抗心律失常藥定稿

負(fù)性肌力作用：

（1）在不影響興奮除極的情況下，明顯降低心肌收縮性，即興奮-收縮脫偶聯(lián)，降低心肌耗氧；

（2）舒張血管，降低血壓，使整體動(dòng)物的交感神經(jīng)活性反射性增強(qiáng)，抵消其負(fù)性肌力作用。硝苯地平這一作用明顯，可能表現(xiàn)為輕微的正性肌力作用。負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用（1）降低竇房結(jié)自律性，心率減慢，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)速度（2）維拉帕米、地爾硫卓作用強(qiáng)；硝苯地平甚至反射性加快心率。

鈣通道阻滯藥藥理作用

1.對(duì)心肌的作用2.對(duì)平滑肌的作用舒張⑴血管平滑肌主要舒張動(dòng)脈，對(duì)靜脈影響小動(dòng)脈中以冠脈較敏感，能舒張較大的輸送血管和較小的阻力血管，增加冠脈流量及側(cè)支循環(huán)量舒張腦血管——尼莫地平、氟桂嗪作用較強(qiáng)舒張外周血管，解除其痙攣⑵其他平滑肌松弛支氣管平滑肌較明顯大劑量松弛：

胃腸道平滑肌

維拉帕米

子宮、輸尿管平滑肌等

3.抗動(dòng)脈粥樣硬化作用4.對(duì)紅細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)與功能的影響（1）對(duì)紅細(xì)胞的影響：抑制鈣內(nèi)流，減輕鈣超負(fù)荷對(duì)紅細(xì)胞的損傷。（2）對(duì)血小板的影響：抑制TXA2的產(chǎn)生，抑制血小板聚集5.對(duì)腎臟功能的影響

（1）二氫吡啶類藥物擴(kuò)張腎臟入球小動(dòng)脈，增加腎臟血流量，對(duì)GFR影響?。?）排鈉利尿作用，不伴水鈉潴留作用

第二十二章

抗心律失常藥

Antiarrhythmia概述正常心律：竇性心律，頻率：60~100次/min心律失常（arrhythmia）：心動(dòng)節(jié)律

或頻率異常。

心律失常的類型

竇性心動(dòng)過緩緩慢型傳導(dǎo)阻滯

心律失常房性早搏房性心動(dòng)過速心房纖顫快速型心房撲動(dòng)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速室性早搏室性心動(dòng)過速心室顫動(dòng)第一節(jié)心臟的電生理學(xué)基礎(chǔ)（一）心肌細(xì)胞膜電位心肌細(xì)胞具有興奮性、傳導(dǎo)性、收縮性、自律性工作細(xì)胞：心房肌細(xì)胞、心室肌細(xì)胞心肌細(xì)胞自律細(xì)胞：竇房結(jié)細(xì)胞、浦肯耶細(xì)胞

按照動(dòng)作電位特征：快反應(yīng)細(xì)胞：心房肌細(xì)胞心室肌細(xì)胞普肯耶細(xì)胞慢反應(yīng)細(xì)胞：竇房結(jié)細(xì)胞房室結(jié)細(xì)胞快反應(yīng)細(xì)胞動(dòng)作電位0相：Na+快速內(nèi)流1相：K+快速外流(Ito）2相：K+外流（Ik）Ca2+（主),Na+內(nèi)流3相：K+外流（Ik、Ik1）4相：恢復(fù)靜息態(tài)的離子狀態(tài)

01234+200–20–40–60–80–100竇房結(jié)細(xì)胞動(dòng)作電位

0相：Ca2+內(nèi)流（L）

3相：K+外流（Ik）

Ca2+內(nèi)流

4相：K+外流衰減Na+內(nèi)流后期少量Ca2+內(nèi)流+200–20–40–60–80043

（二）藥物、靜息膜電位對(duì)動(dòng)作電位的影響1、與靜息膜電位水平有關(guān)：絕對(duì)值＞80mv

全部鈉通道均可開放

Na+內(nèi)流AP的0相幅度高、除極速度快、興奮性絕對(duì)值≤60mv

鈉通道可開放數(shù)目少AP的0相幅度低、除極速度、興奮性、傳導(dǎo)速度膜電位大，0相上升速度快，傳導(dǎo)速度快。鈉通道阻滯藥：

可開放的鈉通道比例、AP的0相除極速度、傳導(dǎo)、興奮性抗心律失常2、與有效不應(yīng)期有關(guān)：

有效不應(yīng)期（ERP）：從AP的0期開始到3期膜電位恢復(fù)到-60mV這一段時(shí)間內(nèi)，心肌不能產(chǎn)生新的AP，將這段時(shí)間稱為有效不應(yīng)期。它反映快Na+通道恢復(fù)有效開放所需的最短時(shí)間。減小RP絕對(duì)值，或阻Na+

、Ca2+內(nèi)流或K+外流的藥物

延長ERP，阻滯折返形成

抗心律失常。第二節(jié)心律失常發(fā)生機(jī)制

1、折返激動(dòng)（reentrantexcitation）

是指一次沖動(dòng)下傳后，又可順著另一環(huán)形通路折回，再次興奮原已興奮過的心肌，是引發(fā)快速型心律失常的一個(gè)重要機(jī)制。ERP延長ERP已過發(fā)生解剖性折返的條件：①存在解剖學(xué)環(huán)路②相鄰細(xì)胞ERP不一致③環(huán)路中有傳導(dǎo)性下降的部位如：預(yù)激綜合征：房室旁路功能性：在無明顯解剖環(huán)路時(shí)可發(fā)生，如急性心梗后細(xì)胞間耦聯(lián)改變所致的室性心動(dòng)過速折返分解剖性、功能性4相自動(dòng)除極速率加快最大舒張電位減小見于交感活性增高、低血鉀、心肌細(xì)胞受到機(jī)械牽張

異常自律性：當(dāng)自律和非自律細(xì)胞膜電位減小

到-60mV或更小時(shí)，可引起4相自發(fā)除極而發(fā)

放沖動(dòng)。

2、自律性增高

后除極是指一個(gè)AP中繼0相除極之后發(fā)生的除極，頻率較快，振幅較小，呈振蕩性波動(dòng)，容易引起異常沖動(dòng)發(fā)放，這稱為觸發(fā)活動(dòng)。早后除極：發(fā)生在2、3相中

APD過度延長易于發(fā)生。以尖端扭轉(zhuǎn)性室速常見遲后除極：發(fā)生在4相，胞內(nèi)Ca2+超載，

激活Na+-Ca2+

交換（3:1），Na＋內(nèi)流，引起AP

誘因：強(qiáng)心苷中毒、心肌缺血、細(xì)胞外高鈣

3、后除極早后除極與遲后除極Q-T間期延長綜合征：基因缺陷引起復(fù)極異常Brugada綜合征：室顫伴持續(xù)性ST段抬高家族性房顫：5、離子靶點(diǎn)假說心肌細(xì)胞膜上存在多種離子通道，通道的表達(dá)和功能彼此平衡是心臟功能正常的基礎(chǔ)；當(dāng)其出現(xiàn)異常時(shí)，平衡被打破，將出現(xiàn)心律失常。這些通道是抗心律失常藥物作用的最佳靶點(diǎn)4、基因缺陷第三節(jié)抗心律失常藥的基本作用機(jī)制和分類一、抗心律失常藥的基本作用機(jī)制：1、降低自律性：①減慢4相自動(dòng)除極速率：

快反應(yīng)細(xì)胞：抑制Na+內(nèi)流慢反應(yīng)細(xì)胞：抑制Ca2+內(nèi)流②增加靜息膜電位絕對(duì)值：促進(jìn)K+外流

③提高閾電位：鈉通道或鈣通道阻滯藥④延長APD：鉀通道阻滯藥

2、

減少后除極①減少早后除極:

縮短APD的藥物（如抑制Ca2+內(nèi)流）。②減少遲后除極：

Ca2+通道阻滯藥

Na+通道阻滯藥3、消除折返改變傳導(dǎo)性：①加快傳導(dǎo)，消除單向阻滯：促鉀外流②減慢傳導(dǎo)，變單向阻滯為雙向阻滯：CCB或受體阻斷藥延長ERP：①絕對(duì)延長：延長APD、ERP，延長ERP更顯著

奎尼丁、受體阻斷藥、CCB②相對(duì)延長：ERP/APD增大。APD、ERP縮短，縮短APD更顯著利多卡因③ERP趨向均一

二、抗心律失常藥分類VaughanWilliams分類法（1971）根據(jù)藥物的主要作用通道和電生理特點(diǎn)：Ⅰ類鈉通道阻滯藥IaIbIcⅡ類

β-腎上腺素受體拮抗藥Ⅲ類延長APD時(shí)程藥（鉀通道阻滯藥）Ⅳ類鈣通道阻滯藥Ⅰ類鈉通道阻滯藥Ia：奎尼丁、普魯卡因胺復(fù)活時(shí)間常數(shù)1-10s，適度阻滯鈉通道，降低AP0相上升速率，不同程度抑制心肌細(xì)胞膜K+、Ca2+通透性，延長復(fù)極過程，以延長ERP更顯著Ib：利多卡因、苯妥英復(fù)活時(shí)間常數(shù)<1s，輕度阻滯鈉通道，輕度降低AP0相上升速率，降低自律性，縮短或不影響APDIc：普羅帕酮、氟卡尼復(fù)活時(shí)間常數(shù)>10s，明顯阻滯鈉通道，顯著降低AP0相上升速率和幅度，明顯減慢傳導(dǎo)性。Ⅱ類

β-腎上腺素受體拮抗藥阻斷心臟β受體，抑制交感神經(jīng)興奮所致的起搏電流、鈉電流和L-型鈣通道電流，減慢4相舒張期除極速率而降低自律性，降低0相上升速率而減慢傳導(dǎo)性。普萘洛爾Ⅲ類延長APD時(shí)程藥抑制多種鉀電流，延長APD和ERP，對(duì)動(dòng)作電位幅度和去極化速率影響小。胺碘酮Ⅳ類鈣通道阻滯藥抑制L-型鈣通道，降低竇房結(jié)自律性，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)性。維拉帕米、地爾硫卓第四節(jié)常用抗心律失常藥一、Ⅰ類鈉通道阻滯藥

（一）

Ia類奎尼?。╭uinidine）

[藥理作用]

可阻斷鈉、鉀、鈣通道。

1、顯著抑制異位起搏活動(dòng)：浦肯耶纖維

2、抑制興奮性、減慢傳導(dǎo)速度：降低心房、心室、浦肯耶纖維0相上升最大速率

3、延長不應(yīng)期：使大部分心肌的ERP和APD延長，延長ERP更明顯。

4、抗膽堿及阻斷外周血管α受體（舒張血管）

5、阻滯鈣通道：減少Ca2+內(nèi)流，負(fù)性肌力作用。

[臨床應(yīng)用]

為廣譜抗心律失常藥。轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防：

房顫、房撲；

室上性和室性心動(dòng)過速；治療頻發(fā)室上性和室性早搏。

[體內(nèi)過程]

口服易吸收，血漿蛋白結(jié)合率高。

[不良反應(yīng)]

1、胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉

2、金雞鈉反應(yīng)：頭痛、頭暈、耳鳴、腹瀉、惡心、視力模糊

3、心臟毒性：中毒濃度：房室及室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯Q-T間期延長，尖端扭轉(zhuǎn)性室速α受體阻斷作用：血管擴(kuò)張，心肌收縮力?，血壓?

抗膽堿作用：竇性頻率↑，房室傳導(dǎo)↑,治療房撲時(shí)先給予CCB、β受體拮抗藥、地高辛以減慢房室傳導(dǎo)（二）Ⅰb類利多卡因（lidocaine）[藥理作用]

阻滯激活和失活狀態(tài)的Na+通道，通道恢復(fù)至靜息態(tài)時(shí)，阻滯作用解除，對(duì)除極化組織（如缺血區(qū)）作用強(qiáng)。抑制2相少量Na+內(nèi)流，縮短浦肯耶纖維和心室肌的APD、ERP，縮短APD更明顯，即相對(duì)延長ERP。降低4相除極速率，提高興奮閾值，降低自律性。

[體內(nèi)過程]

首過消除明顯，F(xiàn)低，需非腸道給藥。

t1/22h[臨床應(yīng)用]窄譜各種室性心律失常。如：預(yù)防急性心肌梗死者的室性早搏、室速及室顫，可首選。強(qiáng)心苷中毒、心臟手術(shù)、心導(dǎo)管術(shù)引起的室性心律失常。苯妥英（phenytoin）

特點(diǎn)：與利多卡因相似。

1.抑制失活狀態(tài)的Na+通道，降低部分除極的普肯耶纖維4相除極速率，降低自律性。

2.相對(duì)延長ERP。

3.與強(qiáng)心苷競爭Na+-K+-ATP酶，抑制強(qiáng)心苷