醫(yī)學統(tǒng)計學 實驗設計

統(tǒng)計研究設計調查研究實驗研究臨床試驗動物實驗實驗研究設計張菊英主要內(nèi)容實驗研究設計的原則實驗研究設計的內(nèi)容常用的設計類型臨床試驗設計統(tǒng)計研究設計根據(jù)對研究對象是否進行干預分為：調查研究：客觀地反映事物的實際情況，未加任何干預措施。實驗研究：根據(jù)研究目的主動加以干預措施，控制非試驗因素的干擾，回答研究假設所提出的問題。實驗研究設計根據(jù)研究對象不同又可分為動物實驗研究(animalexperimentdesign)

以實驗動物和實驗樣品為對象臨床試驗(clinicaltrialdesign)

以患者為對象現(xiàn)場試驗(fieldtrial)

以自然人群為對象實驗設計的基本原則貫徹三原則是控制誤差和偏倚的重要措施對照原則隨機化原則重復原則設立對照控制實驗中其它非實驗影響因素和偏倚不可缺少的重要手段。根據(jù)研究目的設立恰當?shù)膶φ瞻参縿φ湛瞻讓φ諏嶒瀸φ諛藴蕦φ兆陨韺φ?/p>

實例1976年某單位報告果膠驅鉛的療效觀察。30名鉛中毒工人脫離現(xiàn)場后住院治療，治療鉛測得尿鉛均數(shù)為0.116mg/L，血鉛均數(shù)為1.81mg/L。服用果膠20天后再測，尿鉛均數(shù)降為0.087mg/L，血鉛均數(shù)降為0.73mg/L。說明果膠有較好的驅鉛作用。實例“樟柳堿治療偏頭痛型血管性頭痛的療效觀察”對4種類型、病程從0.5～32年不等的80例患者，在頭痛各期均只給樟柳堿治療，但給藥途徑和劑量不同。治療發(fā)作期的63例患者中，顯效42例、有效16例、無效5例；間歇期的35例患者種，顯效19例、有效16例。對連續(xù)用藥8～32天的24例患者隨訪，隨訪時間0.5～1年者6例，1～1.5年者18例。結果：顯效10例、有效12例、無效2例。據(jù)此認為“樟柳堿不僅對偏頭痛各期均有效，且遠期效果也較滿意。”隨機化原則

是指采用隨機的方式，使每個受試對象均有同等的機會被抽取或分配到實驗組和對照組目的:

隨機納入，減少偏倚干擾，排除分配誤差，保證可比性方法:

根據(jù)不同試驗的要求，可采用隨機數(shù)字表、計算機隨機、配對隨機、分層隨機、區(qū)組隨機

隨機化(Randomization)隨機抽樣隨機分配實驗順序隨機二者區(qū)別與聯(lián)系重復原則指在相同實驗條件下進行多次實驗或觀察廣義來講,重復主要包括以下兩方面:對多個受試對象進行實驗對同一受試對象進行重復觀測均衡的原則對非試驗因素的條件加以控制，使試驗組的非處理因素和對照組的非處理因素均衡一致

應盡量設立同期對照(concurrentcontrol)或平行對照(parallelcontrol)1.交叉均衡例某醫(yī)生欲觀察某中藥對慢性支氣管炎的預防效果，設計時在城市某工廠選擇工人100名服用該中草藥，在農(nóng)村選擇某鄉(xiāng)農(nóng)民100名作對照，不服用此藥。結果是城市慢性支氣管炎患者明顯較少，而農(nóng)村慢性支氣管炎患者增加，由此得出該中草藥有防治慢性支氣管炎的作用。修改將城市100名工人分成兩組：50名服用中草藥，50名不服用將農(nóng)村100名農(nóng)民分成兩組：50名服用中草藥，50名不服用2.分層均衡欲進行4種處理后受試者皮膚溫度變化的比較修改后實驗設計的基本內(nèi)容實驗設計的基本內(nèi)容建立研究假設明確受試對象的范圍和數(shù)量確立處理因素明確觀察指標確定實驗設計的類型控制誤差和偏倚

建立研究假設根據(jù)研究目的確定研究假設:主要問題(primaryquestion)

一項研究所要解決的問題，也就是實驗的目的次要問題

(secondaryquestion)

用于補充說明及完善研究問題

主要問題塞克硝唑膠囊治療牙周炎是否有效及安全性如何

？次要問題對于不同年齡段患者的療效是否不同

？受試對象的依從性如何？現(xiàn)以塞克硝唑膠囊治療牙周炎為例明確受試對象范圍和數(shù)量規(guī)定適宜進入試驗的研究對象的標準納入標準(inclusioncriteria)排除標準(exclusioncriteria)受試對象應滿足的兩個基本條件對處理因素敏感反應必須穩(wěn)定其次,為使研究結果具有普遍性和推廣價值,須保證受試對象的同質性(homogeneity)和代表性。應注意納入那些對處理因素的效應反映靈敏的患者，排除無反應對象的干擾;應排除可能受到處理措施損害的特殊人群;納入標準和排除標準應當用條文明確規(guī)定，成為書面形式，并讓所有參與研究的醫(yī)務工作者都知道，以便認真執(zhí)行。

確定選入標準應注意的問題實例剔除標準

在試驗開始或進行過程中，若發(fā)現(xiàn)不適合納入標準或應當排除的病例，則應剔除，否則將會影響今后的統(tǒng)計分析，實際上是排除標準的完善與補充。如在試驗開始后發(fā)現(xiàn)化驗結果、某種特殊檢查結果不符合納入標準等。明確受試對象的數(shù)量就是估計樣本含量，一般根據(jù)主要觀測指標來確定樣本含量過小，統(tǒng)計推斷效能低樣本含量過大，增加研究成本確立處理因素處理因素又稱受試因素，是研究者根據(jù)研究目的而施加給受試對象的特定實驗措施

(如試驗中給予的某種試驗藥物，實行某種手術等)非處理因素，如:混雜因素(confounder)分清處理因素和非處理因素處理因素應當標準化：使處理因素在整個試驗過程中應始終如一，保持不變確定處理因素時應當注意以下幾點明確觀察指標指標的選擇應當注意以下幾點客觀性較強準確度和精密度靈敏度和特異度控制誤差和偏倚任何實驗研究結果均可能受兩種因素的影響真正由于處理因素作用的影響各種誤差和偏倚(bias)的干擾誤差（error）概念：試驗中的原始數(shù)據(jù)與真實值之差誤差的分類非隨機誤差隨機誤差非隨機誤差非隨機誤差又可分為兩種：非系統(tǒng)誤差：在試驗過程中研究者由于偶然的失誤造成的誤差，這種誤差亦稱為過失誤差系統(tǒng)誤差：系統(tǒng)誤差的值是恒定不變的，或者是按一定的規(guī)律變化隨機誤差概念：是無規(guī)律性、不恒定的隨機性變化的誤差，亦稱偶然誤差，抽樣誤差就是其中的一種隨機誤差不可避免可為正或負，無一定規(guī)律性有些隨機誤差可能被認識而加以控制偏倚(bias)概念：偏倚是指在臨床試驗中由于某些非試驗因素的干擾所形成的系統(tǒng)誤差，并歪曲了處理因素的真實效果偏倚是一種系統(tǒng)誤差偏倚只能進行控制而不可能完全避免實驗中可能出現(xiàn)的偏倚

根據(jù)偏倚所來源的實驗階段,可將其分為：選擇性偏倚(selectionbias)測量性偏倚(measurementbias)混雜性偏倚(confoundingbias)選擇性偏倚概念：由于納入觀察對象的方法不正確而產(chǎn)生的偏倚。防止選擇性偏倚的措施：正確擬定觀察對象的納入和排除標準采用分層分配的方法正確設立對照貫徹隨機化原則

測量性偏倚

概念：在實驗過程中對研究對象進行觀察或測量時產(chǎn)生的偏倚。常見的測量性偏倚占染(contamination)干擾(co-intervention)依從(compliance)和非依從(noncompliance)

失訪(losttofollow-up)

檢查和診斷結果的不一致(disagreement)

觀察記錄的失誤

防止測量偏倚的措施盲法(blindmethod)簽定臨床試驗合同檢查試驗對象的依從性注意醫(yī)德定期檢查研究記錄評價判斷的一致性混雜性偏倚

(confoundingbias)在數(shù)據(jù)分析階段，由于某些非試驗因素與試驗因素同時并存影響到實驗結果，這種由非處理因素造成的偏倚，即混雜偏倚，簡稱混雜防止混雜偏倚的措施分層貫徹隨機化原則配伍組設計標準化法Mantel-Haenszel卡方檢驗協(xié)方差分析

常用的設計方法常用的實驗設計類型完全隨機設計(completelyrandomizeddesign)

配對設計(paireddesign)

隨機區(qū)組設計(randomizedblockdesign)交叉設計(cross-overdesign)析因設計(factorialdesign)

序貫試驗(sequentialtrial)

完全隨機設計平衡設計(balanceddesign)非平衡設計(unbalanceddesign)完全隨機設計方案示意圖納入標準排除標準研究總體隨機化受試對象實驗組對照組完全隨機化分組三大步驟編號取隨機數(shù)確定組別隨機分配表必須利用隨機化的工具隨機分配表利用計算機軟件產(chǎn)生隨機分配表：最常用也符合要求的理想方法例將體重相近的15只雌性小白鼠隨機等分到A、B、C三組。先將小白鼠按體重從1～15編號再從隨機數(shù)字表(附表1)中任一行,如第20行最左端開始橫向連續(xù)取15個兩位數(shù)字按隨機數(shù)從小到大的順序編序號,如果隨機數(shù)相同,則先出現(xiàn)的為小事先設定規(guī)則:序號1～5對應的小白鼠分為A組,序號6～10對應的小白鼠分為B組,序號11～15對應的小白鼠分為C組

分組結果:第1,3,10,12,15號小白鼠分到A組;第2,4,9,13,14號小白鼠分到B組;第5,6,7,8,11號小白鼠分到C組。配對設計(paireddesign)將受試對象按一定條件配成對子，再將每對中的兩個受試對象隨機分配到兩個不同的處理組.配對的因素應為可能影響實驗結果的主要混雜因素。配對設計的應用將兩個條件相同或相近的受試對象配成對子,兩個體分別隨機接受兩種不同的處理同一受試對象的兩個部分配成對子,分別隨機接受兩種不同的處理同一受試對象接受兩種不同的處理自身前后配對，即將同一受試對象，接受某種處理之前和接受該處理之后視為配對例將符合實驗要求的14只小鼠,按照月齡和體重相近的原則配成7對,試進行隨機化分組.先將7對小鼠按體重從小到大的順序編號。再從隨機數(shù)字表(附表1)中任一行，如第11行最左端開始橫向連續(xù)取14個兩位數(shù)字。事先規(guī)定，每一對中，隨機數(shù)較小者序號為1，對應于A組，隨機數(shù)較大者序號為2，對應于B組。分配結果如下隨機區(qū)組設計(randomizedblockdesign)

亦稱配伍組設計。通常做法是將受試對象按性質(如動物的性別、體重，患者的性別、年齡、病情等非處理因素)相同或相近分為b個區(qū)組(或稱配伍組)，然后將每個區(qū)組中的k個受試對象隨機分配到k個處理組?？梢?，隨機區(qū)組設計實際上是配對設計的擴展，配對設計中每對是兩個受試對象，而隨機區(qū)組設計中每個區(qū)組是兩個以上的受試對象設計時應遵循“區(qū)組內(nèi)差別越小越好，區(qū)組間差別越大越好”的原則例16只大鼠，根據(jù)分層因素將其分為4個區(qū)組，每組4只大鼠，分別接受A、B、C、D四種處理。先將16只大鼠按某種順序編號。再從隨機數(shù)字表(附表1)中任一行，如第36行最左端開始橫向連續(xù)取16個兩位數(shù)字。再將每一區(qū)組內(nèi)的四個隨機數(shù)字由小到大排序。事先規(guī)定，序號1,2,3,4分別對應于A，B，C，D四個處理組。由下表可知，對于區(qū)組1，編號為1.1,1.2,1.3,1.4號的大鼠分別對應于A、D、B、C四個處理組，余類推。隨機區(qū)組設計的16只大鼠隨機分組的結果

交叉設計(cross-overdesign)交叉設計是一種