一生物制藥工藝學(xué)第一章 緒 論

第一章緒論

Introduction

生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的“排頭兵”

——生物制藥（一）生物制藥——濤頭弄潮生物制藥已經(jīng)成為朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)中的“朝陽(yáng)”，突出表現(xiàn)在：1.國(guó)際上生物技術(shù)領(lǐng)域已取得的研究成果中60%以上是醫(yī)藥領(lǐng)域的；2.各國(guó)對(duì)生物技術(shù)的投資80%以上集中在醫(yī)學(xué)生物技術(shù)領(lǐng)域；3.生物技術(shù)研究開(kāi)發(fā)的60~80%的力量主要集中在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域；4.總銷(xiāo)售額超過(guò)10億美元的生物技術(shù)產(chǎn)品主要為醫(yī)藥生物制品；5.美國(guó)1300多家生物技術(shù)公司的60%以上，歐洲800多家生物技術(shù)公司中近80%集中在醫(yī)藥領(lǐng)域；6.生物制藥市場(chǎng)資本總額達(dá)3500億美元，主要生物技術(shù)藥品有紅細(xì)胞生成素、胰島素、干擾素等，年銷(xiāo)售額均在10億美元左右。7.美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)上市的已有117種生物技術(shù)藥物用于治療各種疑難病和常見(jiàn)病，僅2001年上半年就批準(zhǔn)了27種；8.處于臨床研究階段的有1000多種；9.近20年來(lái)，生物技術(shù)制藥占國(guó)際藥物和生物制品的份額逐年遞增，到2002年已達(dá)到13%。主治病癥生物新藥數(shù)量癌癥400來(lái)種阿爾茨海默癥26種心臟病、心肌梗塞、AIDS和精神病100多種糖尿病25種關(guān)節(jié)炎19種帕金毒氏病16種骨質(zhì)疏松癥14種兒童治療使用200多種當(dāng)前正在研制的1000多種新藥分布（二）我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀1.1986年啟動(dòng)“863”高技術(shù)研究計(jì)劃，確立生物技術(shù)制藥產(chǎn)業(yè)為優(yōu)先發(fā)展和扶持重點(diǎn)；2.1997年中國(guó)生物技術(shù)藥品市場(chǎng)規(guī)模超過(guò)30億元，專(zhuān)家預(yù)測(cè)，2005年將達(dá)到300億元；3.基因工程制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅猛，基因工程藥物與疫苗的銷(xiāo)售額1996年2.2億元，2000年則高達(dá)22.8億元，平均每年增長(zhǎng)79.42%。4.1999年我國(guó)生物制藥行業(yè)的盈利約為12億元，2000年全國(guó)生物制藥業(yè)的盈利達(dá)到25億元。預(yù)計(jì)在今后幾年，生物制藥業(yè)將會(huì)保持20~30%的年增長(zhǎng)速度，到2005年利潤(rùn)將達(dá)40~48億元。5.自“863”計(jì)劃以來(lái)，生物技術(shù)藥物的研究和產(chǎn)業(yè)化獲得了飛速的發(fā)展。近15年來(lái)，我國(guó)有617家從事生物技術(shù)的公司，其中有81家從事生物技術(shù)藥物的生產(chǎn)；至1998年已有14個(gè)基因工程藥物，3個(gè)基因工程疫苗和數(shù)十個(gè)基因重組診斷試劑投放市場(chǎng)；另有26種基因工程藥物處于臨床試驗(yàn)。（三）影響我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主要因素1.研發(fā)投入國(guó)外：2～3億美元/基因藥物國(guó)內(nèi)：10多年來(lái)，對(duì)生物制藥的總投入僅有40多億元2.投融資與產(chǎn)業(yè)化模式國(guó)外：政府、企業(yè)、科研院所三位一體，大、中、小企業(yè)結(jié)成戰(zhàn)略聯(lián)盟創(chuàng)投基金（風(fēng)險(xiǎn)資金）體系相對(duì)成熟國(guó)內(nèi)：政府、企業(yè)、科研院所各自為政或偶爾兩兩結(jié)合，投融資機(jī)制不健全3.市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境國(guó)外：市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，但秩序較好，市場(chǎng)份額多為大公司所壟斷國(guó)內(nèi)：仿制與重復(fù)建設(shè)、重復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)象非常嚴(yán)重，出現(xiàn)了一哄而上的過(guò)熱現(xiàn)象，市場(chǎng)惡性競(jìng)爭(zhēng)，無(wú)法實(shí)現(xiàn)規(guī)模效益4.產(chǎn)品信譽(yù)國(guó)外：產(chǎn)品信譽(yù)較好國(guó)內(nèi)：產(chǎn)品信譽(yù)低，“出現(xiàn)信洋不信中，買(mǎi)洋不買(mǎi)中”現(xiàn)象5.創(chuàng)新與知識(shí)產(chǎn)權(quán)國(guó)外：創(chuàng)新意識(shí)高，特別注重知識(shí)產(chǎn)權(quán)（主要是專(zhuān)利、商標(biāo)）保護(hù)國(guó)內(nèi)：創(chuàng)新意識(shí)低，嚴(yán)重缺乏自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)產(chǎn)品，當(dāng)前，我國(guó)已產(chǎn)業(yè)化的21種基因工程藥物和疫苗中只有3種擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，其他均為仿制產(chǎn)品第一節(jié)基本概念1.生物藥物——是利用生物體、生物組織體液或其代謝產(chǎn)物，綜合應(yīng)用生物學(xué)、生物化學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)、化學(xué)和藥學(xué)的原理與方法進(jìn)行加工、制造而成的一大類(lèi)預(yù)防、診斷和治療疾病的物質(zhì)。廣義的生物藥物——包括從動(dòng)物、植物、海洋生物、微生物等生物體中制取的各種天然生物活性物質(zhì)及其人工合成或半合成的天然物質(zhì)類(lèi)似物。包括抗生素、生化藥品和生物制品。2.抗生素——是由生物，包括微生物（放線菌、真菌、細(xì)菌等）、植物和動(dòng)物在內(nèi)，在其生命活動(dòng)過(guò)程中產(chǎn)生的，（或）并用化學(xué)、生物或生物化學(xué)方法衍生的，能在低微濃度下有選擇性地抑制或影響它種生物功能的有機(jī)物質(zhì)。這類(lèi)抗生素可以通過(guò)基因重組、突變合成、原生質(zhì)體融合等現(xiàn)代生物技術(shù)以及酶法的半合成和化學(xué)合成的修飾等，能制成具有各種優(yōu)點(diǎn)及療效更高的新抗生素。3.生化藥物——是運(yùn)用生理學(xué)和生物化學(xué)的理論、方法及研究成果直接從生物體分離或用微生物合成，或用現(xiàn)代生物技術(shù)制備的一類(lèi)用于預(yù)防、診斷、治療疾病，有目的地調(diào)節(jié)人體生理機(jī)能的生化物質(zhì)。這類(lèi)物質(zhì)都是維持生命正?；顒?dòng)的必需生化成分，包括氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)、多糖、核酸（包括核苷酸及其衍生物）、酶與輔酶、脂肪、維生素、激素等。4.生物制品——從微生物(包括細(xì)菌、噬菌體、立克次體、病毒等)及其代謝產(chǎn)物、原蟲(chóng)、動(dòng)物毒素、人或動(dòng)物的血液或組織等直接加工制成，或用現(xiàn)代生物技術(shù)方法制成，作為預(yù)防、治療、診斷特定傳染病或其他有關(guān)疾病的免疫制劑統(tǒng)稱(chēng)為生物制品。包括各種疫苗、抗血清、抗毒素、類(lèi)毒素、免疫調(diào)節(jié)劑(如胸腺肽、免疫核酸等)、診斷試劑等。生物制品——是采用普通的或以基因工程、細(xì)胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)獲得的微生物、細(xì)胞及各種動(dòng)物和人源的組織和體液等生物材料制品，用于人類(lèi)疾病預(yù)防、治療和診斷的藥品。包括各種疫苗、血清、人用重組DNA制品、人用鼠源性單克隆抗體、放射免疫分析藥盒、體外診斷試劑等。5.生物制藥——是利用生物體或生物過(guò)程在人為設(shè)定的條件下生產(chǎn)各種生物藥物的技術(shù)，研究的主要內(nèi)容包括各種生物藥物的原料來(lái)源及其生物學(xué)特性、各種活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)、結(jié)構(gòu)與療效間的相互關(guān)系、制備原理、生產(chǎn)工藝及其質(zhì)量控制等?，F(xiàn)代生物技術(shù)是現(xiàn)代生物藥物生產(chǎn)的主要技術(shù)平臺(tái)?！渡镏扑幑に噷W(xué)》——是從事各種生物藥物的研究、生產(chǎn)和制劑的綜合性應(yīng)用技術(shù)科學(xué)。

研究?jī)?nèi)容包括抗生素生產(chǎn)工藝、生化制藥工藝、生物制品制造與相關(guān)的生物醫(yī)藥產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝。主要討論各類(lèi)生物藥物的來(lái)源、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、制造原理、工藝過(guò)程、生產(chǎn)技術(shù)操作和質(zhì)量控制。所以《生物制藥工藝學(xué)》是一門(mén)理論與實(shí)踐緊密結(jié)合的嶄新的綜合性制藥工藝學(xué)?，F(xiàn)代生化理論、免疫學(xué)、發(fā)酵工藝學(xué)、生化分離、純化技術(shù)、工業(yè)藥劑學(xué)等與生物制藥工藝學(xué)的關(guān)系極為密切。生物制藥工藝學(xué)是一門(mén)新型的現(xiàn)代制藥工藝學(xué)。學(xué)習(xí)具體任務(wù)是：①生物藥物的來(lái)源及其原料藥物生產(chǎn)的主要途徑和工藝過(guò)程；②生物藥物的一般提取、分離、純化、制造原理與生產(chǎn)方法③各類(lèi)生物藥物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、用途及其工藝過(guò)程和質(zhì)量控制。一、生物藥物的特點(diǎn)1.藥理學(xué)特性（1）治療的針對(duì)性強(qiáng)、療效高（2）營(yíng)養(yǎng)價(jià)值高、毒副作用?。?）免疫性副作用常有發(fā)生2.原料的生物學(xué)特性（1）原料中有效成分含量低，雜質(zhì)多。（2）原料的多樣性（3）原料的易腐敗性

第二節(jié)生物藥物的性質(zhì)和分類(lèi)3.生產(chǎn)制備特殊性：它們分子大，組成、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，而且具有嚴(yán)格的空間構(gòu)象，以維持其特定的生理功能。對(duì)熱、酸、堿、重金屬及pH變化和各種理化因素都較敏感。4.檢驗(yàn)的特殊性：理化檢驗(yàn)指標(biāo)、生物活性指標(biāo)、安全性檢驗(yàn)指標(biāo)5.劑型要求特殊性

對(duì)新生物制品的研究?jī)?nèi)容應(yīng)包括選種、生產(chǎn)方法和工藝路線、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、人體觀察或臨床試驗(yàn)。應(yīng)對(duì)菌種的抗原性、免疫原性、毒性，基因的穩(wěn)定性、生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)條件，制品的安全性、有效性、穩(wěn)定性、保存條件及有關(guān)生物學(xué)、理化學(xué)、免疫學(xué)、檢定方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究，并提出制造及檢定規(guī)程和使用說(shuō)明書(shū)草案。二、生物藥物的分類(lèi)生物藥物可以按其生理功能和臨床用途分類(lèi)，還可以按其來(lái)源和制造方法進(jìn)行分類(lèi)，但通常是按其化學(xué)本質(zhì)和化學(xué)特征進(jìn)行分類(lèi)。（一）生化藥物生化藥物的有效成分和化學(xué)本質(zhì)多數(shù)己比較清楚，故一般按其化學(xué)本質(zhì)和藥理作用進(jìn)行分類(lèi)和命名。1、氨基酸類(lèi)藥物全世界的氨基酸總產(chǎn)量已逾百萬(wàn)噸／年。年產(chǎn)值達(dá)幾十億美元。應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、飼料工業(yè)，還供合成高效無(wú)殘毒農(nóng)藥及甜味劑。氨基酸類(lèi)藥物有單一氨基酸制劑、復(fù)方氨基酸制劑和氨基酸衍生物三類(lèi)。2、多肽和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物⑴活性多肽是由多種氨基酸按一定順序連接起來(lái)的多肽鏈化合物，分子量一般較小，多數(shù)無(wú)特定空間構(gòu)象。最近發(fā)現(xiàn)，某些多肽也有一定構(gòu)象，只是其構(gòu)象的堅(jiān)固性遠(yuǎn)不如蛋白質(zhì)，其特點(diǎn)是構(gòu)象的浮動(dòng)性很大，有時(shí)甚至在幾種構(gòu)象中進(jìn)行擺動(dòng)或在發(fā)揮某種生物功能時(shí)才出現(xiàn)某種構(gòu)象。⑵蛋白質(zhì)類(lèi)藥物有單純蛋白質(zhì)與結(jié)合蛋白類(lèi)（包括糖蛋白、脂蛋白等）。3、酶與輔酶類(lèi)藥物

酶制劑也廣泛用于疾病的診斷和治療。在制藥工業(yè)、輕工食品和農(nóng)業(yè)方面酶制劑的使用種類(lèi)和數(shù)量也十分可觀。酶類(lèi)藥物有下列幾類(lèi)：（1）助消化酶類(lèi)（2）消炎酶類(lèi)（3）心血管疾病治療酶（4）抗腫瘤酶類(lèi)（5）其它酶類(lèi)超氧化物歧化酶（SOD）用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和放射病PEG—腺苷脫氨酶（PEG—AdenaseBovine）用于治療嚴(yán)重的聯(lián)合免疫缺陷癥。（6）輔酶類(lèi)藥物

輔酶或輔基在酶促反應(yīng)中起著遞氫，遞電子或基因轉(zhuǎn)移作用，對(duì)酶的催化作用的化學(xué)反應(yīng)方式起著關(guān)鍵性決定作用。多種酶的輔酶或輔基成分具有醫(yī)療價(jià)值。4、核酸及其降解物和衍生物

（1）核酸類(lèi)

免疫RNA（iRNA）是一種高度特異性的免疫觸發(fā)劑，可用于腫瘤的免疫治療。（2）多聚核苷酸多聚胞苷酸、多聚次黃苷酸、雙鏈聚肌胞（polyI：C），聚肌苷酸及巰基聚胞苷酸是干擾素誘導(dǎo)劑，具有刺激吞噬作用，調(diào)整免疫功能的作用，用于抗病毒、抗腫瘤。（3）核苷、核苷酸及其衍生物較為重要的核苷酸類(lèi)藥物有混合核苷酸、混合脫氧核苷酸注射液、經(jīng)人工化學(xué)修飾的核苷酸、核苷或其堿基衍生物是有效的核酸抗代謝物，常用于治療腫瘤和病毒感染。5、多糖類(lèi)藥物多糖類(lèi)藥物的來(lái)源有動(dòng)物、植物、微生物和海洋生物，它們?cè)诳鼓⒔笛?、抗病毒、抗腫瘤、增強(qiáng)免疫功能和抗衰老方面具有較強(qiáng)的藥理作用。6、脂類(lèi)藥物脂類(lèi)藥物包括許多非水溶性的、能溶于有機(jī)溶劑的小分子生理活性物質(zhì)，主要有：（1）磷脂類(lèi)腦磷脂、卵磷脂多用于肝病、冠心病和神經(jīng)衰弱癥。（2）多價(jià)不飽和脂肪酸和前列腺素。（3）膽酸類(lèi)（4）固醇類(lèi)（5）卟啉類(lèi)7、維生素8、細(xì)胞生長(zhǎng)因子與組織制劑細(xì)胞生長(zhǎng)因子是在體內(nèi)對(duì)動(dòng)物細(xì)胞的生長(zhǎng)有調(diào)節(jié)作用，并在靶細(xì)胞上具有特異受體的一類(lèi)物質(zhì)。它們不是細(xì)胞生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)成分。已發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞生長(zhǎng)因子均為多肽或蛋白質(zhì)。（二）生物制品生物制品有預(yù)防用制品、治療用制品和診斷用制品。

預(yù)防用制品可分為菌苗（如卡介苗、霍亂菌苗、百日咳菌苗、鼠疫菌苗等）、疫苗（如乙肝疫苗、流感疫苗、乙型腦炎疫苗、狂犬疫苗、痘苗、斑疹傷寒疫苗等）及類(lèi)毒素（如白喉類(lèi)毒素、破傷風(fēng)類(lèi)毒素）。治療用制品有特異性治療用品與非特異性治療用品診斷用制品主要指免疫診斷用品，如結(jié)核菌素、錫克試驗(yàn)毒素及多種診斷用單克隆抗體等。隨著生物科學(xué)的迅速發(fā)展，生物制品在品種上從原來(lái)的疫苗發(fā)展到菌苗和類(lèi)毒素等，性質(zhì)上從減毒活苗發(fā)展到滅活疫苗和死菌苗，并由自動(dòng)免疫制劑發(fā)展到抗毒素等被動(dòng)免疫制劑，用途上從預(yù)防制劑發(fā)展到治療和診斷制劑。由于基因工程的發(fā)展，生物制品也不再只限于來(lái)自天然材料加工而成的產(chǎn)品，尚可來(lái)自人工合成的化合物。應(yīng)用范圍也不局限于傳染病等，例如對(duì)腫瘤的診斷與治療等也有不少新品種的誕生與應(yīng)用。（三）抗生素三、生物藥物的用途（－）作為治療藥物對(duì)許多常見(jiàn)病和多發(fā)病，生物藥物都有較好的療效。（二）作為預(yù)防藥物以預(yù)防為主的方針是我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生工作的一項(xiàng)重要戰(zhàn)略。許多疾病，尤其是傳染?。ㄈ缂?xì)菌性和病毒性傳染?。┑念A(yù)防比治療更為重要。通過(guò)預(yù)防，許多傳染病得以控制，直到根絕。（三）作為診斷藥物生物藥物用作診斷試劑是其最突出又獨(dú)特的另一臨床用途，絕大部分臨床診斷試劑都來(lái)自生物藥物。診斷用藥有體內(nèi)（注射）和體外（試管）二大使用途徑。（1）免疫診斷試劑利用高度特異性和敏感性的抗原抗體反應(yīng)，檢測(cè)樣品中有無(wú)相應(yīng)的抗原或抗體。（2）酶診斷試劑利用酶反應(yīng)的專(zhuān)一性和快速靈敏的特點(diǎn)，定量測(cè)定體液內(nèi)的某一成分變化作為病情診斷的參考。（3）器官功能診斷藥物利用某些藥物對(duì)器官功能的刺激作用、排泄速度或味覺(jué)等以檢查器官的功能損害程度。（4）放射性核素診斷藥物