腦轉(zhuǎn)移瘤的綜合治療

腦轉(zhuǎn)移瘤的綜合治療腦轉(zhuǎn)移瘤是最常見的成人顱內(nèi)腫瘤美國每年大約有170,000腦轉(zhuǎn)移瘤病例20-40%的成人癌癥患者會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，并以肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等實體瘤最為多見死亡率1/3-1/2的癌癥患者直接死于腦轉(zhuǎn)移未治療的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移自然病程僅1月，全腦照射后的中位生存為4-6月發(fā)病率呈上升趨勢系統(tǒng)治療改善了癌癥患者的生存期MRI可早期檢測出較小的腦轉(zhuǎn)移灶流行病學(xué)概述

不同腫瘤所致腦轉(zhuǎn)移的患者比例腫瘤原發(fā)性灶肺乳腺惡黑其他不明原發(fā)灶腎腸小細(xì)胞肺癌非小細(xì)胞肺癌50％

多發(fā)性33％20％50％5％5％15％多發(fā)性多發(fā)性混合性單發(fā)性單發(fā)性Leietal.1999;Wen&Loeffler,2000;Khoslaetal.,2004實體瘤腦轉(zhuǎn)移治療現(xiàn)狀351份問卷，241所社區(qū)和教學(xué)醫(yī)院，160所回答116/160（75%）“從無考慮腦M手術(shù)治療”27%初治患者考慮聯(lián)合全腦+SRS，其中70%表示根據(jù)病情決定是否聯(lián)合SRS81%的單位并不把腦M病灶數(shù)作為限定SRS指征的絕對參數(shù)JpnJClinOncol2009;39(1)22–26實體瘤腦轉(zhuǎn)移的治療選擇

手術(shù)治療放射治療全顱放療伽馬刀照射三維適形放療化學(xué)治療（替莫唑胺之前）缺乏有效藥物實體瘤腦轉(zhuǎn)移的治療目的放射治療：減輕顱高壓癥狀，改善生活質(zhì)量縮小腫瘤，可能有限地延長生存期聯(lián)合替莫唑胺或其他化療-延續(xù)局部療效和全身治療：原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤：GBM等繼發(fā)性顱內(nèi)腫瘤：轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤等2010版的NCCN指南推薦替莫唑胺（TMZ）為實體瘤腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)化療用藥數(shù)量有限的（1-3）轉(zhuǎn)移灶或多個（>3)轉(zhuǎn)移灶復(fù)發(fā)疾病按原發(fā)腫瘤進(jìn)行治療替莫唑胺5/28方案（針對特定器官的治療）放療聯(lián)合替莫唑胺治療顱內(nèi)腫瘤

TMZ——新型烷化劑細(xì)胞毒藥物具有良好的透過血腦屏障的能力具有放療增敏作用（同期及序貫）血液學(xué)和非血液學(xué)毒性均較為輕微泰道?聯(lián)合同步WBRT治療實體瘤腦轉(zhuǎn)移替莫唑胺聯(lián)合放療治療實體瘤腦轉(zhuǎn)移

II期臨床試驗適應(yīng)癥肺癌（NSCLC,SCLC）乳腺癌惡性黑色素瘤等方案同期：全腦放療30-40Gy+TMZ75mg/m2/d序貫：150-200mg/m2/d,d1-5,Q28d3替莫唑胺聯(lián)合全腦放療的臨床II期研究入組條件：二維可測量顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶同期放化療：全腦放療30Gy/10F+TMZ75mg/m2/d后續(xù)治療：30Gy/10F+TMZ75mg/m2/d，21天/28天，連續(xù)至12周期入組患者：27例（乳腺癌+NSCLC）Cancer.2008Nov1;113(9):2524-31結(jié)果CR2例（7.4%）PR11例（40.7%）中位生存8.8個月中位無進(jìn)展生存時間6月3度毒性反應(yīng)出現(xiàn)僅2例替莫唑胺聯(lián)合同步WBRT治療腦轉(zhuǎn)移瘤:一項單組II期臨床研究:RaffaeleAddeoetal.BMCCancer.2007,7:18

研究設(shè)計WBRT:30Gy(3Gy×5d/w,2weeks)+ConcomitantTMZ75mg/m2/d×14dPatientswithmeasurableBrainMetastasesn=59PrimaryEndpoint:ResponseandfeasibilitySecondaryEndpoint:TTP,OS,mTTRMaintainTMZ150mg/m2/d,d1-5,Q28d×6Cycle＋基線患者特征患者數(shù)Age(Y)≥6527﹤6532GenderMale27Female32KPS≥7040﹤7019PrimarytumorLung22Breast21Other16ExtracranialmetastasisYes33No26RPAClassⅠ21Ⅱ22Ⅲ16PreviouschemotherapyYes34No25ParameterNo.pts%CompleteResponse[CR]58.5PartialResponse[PR]2135.5ObjectiveResponse[CR+PR]2644StableDisease1932.3ProgressiveDisease1423.7mTTP(months)9.00(95%CI:7.93-10.07)mOS(months)13.00(95%CI:11.89-14.11)

研究結(jié)果中位生存期MST：13.00MoTMZ聯(lián)合WBRT顯著提高患者QoL

研究結(jié)論WBRT聯(lián)合替莫唑胺治療實體瘤腦轉(zhuǎn)移有效WBRT聯(lián)合替莫唑胺治療腦轉(zhuǎn)移能顯著提高生活質(zhì)量(P＜0.0001)WBRT聯(lián)合替莫唑胺在極大多數(shù)患者中具有很好的安全性替莫唑胺聯(lián)合同步放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤：一項隨機(jī)對照II期臨床研究AntonadouDetal.HellenicGroupClinicalRadiationOncology,GreeceJClinOncol.vol20,No17,2002:3644-3650

研究設(shè)計A組WBRT

40Gy:2Gy/5d/w,4w替莫唑胺75mg/m2/d,4wB組WBRT

40Gy:2Gy/5d/w,4wNotreatment放療后1個月，替莫唑胺

200mg/m2/d，5d/w，6w隨機(jī)分組PrimaryEndpoint:ResponseRate患者特征1020放療+替莫唑胺（n=24）單獨放療（n=21）30405060患者百分比（%）0完全緩解部分緩解疾病穩(wěn)定疾病進(jìn)展P=0.01737.53333584249.50

研究結(jié)果:有效率研究結(jié)果：中位生存期研究結(jié)果：安全性研究結(jié)論替莫唑胺能夠顯著增強(qiáng)腦轉(zhuǎn)移瘤放療的近期療效替莫唑胺聯(lián)合放療的耐受性良好與單獨放療組相比，替莫唑胺聯(lián)合放療組患者的中位生存期有延長的趨勢(8.6movs.7.0mo)

實體瘤腦轉(zhuǎn)移卡培他濱楷萊沙利度胺研究結(jié)點安全性有效率生活質(zhì)量替莫唑胺聯(lián)合其他藥物+/-放療治療EdgardoRivera,ChristinaMeyers,MorrisGroves,替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的I期臨床研究CANCERSeptember15,2006/Volume107/Number6治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者N=24替莫唑胺75-150mg/m2(d1-5,8-12)卡培他濱1800-2000mg/m2(d1-5,8-12)Q21d替莫唑胺+卡培他濱治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移

研究設(shè)計CANCERSeptember15,2006/Volume107/Number6患者具有組織學(xué)證實的乳腺癌腦部轉(zhuǎn)移病灶患者既往最多接受3次針對轉(zhuǎn)移灶的化療，不包括替莫唑胺和卡培他濱入組時PS評分

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2足夠的骨髓、肝、腎功能替莫唑胺+卡培他濱治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移

患者入組條件CANCERSeptember15,2006/Volume107/Number6替莫唑胺+卡培他濱治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移

研究終點主要終點:最大耐受劑量(MTD)

次要終點:有效率(RR)療效持續(xù)時間

神經(jīng)功能CANCERSeptember15,2006/Volume107/Number6替莫唑胺+卡培他濱治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移

劑量遞增方案CANCERSeptember15,2006/Volume107/Number6替莫唑胺+卡培他濱治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移

患者特征CANCER