上的高齡孕婦。⑦有兩性內(nèi)外生殖器畸形者。⑧身材高大,性情粗暴的男性⑨惡性血液病患者⑩長期接受X線、電離輻射的人員CS檢查指征:①智能低下、生長遲緩或伴有其他先天畸形者。14(二)、性染色質(zhì)檢查:性染色體數(shù)目異常。不分裂細胞:X染色體數(shù)=X染色質(zhì)數(shù)+1Y染色體數(shù)=Y染色質(zhì)數(shù)遺傳病診斷張課件15(三)、染色體原位雜交insituhybridizationofchromosome用標(biāo)記的DNA片段與玻片上的細胞、染色體或間期核的DNA或RNA雜交,在不改變原來結(jié)構(gòu)的情況下,研究核酸片段的位置、相互關(guān)系。染色體熒光原位雜交

fluorescenceinsituhybridization,FISH(三)、染色體原位雜交insituhybridizati16遺傳病診斷張課件17X染色體Y染色體13號染色體18號染色體21號染色體X染色體Y染色體13號染色體18號染色體21號染色體1813號染色體21號染色體13號染色體21號染色體19SpectralKaryotyping(SKY)NormalmaleSpectralKaryotyping(SKY)Norm20TumorcellfromfemaleTumorcellfromfemale2124colorsFISH24colorsFISH22四、生化檢查1.Pr和酶的分析確定單基因病2.代謝產(chǎn)物的檢測反映酶活性四、生化檢查1.Pr和酶的分析確定單基因病23基因診斷特點:①針對直接病因診斷。②特異性強,靈敏度高。③適應(yīng)性強,診斷范圍廣,因基因探針可為任何來源、任何種類,其探針序列可為未知或已知,待檢測的目的基因可為一個特定基因或基因組合。④目的基因是否處于活化狀態(tài)均可,無組織和發(fā)育特異性,因此可用于檢測一些具有組織表達特異性和分化階段表達特異性的基因。五、基因診斷(genediagnosis)基因診斷特點:五、基因診斷(genediagnosis)24(一)基因診斷的基本技術(shù)*分子雜交技術(shù)*聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)技術(shù)*DNA序列測定技術(shù)*基因芯片技術(shù)(一)基因診斷的基本技術(shù)25分子雜交技術(shù)molecularhybridization

原理:雙鏈DNA在加熱到一定溫度以上或在堿性溶液中會變性成為兩條單鏈,互補的兩條DNA單鏈在一定條件下結(jié)合成為雙鏈。即能夠進行雜交。這種結(jié)合是特異的,即嚴(yán)格按照堿基互補的原則進行,它不僅能在DNA和DNA之間進行,也能在DNA和RNA之間進行。分子雜交技術(shù)26聚合酶鏈反應(yīng)及相關(guān)技術(shù)

(polymerasechainreaction,PCR聚合酶鏈反應(yīng)及相關(guān)技術(shù)

(polymerasechain27例:診斷Barts胎兒水腫綜合癥。1)建立反應(yīng)體系2)DNA擴增3)電泳檢測待測DNAα基因引物dTNPTaq酶950C→560C→720C

變性退火延伸α基因例:診斷Barts胎兒水腫綜合癥。待測DNAα基因引物dTN28

DNA測序技術(shù)(DNAsequenceing)

Maxan和Gilbert首先建立了化學(xué)方法,Sanger建立了DNA測序的酶學(xué)方法。最新的DNA自動測序法以不同熒光色素標(biāo)記的四種不同脫氧核苷酸為原料進行酶促合成反應(yīng),經(jīng)過凝膠電泳分離,應(yīng)用激光分析及計算機處理就能直接讀出堿基順序。極大地推進了生命科學(xué)的發(fā)展和人類基因組計劃的進程,而且測序的長度可以達到1000bp以上。DNA測序技術(shù)(DNAsequenceing)29基因芯片技術(shù)

基本原理是核酸雜交,其基本過程是將許多特定的寡核苷酸片段或基因片段作為探針,有規(guī)律地排列固定于支持物上,形成矩陣點。樣品DNA/RNA通過PCR擴增、體外轉(zhuǎn)錄等技術(shù)摻入熒光標(biāo)記分子,然后按堿基配對原理進行雜交,再通過熒光檢測系統(tǒng)等對芯片進行掃描,并配以計算機系統(tǒng)對每一探針上的熒光信號做出比較和檢測,得出所要的信息。基因芯片技術(shù)30遺傳病診斷張課件31遺傳病診斷張課件32(二)基因診斷的途經(jīng)1.直接診斷——檢測突變基因

直接診斷是直接檢測致病突變的基因。它通常使用基因本身或緊鄰的DNA序列作為探針,或通過PCR擴增產(chǎn)物,以探查基因無突變、缺失等異常及其性質(zhì),這稱為直接基因診斷,它適用已知基因異常的疾病。(二)基因診斷的途經(jīng)33當(dāng)致病基因的某種突變類型與發(fā)病有直接的因果關(guān)系,或者對致病基因以及分子機制已完全了解,或者對致病基因以及分子機制部分了解但已知其中規(guī)律,可應(yīng)用此途徑。當(dāng)致病基因的某種突變類型與發(fā)病有直接的因果關(guān)系,342.間接診斷——基因連鎖分析當(dāng)致病基因雖然已知但其異常尚屬未知或突變類型較多時;或致病基因本身尚屬未知時,但被檢測基因有緊密連鎖的DNA多態(tài)標(biāo)記,可以通過對受檢者及其家系進行連鎖分析,以推斷前者是否獲得了帶有致病基因的染色體。

2.間接診斷——基因連鎖分析35連鎖分析多使用基因組中廣泛存在的各種DNA多態(tài)性位,特別是基因突變部位或緊鄰的多態(tài)性位點作為標(biāo)記。RFLP、VNTR、SSCP、AMP-FLP等技術(shù)均可用于連鎖分析。連鎖分析多使用基因組中廣泛存在的各種DNA多態(tài)性36(三)基因診斷的方法選擇:各種遺傳病的基因異常是不同的,同一遺傳病也可以有不同的基因異常,但這些異常大體可分為基因缺失和突變兩大類型。根據(jù)對基因異常類型的了解,可以采用不同的診斷方法。(三)基因診斷的方法選擇:各種遺傳病的基因異常是不同37

遺傳的基因診斷方法基因異常方法探針、引物或限制酶基因缺失基因組DNA印跡雜交\PCR擴增缺失基因的探針引物包括缺失或在缺失部位內(nèi)點突變RFLP分析\ASO雜交突變導(dǎo)致其切點消失的限制酶PCR產(chǎn)物的多態(tài)性分析正常和異常的ASO探針(RFLP、SSCP、DGGE)引物包括突變部位基因已知基因內(nèi)或旁側(cè)序列多態(tài)性基因內(nèi)或旁但異常不明(RFLP、SSCP、AMP-FLP)側(cè)序列探針或引物連鎖分析基因未知與疾病連鎖的多態(tài)性,與疾病連鎖的多態(tài)如SSCP、AMP-FLP連鎖分析,位點探針或引物RFLP位點單體型連鎖分析遺傳的基因診斷38(四)基因診斷在遺傳病診斷中的應(yīng)用例:Hbs病β6GAG(谷)→GTG(纈)MstⅡ可識別并切割βA:CCTGAGG序列不能切割βs:CCTGTGG序列此切點消失(四)基因診斷在遺傳病診斷中的應(yīng)用例:Hbs病39IVS-Ⅰ1.15kbMstⅡ切點

1.15kb0.2kbHbA1.35kbA→THbS

1.15kb1.35kb0.2kb正常雜和體HbS病失IVS-Ⅰ1.15kbMstⅡ切點1.15kb0.2kb40第三節(jié)產(chǎn)前診斷(prenataldiagnosis)產(chǎn)前診斷又稱宮內(nèi)診斷(intrauterinediagnosis)是對胚胎或胎兒在出生前是否患有某種遺傳病或先天畸形作出準(zhǔn)確的診斷。第三節(jié)產(chǎn)前診斷(prenataldiagnosis)產(chǎn)411.35歲以上的高齡孕婦或夫婦一方有明顯致畸因素接觸史;2.夫婦之一有染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常者;或曾生育過染色體病患兒的孕婦;3.已知或推測孕婦是AR或XR攜帶者;曾生育過某種單基因遺傳病患兒的孕婦;4.曾生育過先天畸形(尤其是神經(jīng)管畸形)的孕婦;5.有原因不明的自然流產(chǎn),畸胎,死產(chǎn)及新生兒死亡的孕婦。一、產(chǎn)前診斷的對象1.35歲以上的高齡孕婦或夫婦一方有明顯致畸因素接觸史;一42㈠儀器診斷包括:①X線檢查②超聲波檢查③胎兒鏡檢查㈡細胞學(xué)方法(染色體檢查;染色質(zhì)檢查)

㈢生物化學(xué)方法(蛋白質(zhì)或酶檢查;代謝產(chǎn)物檢查)

㈣分子生物學(xué)方法(基因分析)二、產(chǎn)前診斷的方法㈠儀器診斷二、產(chǎn)前診斷的方法43三、產(chǎn)前診斷的標(biāo)本及采集技

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