基因組時(shí)代的創(chuàng)新藥物研究和我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展機(jī)遇-陳凱先

基因組時(shí)代的創(chuàng)新藥物研究和我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展機(jī)遇陳凱先中科院上海生命科學(xué)研究院Genome第一部分挑戰(zhàn)和機(jī)遇

第二部分新世紀(jì)的創(chuàng)新藥物研究

第一部分

挑戰(zhàn)和機(jī)遇

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)—新世紀(jì)的支柱產(chǎn)業(yè)和經(jīng)濟(jì)增長點(diǎn)22001997年43002003年70002010年世界醫(yī)藥市場的總銷售額（億美元）靶點(diǎn)發(fā)達(dá)國家24大制藥公司合計(jì)市場資本達(dá)18370億美元成為繼 IT

銀行 電傳視訊 后第四大創(chuàng)利支柱產(chǎn)業(yè)其利潤率高居各行業(yè)榜首，達(dá)17.2%，顯著高于占據(jù)第二位的電訊業(yè)（8.1%）和第三位的計(jì)算機(jī)產(chǎn)業(yè)（7.3%）。我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)藥品銷售額（億美元） 人口

美國 >2000 2.5億

日本 600 1.3億

中國<400 13.0億健康需求迅速增長

GDP增長(2020年比2000年翻兩翻)

老齡化社會城市化進(jìn)程

創(chuàng)新能力薄弱人均用藥2002年世界藥品銷售及地區(qū)主要地區(qū)銷售額（億美元）占全球市場份額％增長率％（以美元不變價(jià)計(jì)）北美歐盟國家歐洲其他地區(qū)日本亞洲、非洲及澳洲拉丁美洲總計(jì)203690611346931616540065122312841001289111-108資料來源：IMSWorldReview2003在不同治療領(lǐng)域的銷售情況排名治療領(lǐng)域2002年銷售額(億美元)占全球市場份額％增長率％(以美元不變價(jià)計(jì))12345678910抗?jié)兯幬锝的懝檀技案视腿挂钟羲幬锓晴摅w類抗風(fēng)濕藥物鈣拮抗劑抗精神病藥物促紅細(xì)胞生成素口服降糖藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑頭胞類及抗菌復(fù)合劑總計(jì)2192171711139995818078761228654332222231912515-15191820-36全球500家最大公司情況1998年全球最大500家公司中的藥廠1998年全球利潤率最高的藥廠2002年世界制藥五十強(qiáng)位次公示名稱國別銷售金額增幅％研發(fā)費(fèi)用12345678910111213141516171819202122232425輝瑞葛蘭素史克默克阿斯利康安萬特強(qiáng)生諾華百時(shí)美施貴寶法瑪西亞普強(qiáng)惠氏禮來羅氏雅培先靈葆雅賽諾菲—圣德拉堡勃林格殷格翰武田先令拜耳安進(jìn)三共阿克蘇—諾伯衛(wèi)材山之內(nèi)默克美國英國美國英國法國美國瑞士美國美國美國美國瑞士美國美國法國德國日本德國德國美國日本荷蘭日本日本德國282.8282216.3178.4172.5172153.6147120.3117110.7108.192.78780.179.271.55451.249.935.73433.93231.9128191115.54-217-4313.4414.8134.310-16402.43215-2.951.742.926.730.636.727262223.220.821.424.2151413148.4310.110.9117.196(計(jì)劃)6.544.625.466.62注：上表單位為億美元2002年世界制藥五十強(qiáng)位次公示名稱國別銷售金額增幅％研發(fā)費(fèi)用26272829303132333435363738394041424344454647484950諾和諾德百特制藥鹽野義第一制藥泰瓦制藥藤澤基因技術(shù)公司蘇威（索爾韋）曼地公司阿爾塔納大冢制藥田邊森林制藥西爾諾眼力健華生協(xié)和發(fā)酵國王制藥巴吉公司小野藥品工業(yè)公司伊蘭公司愛爾康許瓦茲大藥廠3M制藥基因酶公司丹麥美國日本日本以色列日本美國比利時(shí)美國德國日本日本美國瑞士美國美國日本美國美國日本愛爾蘭瑞士德國美國美國31.731.030.82725.124.921.6201916.816.715.815.615.313.812.211.811.711.411.111.110.810.310（預(yù)計(jì)）9.07NA114.4417192455.32213.803312.4216NA35105-221725139NA5.012.563.861.654.796.232.913.063.613.251.741.573.862.330.812.440.283.672.373.973.231.33NA2.3注：上表單位為億美元發(fā)達(dá)國家現(xiàn)代生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實(shí)力雄厚的研究機(jī)構(gòu)投入巨額經(jīng)費(fèi)（占全部銷售額的15%-20%）采用最新的科學(xué)技術(shù)，研究和開發(fā)新藥擁有自己的“看家產(chǎn)品”“重磅炸彈”式的產(chǎn)品（10億至幾十億美元）擁有知識產(chǎn)權(quán)（專利保護(hù)），獨(dú)占市場沒有創(chuàng)新，就沒有醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)巨大的經(jīng)濟(jì)效益

周而復(fù)始，形成良性循環(huán)：

具有知識產(chǎn)權(quán)的藥物

豐厚的獨(dú)家利潤

巨額的R&D經(jīng)費(fèi)投入

新的具有知識產(chǎn)權(quán)的藥物

世界各大制藥公司的拳頭產(chǎn)品世界各大制藥公司的拳頭產(chǎn)品1998年P(guān)fizer藥廠的主要產(chǎn)品公司名稱研發(fā)費(fèi)用公司名稱研發(fā)費(fèi)用輝瑞安萬特默克禮來百時(shí)美施貴寶雅培公司4830.324221916葛蘭素史克阿斯特拉捷利康諾華法瑪西亞普強(qiáng)惠氏公司38272220.7182001-2002年制藥公司的R&D投入

總體來說，大型制藥公司的新產(chǎn)品供應(yīng)在短期內(nèi)仍然較弱。根據(jù)目前的行業(yè)發(fā)展?fàn)顩r預(yù)測，2002－2005年間，按每個(gè)公司每年投產(chǎn)一種新藥計(jì)算（2002年和2004年各投產(chǎn)20個(gè)、2003年投產(chǎn)23個(gè)），全球20家制藥公司也只有不到80種新藥投入生產(chǎn)。排名藥品2002年銷售（億美元）增長率％（以美元恒定而計(jì)）12345678910立普妥（阿托伐他汀）舒降之（辛伐他?。┞遒惪耍▕W美拉唑）再普樂（奧氮平）洛活喜（氨氯地平）ErypoOgastro/Prevacid（蘭索拉唑）賽樂特（帕羅西汀）西樂葆（塞來昔布）左洛復(fù)（舍曲林）總計(jì)866252404038363331294472013-1921618313-112112002年全球主要暢銷藥品資料來源：IMSWorldReview2003我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)面臨的主要問題

改革開放以來，我國的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)有了很大的發(fā)展，但同時(shí)也面臨著十分嚴(yán)峻的局面。自主創(chuàng)新能力十分薄弱，難以應(yīng)對激烈的國際競爭。迄今為止，我國生產(chǎn)的醫(yī)藥產(chǎn)品(中藥除外)，絕大部分依賴仿制，自主發(fā)明的不足3％。醫(yī)藥企業(yè)缺乏自主知識產(chǎn)權(quán)，競相仿制國外產(chǎn)品，造成企業(yè)產(chǎn)品趨同，在國內(nèi)市場惡性競爭，利潤微薄，而又無法進(jìn)入國際市場。

我國醫(yī)藥企業(yè)現(xiàn)狀企業(yè)規(guī)模小而分散基本上不具備自己創(chuàng)新藥物開發(fā)能力多年來主要走外延擴(kuò)大的道路 建新廠、上新的生產(chǎn)線，引進(jìn)仿制產(chǎn)品 缺乏自己獨(dú)家的知識產(chǎn)權(quán)多家企業(yè)競相仿制同一產(chǎn)品國內(nèi)市場惡性競爭國際市場無法進(jìn)入利潤微薄，市場狹小，經(jīng)濟(jì)效益低下低效益的狀況制約了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)R&D的投入影響新一輪具有自主知識產(chǎn)權(quán)的“重磅炸彈”式產(chǎn)品的研究與開發(fā)無法在國際和國內(nèi)市場贏得豐厚的利潤，陷入惡性循環(huán)

年度藥品仿制藥創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥％

1990783763202.61991-95

1546336（二類）412.6+1019（四類）進(jìn)口原料1994

651995801996

141低水平重復(fù)現(xiàn)象嚴(yán)重，1996年批準(zhǔn)新藥神情307項(xiàng)，其中50％以上是重復(fù)品種改變劑型。同一品種多家申報(bào)，最多者達(dá)到280家。類別新藥（批）仿制藥（批）共計(jì)（批）化學(xué)藥品（西藥）6398581497中藥263487750生物制品204—204合計(jì)1106134524512002年，國內(nèi)共批準(zhǔn)新藥及仿制藥品2451批，具體情況如下：品種批文號數(shù)（個(gè)）品種批文號數(shù)（個(gè)）己酮可可堿鹽酸奈替米星美洛昔康阿奇霉素頭孢霉素依西美坦胞磷膽堿氨氯地平單硝酸異山梨酯氟康唑鹽酸普魯卡因利巴韋林鹽酸格拉司瓊氯雷他定西沙必利23212017151413111111119988頭孢泊肟酯VC鹽酸吡格列酮左旋氧氟沙星異福異福酰胺地氯雷他定西替利嗪煙酸占替諾鹽酸頭孢他美酯甲硫酸讀多沙唑嗪克林霉素磷酸酯苦參素去羥肌苷頭孢克洛7777776655555552002年化學(xué)藥品新藥共批準(zhǔn)218個(gè)品種，其中原料藥79個(gè)品種。5個(gè)批文號以上的品種分析：我國目前醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)的藥品大約97%是仿制外國的品種;中藥出口額僅占國際中草藥市場的3%左右;醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)總體經(jīng)濟(jì)效益低下，難以承受國際競爭的強(qiáng)烈沖擊。造成這種狀況的一個(gè)關(guān)鍵原因，是缺少具有自主知識產(chǎn)權(quán)的“重磅炸彈”式的創(chuàng)新藥物（一般以年銷售額大于5億美元為標(biāo)準(zhǔn)）。這種狀況如不采取有力措施加以改變，勢將威脅我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的生存和發(fā)展，最終影響到我國的經(jīng)濟(jì)安全和社會穩(wěn)定!

靶點(diǎn)和藥物分析

數(shù)量將急劇增加

“三步走”戰(zhàn)略

根據(jù)國際發(fā)展態(tài)勢和國內(nèi)實(shí)際情況，我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)達(dá)到自主創(chuàng)新的目標(biāo)，大體要經(jīng)歷三個(gè)階段：第一步從90年代后半期到2005年

初步建立自主創(chuàng)新體系的框架和雛型第二步經(jīng)過“十一五”計(jì)劃的努力，到2010年

我國藥物研發(fā)的創(chuàng)新能力與水平有望居于國際新藥研發(fā)“第二方陣”的領(lǐng)先地位，領(lǐng)先印度、韓國等國家第三步到2020年或2030年

我國創(chuàng)新藥物研發(fā)的能力與水平爭取進(jìn)入或接近國際新藥研發(fā)的“第一方陣”，在國際先進(jìn)行列中占有一席之地如何把生物醫(yī)藥的研發(fā)優(yōu)勢轉(zhuǎn)變成產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢，

形成在高科技產(chǎn)業(yè)方面強(qiáng)大的城市綜合競爭力？大力促進(jìn)生物醫(yī)藥領(lǐng)域“產(chǎn)學(xué)研”的緊密結(jié)合，充分發(fā)揮整體優(yōu)勢。加強(qiáng)藥物自主創(chuàng)新體系建設(shè)，完善公共技術(shù)平臺，實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵技術(shù)集成，提升自主創(chuàng)新能力，加速從仿制為主向自主創(chuàng)新的轉(zhuǎn)變進(jìn)程對策

1996年

上海市和中央各有關(guān)部委攜手創(chuàng)建我國藥物創(chuàng)新體系，在浦東張江建立國家生物醫(yī)藥科技產(chǎn)業(yè)基地

1997年

在張江創(chuàng)建了我國第一個(gè)、也是唯一的一個(gè)國家新藥篩選中心

1999年

根據(jù)“聚焦張江”的部署，做出上海藥物所整體搬遷張江的重要決策。經(jīng)過三年的努力，新所區(qū)順利建成通過科技部、上海市科委、浦東新區(qū)等各級政府引導(dǎo)、資源整合和能力建設(shè)，以國家級研發(fā)中心為主的上海生物醫(yī)藥創(chuàng)新體系架構(gòu)已經(jīng)形成

中科院上海藥物研究所上海南方模式動物研究中心國家新藥篩選中心上海生物信息學(xué)研究中心上海組織工程研究中心國家制劑工程研究中心國家人類基因組南方研究中心復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院上海中醫(yī)藥大學(xué)上海中藥標(biāo)準(zhǔn)化研究中心國家中藥工程技術(shù)研究中心上海中藥創(chuàng)新研究中心上海藥物代謝研究中心上海中藥現(xiàn)代化研究中心國家上海新藥安全評價(jià)中心高通量和高內(nèi)涵篩選模型近200種；日篩選能力超過10萬樣次；累計(jì)篩選達(dá)130余萬樣次，發(fā)現(xiàn)生物活性化合物5000多個(gè)；申請國內(nèi)外發(fā)明專利近70項(xiàng)，其中獲授權(quán)10余項(xiàng)；建立了首個(gè)國家化合物樣品庫，保存各類樣品超出10萬個(gè)。國家新藥篩選中心高通量篩選高內(nèi)涵篩選國家化合物庫國家新藥篩選中心安全性評價(jià)研究中心

建立了藥物快速毒性檢測和機(jī)理研究的技術(shù)平臺，通過國家食品藥品監(jiān)督管理局組織的GLP認(rèn)證。安全性評價(jià)中心實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室藥物代謝研究中心

引進(jìn)了國內(nèi)該領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物，構(gòu)建了設(shè)施完備，技術(shù)先進(jìn)的藥代動力學(xué)研究平臺。藥物代謝研究中心實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室中藥現(xiàn)代化研究中心

從事現(xiàn)代中藥的質(zhì)量控制、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)理的研究。中藥現(xiàn)代化中心實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室第二部分

新世紀(jì)的創(chuàng)新藥物研究

一、進(jìn)展和趨勢

二、基因組時(shí)代的藥物研究

三、中藥現(xiàn)代化與天然藥物

一、進(jìn)展和趨勢

創(chuàng)新藥物研究流程新靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)新先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)藥物開發(fā)靶標(biāo)新候選物新藥基因/功能靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)確證先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物優(yōu)化臨床前研究臨床研究功能基因研究市場化合物資源藥物發(fā)現(xiàn)DICOVERY藥物開發(fā)DEVELOPMENT1.臨床前研究2.臨床研究藥物候選化合物藥新1.藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)2.藥物先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化新藥研究的兩個(gè)階段：藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新藥發(fā)現(xiàn)中的一些基礎(chǔ)研究領(lǐng)域新的分離、分析和合成手段結(jié)構(gòu)生物學(xué)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)現(xiàn)代篩選方法和技術(shù)分子生物學(xué)分子藥理學(xué)功能基因組學(xué)天然資源組合化學(xué)化合物庫篩選模型篩選結(jié)構(gòu)優(yōu)化藥物候選化合物藥物研究進(jìn)入了一個(gè)革命性變化的新時(shí)代以藥物作用的機(jī)理為指導(dǎo)，以藥物作用靶標(biāo)為龍頭，尋找新藥出現(xiàn)了一批具有重大影響的核心技術(shù)基因工程技術(shù)高通量藥物篩選計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)組合化學(xué)生物信息學(xué)例如：胃組胺H2受體的發(fā)現(xiàn)治療胃潰瘍特效藥：西咪替丁雷尼替丁法莫替丁，等等多年名列世界藥物銷售額榜首，1996年僅在美國銷售額就達(dá)18億美元，預(yù)計(jì)2000年將達(dá)30億美元(1)藥物作用新靶標(biāo)的研究新的藥物作用靶點(diǎn)一旦被發(fā)現(xiàn)，往往成為一系列新藥發(fā)現(xiàn)的突破口。17MARCH2000VOL287SCIENCE,1960治療藥物的作用靶點(diǎn)治療藥物的作用靶點(diǎn)總數(shù)483基因組定位克隆定位候選基因2010年將有疾病相關(guān)靶標(biāo)5000種蛋白質(zhì)組人體細(xì)胞中蛋白質(zhì)3000-10000種細(xì)胞中蛋白質(zhì)的分離、分析和鑒定雙向電泳質(zhì)譜技術(shù)通過正常狀態(tài)和病理狀態(tài)下細(xì)胞的蛋白質(zhì)譜的對照比較，發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)的靶標(biāo)生物芯片疾病診斷靶標(biāo)研究抗腫瘤藥物作用靶點(diǎn)腫瘤細(xì)胞增殖的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化腫瘤細(xì)胞凋亡腫瘤新生血管生成抑制劑腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移DYB對CAM形成的影響ControlDYB5nmol/egg(2)新的篩選模型和篩選技術(shù)的研究篩選模型整體動物、器官、組織、細(xì)胞、分子水平人體蛋白高效表達(dá)系統(tǒng)（大腸桿菌或昆蟲細(xì)胞等），建立快速、準(zhǔn)確、微量的體外酶活性和受體檢測方法篩選方法高通量篩選（HighThroughputScreening）自動控制的機(jī)器人 基于新的科學(xué)原理的檢測手段 計(jì)算機(jī)信息系統(tǒng)轉(zhuǎn)基因動物基因剔除動物基因芯片(3)結(jié)構(gòu)生物學(xué)和藥物分子設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)生物學(xué)許多具有重要功能的生物大分子（蛋白質(zhì)、核酸、酶等）的三維結(jié)構(gòu)被相繼闡明計(jì)算機(jī)科學(xué)和信息科學(xué)模擬生物大分子的結(jié)構(gòu)研究其功能及其與藥物小分子的相互作用開展藥物分子設(shè)計(jì)、計(jì)算機(jī)模擬“篩選”炭疽芽孢桿菌致死因子的基因序列及結(jié)構(gòu)示意圖藥物設(shè)計(jì)成功的例子4個(gè)已上市的HIV-1蛋白酶抑制劑類藥物的研制過程中，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)起了重要作用2個(gè)凝血酶抑制劑已進(jìn)入臨床研究抗感冒藥物（神經(jīng)氨酸酶抑制劑）即將上市治療青光眼疾病的藥物（碳酸酐酶抑制劑）上市治療糖尿病藥物（醛糖還原酶抑制劑）上市(4)組合化學(xué)組合化學(xué)

—藥物化學(xué)的革命免疫增強(qiáng)天然產(chǎn)物AS-1天然資源傳統(tǒng)復(fù)方藥理學(xué)研究組合設(shè)計(jì)組合合成4812=384NNNP-Lib.二、基因組時(shí)代的藥物研究

20世紀(jì)下半葉以來，生命科學(xué)和生物技術(shù)的研究成果成為最激動人心的科學(xué)成就之一。這些領(lǐng)域日新月異的發(fā)展，推動藥物研究與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)入了一個(gè)革命性變化的新時(shí)代。 人類基因組計(jì)劃的完成以及后續(xù)功能基因組、結(jié)構(gòu)基因組和蛋白質(zhì)組計(jì)劃的實(shí)施，深刻地改變了藥物研究開發(fā)的思路和策略，形成了新藥研究的新模式—從基因功能到藥物。 本世紀(jì)初，人類基因組研究計(jì)劃取得了重大成就。一大批疾病相關(guān)基因、病原體基因被發(fā)現(xiàn)，其功能研究取得重要進(jìn)展，為藥物研究開創(chuàng)了前所未有的機(jī)遇。各國科學(xué)界和企業(yè)界抓住機(jī)遇，競相開展從基因功能到藥物的研究。基因組研究開啟了藥物研究的新時(shí)代!1900-2003~500靶標(biāo)~6000種藥物基因組蛋白質(zhì)組基因和蛋白質(zhì)芯片1990-2003~5000靶標(biāo)2000-20102-3萬種新藥2000-2030(TRENDSinPharmacologicalSciences)新先導(dǎo)化合物1000多個(gè)高血壓相關(guān)基因藥敏主要調(diào)控蛋白新的ACE-2抑制劑洛克菲勒大學(xué)NovartisBcr-Abl基因STI571Millennium 創(chuàng)新藥物的研究思路、研究方向、技術(shù)路線都發(fā)生了深刻變化。形成了“從基因到藥物”的嶄新研究模式。然而當(dāng)前新藥研究領(lǐng)域仍面臨許多嚴(yán)峻挑戰(zhàn)尋找治療多基因疾病(如腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、代謝性疾病等)和抗病毒感染(如艾滋病、肝炎等)的有效藥物至今仍很困難：這些疾病涉及多基因、多靶點(diǎn)通路和網(wǎng)絡(luò)調(diào)控或是存在病毒與人體基因組/蛋白質(zhì)組之間復(fù)雜的相互 作用關(guān)系傳統(tǒng)的、針對單一靶點(diǎn)的研究方法已難以適用于相關(guān) 治療藥物的研究上述疾病多半是慢性病，新藥的臨床研究時(shí)間長、費(fèi)用高、風(fēng)險(xiǎn)大，許多候選新藥常常在臨床前和臨床研究階段由于藥效、藥代、安全性等性質(zhì)不合要求而被淘汰。造成巨大損失。如能在藥物發(fā)現(xiàn)階段進(jìn)行早期判斷，有望顯著降低藥物開發(fā)成本和后期風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的新發(fā)展、新趨勢系統(tǒng)生物學(xué)(SystemsBiology)概念

關(guān)注在疾病相關(guān)基因調(diào)控通路和網(wǎng)絡(luò)水平上研究藥物 的作用機(jī)理、代謝途徑和潛在毒性等； 在細(xì)胞水平全面評價(jià)活性化合物的成藥性 (Druggability)。

為發(fā)現(xiàn)多基因和病毒感染等復(fù)雜疾病的治療藥物提供了新的思路和方向高內(nèi)涵篩選(HighContentScreening,HCT)方法

新藥研究領(lǐng)域近年來一項(xiàng)重大的技術(shù)發(fā)展。所謂高內(nèi)涵篩選是指在保持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能完整性的前提下，盡可能同時(shí)檢測被篩樣品對細(xì)胞生長、分化、遷移、凋亡、代謝途徑及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等多個(gè)環(huán)節(jié)的影響，從單一實(shí)驗(yàn)中獲取大量相關(guān)信息，確定其生物活性和潛在毒性。細(xì)胞水平藥物篩選技術(shù)的演變CytostarTCypHer5b-lactamaseGFPGFP再分布pHluorins細(xì)胞周期時(shí)相標(biāo)記破壞動態(tài)完整SPA堿性磷酸酶熒光素酶細(xì)胞破壞性實(shí)驗(yàn)完整細(xì)胞實(shí)驗(yàn)細(xì)胞多功能檢測高內(nèi)涵藥物篩選的應(yīng)用核受體細(xì)胞（葡萄糖）代謝細(xì)胞信號遷移粘附分化增殖蛋白質(zhì)水解生長細(xì)胞周期細(xì)胞死亡或凋亡氧化應(yīng)激受體內(nèi)化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（TGF-b通路）報(bào)告蛋白：EGFP-SMAD-2融合蛋白信號通路：TGF-b（有關(guān)組織生長、分化和修復(fù)）相關(guān)疾?。耗[瘤、高血壓、胚胎發(fā)育、組織修復(fù)等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（TGF-b通路）-TGF-b+TGF-bEGFP-SMAD-2從細(xì)胞質(zhì)遷移到細(xì)胞核高內(nèi)涵藥物篩選的關(guān)鍵設(shè)備INCellAnalyzer3000（GE）INCellAnalyzer1000（GE）后基因組時(shí)代藥物研究的策略和實(shí)踐

計(jì)算機(jī)與化學(xué)合成、生物測試的結(jié)合藥物候選物隨機(jī)篩選10,000~20,000化合物臨床前研究臨床研究(phaseI,II,III)3-4年2-3年

周期長:10-12年

耗資大:>5.50億美元，年增長 率>20％

風(fēng)險(xiǎn)高:

7個(gè)上市新藥僅1個(gè)盈利4-6年先導(dǎo)化合物2~3年2~3年創(chuàng)新藥物研究是最激動人心的挑戰(zhàn)！分子生物學(xué)基因組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)組合化學(xué)高性能計(jì)算生物信息學(xué)和化學(xué)信息學(xué)化學(xué)生物學(xué)隨機(jī)篩選10,000~20,000化合物藥物候選物加速人們的理想－夢想

－能否設(shè)計(jì)藥物？理論化學(xué)計(jì)算機(jī)和信息科學(xué)分子生物學(xué)藥物設(shè)計(jì)鎖鑰原理藥物設(shè)計(jì)中最基本的原理是“鎖鑰原理”（EmilFischer，1894年），即藥物在體內(nèi)與特定的靶標(biāo)作用，并引起靶標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)和功能的變化SteticFieldElectrostaticFieldHydrophobicityField銀杏內(nèi)酯類似物基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)(1982年)根據(jù)靶標(biāo)生物大分子的結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)能與其結(jié)合的小分子化合物從頭藥物設(shè)計(jì)（denovodrugdesign）數(shù)據(jù)庫搜尋（分子對接，Docking）藥物設(shè)計(jì)成功的例子4個(gè)已上市的HIV-1蛋白酶抑制劑類藥物的研制過程中，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)起了重要作用2個(gè)凝血酶抑制劑已進(jìn)入臨床研究抗感冒藥物（神經(jīng)氨酸酶抑制劑）即將上市治療青光眼疾病的藥物（碳酸酐酶抑制劑）上市治療糖尿病藥物（醛糖還原酶抑制劑）上市藥物發(fā)現(xiàn)中的新策略基于超級計(jì)算機(jī)的虛擬篩選配體垂釣－從中草藥中發(fā)現(xiàn)活性化合物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和確證基于超級計(jì)算機(jī)的虛擬篩選——從數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)活性化合物優(yōu)點(diǎn)解決化合物樣品短缺的問題高效率、低成本~2千萬有機(jī)分子~7000藥物~500靶標(biāo)>1000靶標(biāo)20~30k藥物?先導(dǎo)化合物的寶藏10%為什么需要虛擬篩選?T.N.Doman,etal.,J.Med.Chem.,2002,45:2213-21虛擬篩選與高通量篩選對比Doman等[14]以II型糖尿病的靶點(diǎn)——蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）抑制劑的發(fā)現(xiàn)為例，比較了高通量篩選和虛擬篩選方法，其結(jié)果列于圖。從中可以看到，經(jīng)過虛擬篩選后再進(jìn)行生物學(xué)測試，其“命中率”比隨機(jī)的高通量篩選提高了1,700倍。靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫小分子數(shù)據(jù)庫Parallel-DOCK計(jì)算機(jī)芯片上的高通量篩選對苗子化合物的活性的精確評價(jià)AFM-EGONWChem利用分子動力學(xué)和量子力學(xué)對配體－受體的結(jié)合進(jìn)行模擬MolecularDynamicsVirtualLibraryDesign化學(xué)和生物測試創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)系統(tǒng)在神威超級計(jì)算機(jī)上對分子模擬和藥物設(shè)計(jì)軟件進(jìn)行并行化主節(jié)點(diǎn)節(jié)點(diǎn)1節(jié)點(diǎn)2……節(jié)點(diǎn)N數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)庫1數(shù)據(jù)庫2……..數(shù)據(jù)庫N結(jié)果Parallel-DOCK1~2天＝1~2年新型PPAR

(過氧化物增殖活化因子受體)—激動劑的發(fā)現(xiàn)

實(shí)例1

抗II型糖尿病藥物PPARsPPAR的功能PPAR

脂代謝生殖癌癥PPAR

脂代謝炎癥動脈粥樣硬化PPAR脂肪酸分解代謝炎癥高血壓II型糖尿病動脈粥樣硬化NR1NR2LBDDBD＋/－配體配體AGGTCAnAGGTCADR1DR15`3`核受體分子模型NR:核受體NR1=NR2:同型二聚NR1≠NR2:異型二聚Nature395,137-143(1998)核受體配體結(jié)合區(qū)的三種不同構(gòu)象狀態(tài)

H12通過構(gòu)象變化發(fā)揮了關(guān)鍵性作用構(gòu)建虛擬篩選模型大規(guī)模虛擬篩選ACD-SCMDDRCNPD

NumberofCompound2.4million10,000600300150DrugLike

ExpertSelectDeepVSInitialVS76Experiment數(shù)據(jù)庫分子對接Biacore3000測試結(jié)合活性CompoundstestedHitswithKi(M)<10-4<10-5<10-6<10-71427652239HitRate(%)53.5236.6216.206.34經(jīng)虛擬篩選得到的候選分子再經(jīng)實(shí)驗(yàn)篩選PPAR

<100M687655<10M1