中山-病例對照研究

一起食物中毒暴發(fā)調(diào)查-----病例發(fā)病2-6周前曾于A餐館就餐------排除廚師和服務(wù)員是傳染源（發(fā)病時間）------什么食物被污染？調(diào)查：所有病例發(fā)病前在A餐館食用食物

食用頻率最高的食物？（現(xiàn)況研究）1募集同時期餐館進(jìn)餐但未發(fā)病者

對照組

與病例組比較：食用食物的差異

沙拉：病例94%vs.39%對照辣菜：病例15%vs.3%對照青洋蔥2檢驗假設(shè)驗證假設(shè)研究方法觀察法實驗法數(shù)理法描述流行病學(xué)分析流行病學(xué)橫斷面調(diào)查監(jiān)測生態(tài)學(xué)研究病例對照研究隊列研究實驗流行病學(xué)臨床試驗現(xiàn)場試驗社區(qū)干預(yù)項目理論流行病學(xué)產(chǎn)生假設(shè)3病例對照研究

CaseControlStudy劉麗流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系pupuliu919@4主要內(nèi)容什么是病例對照研究？病例對照研究的特點(diǎn)？如何進(jìn)行病例對照研究？病例對照研究的優(yōu)缺點(diǎn)是什么？5第一節(jié)基本原理1.基本概念：病例對照研究：選擇患有某病和未患有某特定疾病的人群，分別作為病例組和對照組，調(diào)查并比較兩組研究對象既往某些因素的暴露情況，判斷該暴露因素是否與該病有關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)程度大小的一種觀察性研究方法。從疾病出發(fā)，去探討可能的病因回顧性研究

（Retrospectivestudy)

6暴露(exposure)指研究對象接觸過某種待研究的物質(zhì)（如重金屬、X線）、具備某種待研究的特征（如年齡、性別及基因突變等）或行為（如吸煙）。暴露因素可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究因素。77危險因素（riskfactor）引起某特定不良結(jié)局發(fā)生或使其概率增加的因素。保護(hù)因素（protectivefactor）導(dǎo)致疾病事件降低的暴露因素稱為保護(hù)因素

決定因素/研究因素暴露即是具有該研究因素8時間病例組對照組研究開始暴露暴露非暴露非暴露調(diào)查方向圖

病例對照研究示意圖（Greenberg，2002）acbda/(a+c)b/(b+d)人數(shù)比較源人群對比的思維（求異法）、概率統(tǒng)計的思維人群基線或期望暴露水平2.基本原理9以確診患某種特定疾病的病人作為病例組以不患該病但具有可比性的個體作為對照組搜集既往危險因素/保護(hù)因素的暴露史測量并比較兩組各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗該因素與疾病之間是否存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)；利用病因推斷技術(shù)，對統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)進(jìn)行分析。2.基本原理103.病例對照研究特點(diǎn)觀察法按照是否患病分組，設(shè)立對照(分析性方法)測量的是暴露情況，而非疾病情況回顧性，由果因研究一般不能驗證病因114.病例對照研究的應(yīng)用廣泛探索疾病的可疑危險因素檢驗病因假說防治措施效果的評價藥物不良反應(yīng)的研究疾病預(yù)后因素的研究12第二節(jié)研究類型病例與對照不匹配病例與對照匹配131.病例與對照不匹配

從規(guī)定病例源人群中，分別抽取一定量的患病與非患病的研究對象分別作為病例組和對照組

對照組人數(shù)≥病例組人數(shù)對照組應(yīng)能代表產(chǎn)生病例的源人群此外沒有其他限制與規(guī)定。14

進(jìn)行吸煙與肺癌關(guān)系研究，若因某種原因，肺癌組以女性患者較多，而對照組以男性占多數(shù)，結(jié)果顯示吸煙與肺癌無關(guān)。原因？15研究對象的選擇有問題，即女性患者吸煙比例較低，而男性較高。性別分布在兩組不均衡，產(chǎn)生混雜作用。研究吸煙與肺癌關(guān)系時，肺癌組和對照組在性別保持一致，依此比較吸煙與肺癌關(guān)系，可消除性別對結(jié)果影響。？如何使病例組和對照組的性別分布保持一致？采用匹配，可控制混雜偏倚對結(jié)果的影響。162.病例與對照匹配

匹配/配比(matching)要求對照在某些因素或特征上與病例保持一致對兩組進(jìn)行比較時排除匹配因素的干擾分類頻數(shù)匹配frequencymatching個體匹配individualmatching17頻數(shù)匹配（又稱成組匹配）

匹配因素所占比例在對照組與病例組一致的整體匹配。個體匹配

以病例和對照個體為單位進(jìn)行匹配。1:1匹配，又稱配對；1:2,1:3,1:4…1:R匹配。匹配因素的一致程度：

離散變量，完全匹配；連續(xù)變量，在一定范疇內(nèi)匹配（分組或分類）18

匹配法注意事項避免匹配過度（overmatching）慎重選擇匹配因素（已知混雜因素或有理由懷疑為混雜因素?。?/p>

匹配的目的提高研究效率

控制混雜因素的作用19匹配過度（overmatching）

把不必要的項目進(jìn)行匹配，企圖使病例和對照盡量一致，可能導(dǎo)致信息丟失，增加工作難度，反而降低研究效率。不應(yīng)進(jìn)行匹配的情況（非混雜因素）疾病因果鏈上的中間變量；只與暴露因素有關(guān)，與疾病無關(guān)的因素；可能是疾病的某一危險因素。慎重選擇匹配因素（已知混雜因素或有理由懷疑為混雜因素?。?0第三節(jié)研究設(shè)計與實施確定研究目的及研究假設(shè)確定研究類型研究對象的選擇樣本量估計研究因素的選定與測量資料收集資料整理和分析偏倚的識別與控制211.確定研究目的（擬解決的科學(xué)問題是什么？）研究假設(shè)（科學(xué)問題）:

根據(jù)以往疾病分布的記錄或現(xiàn)況調(diào)查得到的結(jié)果，結(jié)合文獻(xiàn)資料，提出研究假設(shè)。研究目的：廣泛探索疾病的可疑危險因素深入檢驗病因假說藥物不良反應(yīng)的研究疾病預(yù)后因素的研究防治措施效果的評價222.明確適宜的研究類型形式:非匹配、頻數(shù)匹配、個體匹配原則：廣泛探索病因，采用不匹配或頻數(shù)匹配罕見病采用個體匹配防止匹配過度

233.明確研究對象（病例與對照的來源與選擇）基本原則：代表性:

病例能代表總體的病例;

對照能代表產(chǎn)生病例的總體人群或源人群可比性（合理的比較往往更重要）來源：

以醫(yī)院為基礎(chǔ)hospital-based以社區(qū)為基礎(chǔ)community-based24（1）病例的選擇判斷病人的標(biāo)準(zhǔn)/如何獲得符合標(biāo)準(zhǔn)的病人？選擇病例的要求：診斷可靠使用金標(biāo)準(zhǔn)

對病例的患病部位、病理學(xué)分型等明確限制。

同是胃癌病人，病理學(xué)分類有未分化彌漫性腺癌和分化腸型腺癌，病因有差異。對病例的外部特征（年齡、性別、種族、職業(yè)等）明確規(guī)定，控制非研究因素，增強(qiáng)比較組的可比性。25病例類型：新發(fā)病例、現(xiàn)患病例、死亡病例首選新發(fā)病例

回憶偏倚小代表性好容易合作被調(diào)查因素改變少26病例來源：

醫(yī)院住院或門診的病例代表性好工作開展比較困難耗費(fèi)人力物力社區(qū)的病例（最優(yōu)）比較合作資料易得到且比較可靠與對照的可比性好代表性差27（2）對照的選擇（整個研究的關(guān)鍵之一）原則未患此病的人（可以是其它疾?。?/p>

如研究吸煙與肺癌關(guān)系，能否以慢性支氣管炎病人作為對照？

不能患有與所研究疾病有共同病因的疾病。

足以代表產(chǎn)生病例的總體（代表性）；除研究因素外其它條件與病例組一致（可比性）；必須具有暴露于研究因素的可能性；對照是否匹配以及匹配類型設(shè)置。

28對照來源

社區(qū)來源的健康人或非該病人（最接近全人群的無偏樣本）醫(yī)院來源的其他病例（使用最多）醫(yī)院為基礎(chǔ)的對照選擇注意事項：對照所患疾病與病例的病因無關(guān)選擇多個病種的病人組成不選擇當(dāng)前患有多種疾病的病人從新發(fā)病人中選取對照29病例對照研究

社區(qū)為基礎(chǔ)/醫(yī)院為基礎(chǔ)以社區(qū)為基礎(chǔ)的病例對照研究以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對照研究可以較好的確定源人群研究對象的可及性好容易保證病例和對照來自同一源人群研究對象更易合作對照的暴露史更可能反映病例源人群的暴露情況比較容易從醫(yī)療記錄和生物標(biāo)本收集暴露信息盡可能設(shè)立多種對照

設(shè)立兩種或兩種以上的對照，可以增強(qiáng)結(jié)果的可信度。如果多種對照均獲得一致性結(jié)果，則結(jié)果的說服力便大大增強(qiáng)。30影響樣本大小的因素(發(fā)現(xiàn)比較組的暴露率差異）人群中被研究因素的暴露率（對照組中的暴露率）暴露與疾病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度指標(biāo)OR或RR的估計值（查閱文獻(xiàn)或預(yù)調(diào)查獲得）病例組的暴露率α值（1-α，研究結(jié)果的可信程度）

β值（1-β，研究把握度）根據(jù)以上有關(guān)參數(shù)查表或代入公式計算4.樣本含量的估計31樣本量估計方法查表法公式法：

不匹配（病例組與對照組人數(shù)相等）病例組暴露率對照組暴露率P1=P0×OR/(1+P0(OR-1))例：為研究某市肺癌與吸煙的關(guān)系，欲進(jìn)行一次病例對照研究。某市普通人群中吸煙率P0=20%OR=2.0α=0.05

把握度＝0.90

問需要多少病例與對照?33α、β值查表，Zα為1.96，Zβ為1.282代入公式得：病例組與對照組，各需232人。病例組與對照組例數(shù)不等時的公式：病例數(shù):對照數(shù)=1:c對照組例數(shù)為c*n351:1匹配設(shè)計總對子數(shù)p0和p1分別代表目標(biāo)人群中對照組與病例組的估計暴露率

m為暴露狀況不一致的對子數(shù)365.研究因素的選定與測量

根據(jù)研究目的或具體的目標(biāo)，確定調(diào)查變量和每一個變量的具體項目。每項變量都要有明確的定義。研究中應(yīng)盡可能地采用定量或半定量的量度。

吸煙與肺癌的關(guān)系的研究吸煙的定義：一生中連續(xù)或累積吸煙6個月或以上者吸煙與否；開始吸煙的年齡、吸煙的年限、每天吸煙量、是否戒煙、戒煙的時間；是否被動吸煙（被動吸煙的定義）；三手煙？？376.資料來源與收集資料來源：醫(yī)院病案記錄疾病登記報告等摘錄檢測病人的標(biāo)本或環(huán)境獲得詢問調(diào)查獲得38資料收集的方法（1）詢問：包括面詢、函詢、電話詢問、計算機(jī)輔助詢問、自填問卷。（2）查閱記錄：包括出生、疾病死亡、健康體檢記錄等。（3）測量：包括測量各種指標(biāo)，如機(jī)體、環(huán)境的測量，區(qū)域、個體采樣器監(jiān)測、生物監(jiān)測，血清學(xué)、組織學(xué)分析等。39第四節(jié)資料的整理與分析1.資料整理2.描述統(tǒng)計3.統(tǒng)計推斷不匹配資料的分析1:1配對資料的分析混雜因素作用的估計與分層分析比較病例與對照中研究因素暴露的比例，估計研究因素與疾病發(fā)生的危險度。控制潛在混雜作用，對研究因素與疾病的關(guān)系做出正確的估計。401.資料整理核查原始資料（查漏補(bǔ)缺糾錯）原始資料的分組、歸納、或編碼輸入計算機(jī)

雙人平行錄入412.描述統(tǒng)計：研究對象的一般特征描述：

病例組和對照組樣本量，人口學(xué)特征構(gòu)成，目的是分析研究對象的代表性。均衡性檢驗

比較病例組和對照組某些基本特征是否相似或齊同，檢驗病例組和對照組的可比性。

如有統(tǒng)計學(xué)差異的因素，應(yīng)分析其是否對其他因素產(chǎn)生影響（多因素模型，分層分析等）。42（1）將資料整理成表格形式；（2）病例組和對照組暴露比例差異的統(tǒng)計學(xué)檢驗：即回答E和D是否有聯(lián)系？（3）估計暴露因素疾病之間的聯(lián)系強(qiáng)度；（4）評價劑量—反應(yīng)關(guān)系（等級暴露資料）；（5）結(jié)果解釋?？赡艽嬖谀男┢校康贸鍪裁唇Y(jié)論？

3.推斷統(tǒng)計(按不同的研究類型分析)43（1）資料整理成四格表（2）統(tǒng)計學(xué)檢驗（χ2檢驗）檢驗研究因素與疾病之間有否統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系？

非匹配或頻數(shù)匹配病例對照資料的分析44P<0.05,表明吸煙與食管癌有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)

但聯(lián)系強(qiáng)度如何，要計算ORH0:吸煙與食管癌發(fā)病風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)H1:吸煙與食管癌發(fā)病風(fēng)險有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)（3）關(guān)聯(lián)強(qiáng)度分析（如何評價暴露因素的疾病效應(yīng)？）

比值比(oddsratio,OR)計算與置信區(qū)間的估計比值是事件發(fā)生的概率與不發(fā)生的概率之比：病例組中暴露的概率a/(a+c)與無暴露的概率c/(a+c)之比對照組中暴露的概率b/(b+d)與無暴露的概率d/(b+d)之比暴露比值比（優(yōu)勢比）OR為病例組暴露的比值與對照組暴露的比值之比。

與RR一樣，OR反映暴露者患某種疾病的危險性是無暴露者的倍數(shù)。（間接反映!)OR>1,說明疾病的危險度因暴露而增加；OR<1,說明疾病的危險度因暴露而減少。

OR≈RR的前提條件所研究疾病的發(fā)病率（死亡率）很低病例對照研究中所選擇的研究對象代表性好，則OR值就很接近甚至等于RR值47OR的置信區(qū)間(confidenceinterval,CI)估計（為什么？）1)Woolf自然對數(shù)轉(zhuǎn)換法：以lnOR方差為基礎(chǔ) Var(lnOR)=1/a+1/b+1/c+1/d lnOR95%CI=lnOR±1.96 OR95%CI=exp(lnOR95%CI)2)Miettnen卡方值法置信區(qū)間不包括1，即可認(rèn)為該OR在0.05的水平上有統(tǒng)計學(xué)意義。48

結(jié)果表明吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者的2.87倍，OR的95%置信范圍是在2.18～3.78之間。(3)研究因素與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度評價匹配資料是由病例與對照結(jié)合成對子，分析時不應(yīng)把對子拆開分析。

a、b、c、d分別代表病例和對照不同暴露情況的對子數(shù)1:1配對資料的分析(1)50(2)(3)51χ2=(|b-c|-1)2/(b+c)χ2=11.28,OR=4.33表明男性吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者的4.3倍

OR95%CI=H0:吸煙與食管癌無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)H1：吸煙與食管癌有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)分級暴露資料分析分析暴露與疾病的劑量反應(yīng)關(guān)系根據(jù)暴露因素的分級將資料歸納成列聯(lián)表對列聯(lián)表數(shù)據(jù)進(jìn)行卡方檢驗以最低暴露水平為參照，計算出各暴露水平的OR卡方趨勢檢驗暴露分級合計01234……病例a0=ca1a2a3a4……n1對照b0=db1b2b3b4……n0男性每日吸煙的支數(shù)與肺癌關(guān)系卡方檢驗(R×C）：χ2=43.15,ν=3,P<0.001說明吸煙量按吸煙水平分級后，組間差別有統(tǒng)計學(xué)意義。各暴露分級的OR：以不吸煙為參照。OR1=8.10，OR2=11.52，OR3=17.93OR隨吸煙劑量的增加而遞增。卡方趨勢檢驗：

χ2=40.01，ν=1，P<0.001劑量反應(yīng)趨勢具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明吸煙與男性肺癌之間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。54

病例對照研究中偏倚的種類偏倚的控制第五節(jié)常見偏倚及其控制551.選擇偏倚（selectionbias）選入的研究對象與未選入的研究對象在某些特征上存在差異而引起的誤差（選擇的研究對象不能代表總體人群）。最常見偏倚入院率偏倚現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚檢出癥候偏倚病例對照研究中常見偏倚的種類無應(yīng)答偏倚時間效應(yīng)偏倚56入院率偏倚（Berksonbias)常見于醫(yī)院基礎(chǔ)的病例對照研究。當(dāng)利用醫(yī)院的病例(門診或住院病例)作為研究對象時，由于疾病在不同醫(yī)院入院率的不同而導(dǎo)致的偏倚，稱入院率偏倚。不同醫(yī)院技術(shù)專長、患者所患疾病的嚴(yán)重程度、經(jīng)濟(jì)狀況等不同，患者對醫(yī)院具有選擇性，醫(yī)院對患者亦具有選擇性。暴露和疾病影響研究對象的選擇導(dǎo)致傾向性入院率差異。

本質(zhì)：病例或?qū)φ盏牟荒軌虼砜傮w。

控制：多家醫(yī)院的病例來源；多個對照組。57檢出癥候偏倚(detectionsignalbias)、暴露偏倚1975年Ziel研究婦女服用復(fù)方雌激素-子宮內(nèi)膜癌婦女服用復(fù)方雌激素導(dǎo)致陰道出血，就醫(yī)后檢出子宮內(nèi)膜癌。用這種病例研究時，得出：雌激素與子宮內(nèi)膜癌有關(guān)。實際情況是，病例即使不服用雌激素，若接受檢查，也可能被檢出子宮內(nèi)膜癌。服用復(fù)方雌激素加快其被檢出的可能性。58

作者就此進(jìn)行深入調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用復(fù)方雌激素的病例中有79%為第一期病例，而未服用復(fù)方雌激素病例中，只有58%為第一期病例；病例組由非同質(zhì)人群組成。

本質(zhì)：病例的代表性問題

控制：延長收集病例的時間，使其超過由早期向中晚期過渡的時間，則檢出病例中的暴露者比例接近一般病例。59

現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚(prevelence-incidencebias)、Neymanbias由于現(xiàn)患病例和新病例在某些特征或行為上的差異，造成研究結(jié)果的偏倚。以現(xiàn)患病例為對象，收集到的信息可能只與存活有關(guān)，而與研究的暴露因素?zé)o關(guān)；幸存者可能改變以往的生活習(xí)慣，即降低或增加某研究因素的暴露水平。調(diào)查者得到疾病與暴露之間的虛假聯(lián)系?？刂疲罕M量選擇新病例；增加新老病例比較分析；對暴露強(qiáng)度-時間與結(jié)局進(jìn)行分析60無應(yīng)答偏倚(non-responsebias)

無應(yīng)答是流行病學(xué)研究中常見問題。研究者應(yīng)盡可能對確定的研究對象一個不漏地予以調(diào)查，無應(yīng)答可造成偏倚。

如兒童意外傷害的病例對照研究。