抗菌藥物的給藥方案設(shè)計

1抗菌藥物的給藥方案設(shè)計

2抗菌藥物濫用的后果耐藥菌株迅猛增加藥物不良反應(yīng)增多醫(yī)療資源浪費患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)加重環(huán)境污染3來自W.H.O的警告

由于耐藥菌株的不斷增加，抗生素正在失去它們的臨床效應(yīng)。

在發(fā)達國家無效抗生素的使用以及在發(fā)展中國家小劑量的使用抗生素終將導(dǎo)致耐藥菌株的不斷增長。(ReutersHealthInformation

Sept.12,2001）4合理應(yīng)用抗菌藥物的概念

合理應(yīng)用抗菌藥物是指在有明確指征的前提下選用適宜的抗菌藥物，并采用適當(dāng)?shù)慕o藥方法（給藥途徑、給藥時間、給藥次數(shù)、給藥順序、給藥速度等）、劑量和療程，最大限度地發(fā)揮抗菌藥物的治療和預(yù)防作用，以達到殺滅病原體和（或）控制感染的目的；同時采用各種相應(yīng)措施防止和減少各種不良反應(yīng)的發(fā)生。5抗菌藥物療效的評價1.臨床療效：即臨床治愈率/有效率。2.病原學(xué)療效：病原菌從病灶或血液中的清除率。與抗菌藥物的最低抑菌濃度（MIC）和給藥方案有關(guān)。目前認(rèn)為病原菌的清除率更為重要。只有感染灶內(nèi)的病原菌被清除，才能達到徹底治愈的目的；同時病原菌被殺滅也防止了耐藥菌的產(chǎn)生。感染灶內(nèi)病原菌不能清除，有可能造成感染的遷延、復(fù)發(fā)和耐藥菌株的產(chǎn)生。6合理的抗菌藥物給藥方案規(guī)范的給藥方式意味著足夠抗菌藥物暴露(Optimumexposure)細(xì)菌學(xué)清除細(xì)菌學(xué)治愈:臨床治愈率高臨床癥狀與體征迅速消失防止耐藥菌的產(chǎn)生與傳播敏感菌不敏感／耐藥菌7不合理的抗菌藥物給藥方案不規(guī)范的給藥方式意味著沒有足夠抗菌藥物暴露(Sub-optimumexposure)細(xì)菌學(xué)失敗:臨床治愈率低臨床癥狀與體征逐漸消失存在治療失敗的危險性有增加并發(fā)癥的危險耐藥菌持續(xù)存在并繁殖耐藥性的誘導(dǎo)和傳播敏感菌不敏感／耐藥菌8根據(jù)PK/PD原理制訂給藥方案，可以達到更有效地清除病原菌，提高臨床治療效果，并防止在治療過程中細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。大量研究顯示：9

藥物代謝動力學(xué)(pharmacokinetics,PK):研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動力學(xué)過程及人體在不同生理病理狀態(tài)下對這一動力過程的影響。藥物效應(yīng)動力學(xué)(pharmacodynamics,PD):研究藥物的作用及作用機制。時間

濃度靜態(tài)的方法用于評價抗菌藥物的體內(nèi)活性并非完全適當(dāng)V

11評價抗菌藥物治療作用的PK參數(shù)Cmaxmg/L：血藥峰濃度（maximumplasmaconcentration）tmaxh：給藥后達到最高血藥濃度的時間，簡稱達峰時間（timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached）T1/2h：藥物的半衰期（eliminationhalflifeofdrug）AUCmg

h/L：藥時曲線下面積（areaundertheplasmaconcentration－timecurve）VdL：表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution）12評價抗菌藥物治療作用的PD參數(shù)MICmg/L：最低抑菌濃度(minimalinhibitoryconcentration)MIC50,MIC90,MICmode,MICrangeMBCmg/L：最低殺菌濃度(minimalbactericidalconcentration)MBC50,MBC90,Killingeffect,KillingCurveMPCmg/L：防突變濃度（mutantpreventionconcentration）

MSW,突變選擇窗(mutantselectionwindow)，即MIC與MPC之間的濃度范圍13評價抗菌藥物PK/PD相關(guān)參數(shù)AUC/MIC(AUIC)：藥時曲線下面積與MIC的比值Cmax/MIC：血藥峰濃度與MIC的比值Time>MIC(T>MIC)（1）timeaboveMIC(h)：超過MIC的濃度維持時間，用小時表示（2）time>MIC(%)：超過MIC濃度維持時間占給藥間隔時間的百分率（%）14PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUC15根據(jù)抗菌藥物PK/PD特點，抗菌藥物大致可分為兩大類濃度依賴型抗菌藥物

concentrationdependentantimicrobialagents時間依賴型抗菌藥物

timedependentantimicrobialagents16濃度依賴型抗菌藥物對致病菌的抗菌活性取決于血藥峰濃度的高低，而與作用時間關(guān)系不密切，即在很大范圍內(nèi)血藥峰濃度越高，殺滅致病菌的作用越強。這類藥物通常均具有較長的抗生素后效應(yīng)(postantibioticseffect，PAE)

timeEffectPK/PD17濃度依賴型抗菌藥物這類藥物可以通過提高血藥峰濃度來提高臨床療效。但對這類藥物中治療窗比較狹窄的藥物如氨基糖苷類，應(yīng)注意在治療中不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。timeEffectPK/PD18濃度依賴型抗菌藥物氨基糖苷類氟喹諾酮類酮內(nèi)酯類（替利霉素等）兩性霉素B甲硝唑19

氨基糖苷類采用一日一次給藥方法的依據(jù)：其殺菌活性和臨床療效與Cmax／MIC和AUC24／MIC密切相關(guān)，減少給藥次數(shù)，加大每次用藥劑量有利于提高血藥峰濃度，從而增強療效；本類藥物有較長的PAE；本類藥物有首次接觸效應(yīng)(firstexposureeffect，F(xiàn)EE)；降低腎毒性和耳毒性。20

但氨基糖苷類抗生素一日一次的給藥方案不宜用于感染性心內(nèi)膜炎、G－桿菌腦膜炎、骨髓炎、腎功能減退者、大面積燒傷及肺囊性纖維化、新生兒和孕婦等感染患者21

氟喹諾酮類藥物現(xiàn)在也主張采用一日一次的給藥方案，并認(rèn)為該方案不僅能提高療效，還能減少耐藥菌的產(chǎn)生。把Cmax／MIC和AUC24／MIC作為預(yù)測氟喹諾酮類療效的參數(shù)，其中最主要的參數(shù)是AUC24／MIC，并發(fā)現(xiàn)AUC24／MIC為125時是細(xì)菌學(xué)和臨床療效的重要判斷點。但并非對所有細(xì)菌都要大于125，如對肺炎鏈球菌，AUC24／MIC在25～35范圍就能有效地抗菌。22MIC對抗菌藥物PD的影響MIC升高：濃度依賴型抗菌藥物：

Cmax/MICAUC/MIC

明顯降低23抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5MIC時，其殺菌效果便達到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。對該類藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標(biāo)來增加臨床療效。時間依賴型抗菌藥物24無明顯PAE的時間依賴型抗菌藥物

無明顯PAE的時間依賴型抗菌藥物的特點是當(dāng)體內(nèi)藥物濃度低于MIC時，細(xì)菌可迅速重新生長繁殖，屬于此類的有β-酰胺類、紅霉索等老一代大環(huán)內(nèi)酯類品種、林可霉素類、利奈唑胺等，應(yīng)用此類抗菌藥物時應(yīng)盡量延長T>MIC，應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類時T>MIC的時間應(yīng)達到兩次給藥間期的40～50％，故除極少數(shù)半衰期較長的藥物外，宜采用將一日總藥量分為多次給予的方案。25有明顯PAE的時間依賴型抗菌藥物

有明顯PAE的時間依賴型抗菌藥物給藥間隔時間可以適當(dāng)延長，屬于此類的有阿奇霉素等新大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、萬古霉素類、氟康唑等。26%T>MIC的臨界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素臨界值不同抑菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)青霉素類30%50%頭孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯類20-30%40-50%27T>MIC與療效的關(guān)系對于β-內(nèi)酰胺類藥物，%T>MIC的時間達到40-50%，細(xì)菌的清除率可達85%以上。青霉素類或頭孢菌素類治療試驗性動物肺炎鏈球菌肺炎，%T>MIC的時間達到40-50%，動物的存活率可達90-100%。CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-21728PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：時間依賴性抗生素：

T>MIC明顯縮短29美平0.5gq8h,iv60min,對不同細(xì)菌的Time>MIC(%)李家泰，中華醫(yī)學(xué)雜志2003年，第83卷第12期MIC90(mg/L)TimeaboveMIC(h)Time>MIC(%)銅綠假單胞菌(268)23.3h41.5%不動桿菌屬(211)14.3h54%大腸埃希菌(365)0.0318h100%肺炎克雷伯菌(244)0.0318h100%陰溝腸桿菌(96)0.256.3h79%30美平1g,q12h,iv60min藥時曲線住友制藥內(nèi)部資料31美平1g,q12h,iv60min對不同細(xì)菌的Time>MIC(%)MIC90(mg/L)TimeaboveMIC(h)Time>MIC(%)銅綠假單胞菌(268)24.3h35.9%不動桿菌屬(211)15.3h44.3%大腸埃希菌(365)0.03110.3h85.8%肺炎克雷伯菌(244)0.03110.3h85.8%陰溝腸桿菌(96)0.257.3h60.9%李家泰，中華醫(yī)學(xué)雜志2003年，第83卷第12期32美平0.5gq8h,iv60min,對不同細(xì)菌的Time>MIC(%)2003年中國十家醫(yī)院革蘭陰性菌耐藥監(jiān)測MIC90(mg/L)TimeaboveMIC（h)Time>MIC(%)銅綠假單胞菌（123）81.5h18.8%鮑曼不動桿菌（88）42.4h29.6%美平1g,q12h,iv60min對不同細(xì)菌的Time>MIC(%)MIC90(mg/L)TimeaboveMIC(h)Time>MIC(%)銅綠假單胞菌（123）82.4h19.8%鮑曼不動（88）43.3h27.6%33美平對細(xì)菌MIC=4mg/L時的%T>MIC給藥方案TimeaboveMIC（h）Time>MIC(%)0.5gq6h,iv60min2.4h39.8%1.0gq8h,iv60min3.3h41.5%1.0g,q8h,iv2h3.9h48.3%2.0g,q12h,iv2h4.9h40.6%*2003年中國十家醫(yī)院革蘭陰性菌耐藥監(jiān)測34對于MIC值達到8mg/L以上的致病菌，如銅綠假單胞菌,美平可采用以下給藥方案給藥方案TimeaboveMIC(h)%T>MIC2.0g,q8h,iv1h3.341.5%美平2.0g,q8h,iv1h藥時曲線35碳青霉烯類的殺菌作用與%T＞MIC30%增殖抑制Bacterialstasis

50%最大殺菌效果Maximalbactericidaleffect

100%防止耐藥Mutantpervertion比較10000例，美平0.5g,q6h與亞胺培南0.5g,q6h給藥時對腸桿菌科細(xì)菌、鮑氏不動桿菌和銅綠假單胞菌的藥效學(xué)碳青霉烯36%T＞MIC的最大化增加每次給藥量增加每日給藥次數(shù)延長點滴時間或持續(xù)給藥選擇充足的用量：安全性高的藥物選擇抗菌活性更為優(yōu)異的抗菌藥：MIC值低的藥物37A.增加每次給藥量通過增加每次給藥量可增加%T＞MIC效果費用比上---不是首先推薦的方法。β-內(nèi)酰胺類的每次給藥量加倍的情況下，最高血藥濃度（Cmax）大幅度提高，但%T＞MIC只是隨著血藥濃度半衰期的延長而有所增加。

38B.增加每日給藥次數(shù)增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法。39美平0.5g,q6h與1g,q8h給藥時的臨床效果比較MIC:4mg/L0.5g,q6h1g,q8h

%T>MIC

43.91%45.77%治療結(jié)果美平P值0.5g,q6h（36例）1g,q8h（39例）體溫正?；钑r間的中值，日3.03.00.476白血球正?；钑r間的中值，日4.04.50.927臨床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出現(xiàn)率（%）1（2.8）1（2.6）1.000Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,2004;61(12):1264-70.40美平0.5g,q6h與1g,q8h給藥時兩種給藥方法的%T＞MIC同等，說明用低劑量多次給藥，可得到同等的最適宜的作用時間。5000例回顧性地比較研究表明：對包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的各種感染，0.5g,q6h在整個治療期美平的總給藥量較少（13gvs18g；p＜0.05）但有效率與1g,q8h相同

Kotapati,etal.AmJHea