奧硝唑市場(chǎng)調(diào)研報(bào)告(2019年)

奧硝唑市場(chǎng)調(diào)研報(bào)告目錄TOC\o"1-1"\h\u一、抗厭氧菌藥物市場(chǎng)概述 2二、硝基咪唑類抗生素市場(chǎng)情況 15三、奧硝唑產(chǎn)品概述 24四、奧硝唑市場(chǎng)主要?jiǎng)┬烷_發(fā) 29五、奧硝唑市場(chǎng)銷售情況 32六、同類競(jìng)品情況 34七、總結(jié) 40一、抗厭氧菌藥物市場(chǎng)概述厭氧菌（anaerobicbacteria）是由法國(guó)科學(xué)家巴斯德（Pasteur）首次發(fā)現(xiàn)的，是一類只能在低氧分壓的條件下生長(zhǎng)，而在10%二氧化碳濃度下的固體培養(yǎng)基表面不能生長(zhǎng)的細(xì)菌。絕大多數(shù)為正常菌群，但在某些狀態(tài)下可成為致病菌而引起人體嚴(yán)重的感染甚至危及生命。由于近年來厭氧菌耐藥率不斷提高，使得了解與掌握厭氧菌在人體主要分布部位與治療藥物變得迫切重要。1、厭氧菌感染現(xiàn)狀

厭氧菌是在無氧環(huán)境中才能生存和繁殖的細(xì)菌，在機(jī)體抵抗力下降的情況下，可引起嚴(yán)重感染。近年來，厭氧菌感染出現(xiàn)些新情況，治療藥物也有新的進(jìn)展，現(xiàn)做一簡(jiǎn)要評(píng)述。當(dāng)前，厭氧菌感染主要特征有：1、和過去一樣，內(nèi)源性感染居多，且常與需氧菌形成混合感染；2、臨床分離的厭氧菌對(duì)抗菌藥敏感性有所變化，耐藥菌株與產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的菌株日益增多。近年來，細(xì)菌分類學(xué)由于采用DNA雜交、細(xì)胞壁與細(xì)胞膜解析以及葡萄糖代謝最終產(chǎn)物分析等新手段，厭氧菌分類發(fā)生若干變化，有些改變了種名，菌屬變更者亦不罕見。厭氧菌根據(jù)形態(tài)、革蘭染色和芽胞桿菌和革蘭陰性桿菌等，當(dāng)前臨床分離頻度較高的有類桿菌屬、普雷沃菌屬、卟啉單胞菌屬和梭桿菌屬等4個(gè)菌屬細(xì)菌。（見表1）表1臨床上主要厭氧菌革蘭陽性菌革蘭陰性桿菌革蘭陽性球菌擬桿菌屬類桿菌屬脆弱擬桿菌消化鏈球菌屬多形擬桿菌微小消化鏈球菌口腔擬桿菌巨大消化鏈球菌卵形擬桿菌厭氧消化鏈球菌單形擬桿菌普氏消化鏈球菌解脲擬桿菌革蘭陽性無芽胞桿菌普雷沃菌屬瘡皰丙酸桿菌中間普雷沃菌*遲緩真優(yōu)桿菌產(chǎn)黑素普雷沃菌*衣氏放線菌棲牙普雷沃菌*革蘭陽性芽胞桿菌雙路普雷沃菌梭菌屬口腔普雷沃菌產(chǎn)氣莢膜梭菌卟啉單胞菌破傷風(fēng)梭菌不解糖卟啉單胞菌*肉毒梭菌牙齦卟啉單胞菌*黑素產(chǎn)生菌艱難梭菌梭桿菌溶組織梭菌具核梭桿菌敗毒梭菌戴李斯特菌丁酸梭菌侵肺戴李斯特菌（1）內(nèi)源性感染寄生于人體內(nèi)的厭氧菌當(dāng)機(jī)體抵抗力下降、有需氧菌或兼性厭氧菌感染存在、或接受細(xì)胞毒、甾體激素、免疫抑制等藥物治療、或長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素而導(dǎo)致菌群失調(diào)時(shí)，可引起內(nèi)源性厭氧菌感染，又由于下述諸原因，常與需氧菌形成混合感染。在人體正常菌群中，厭氧菌常與需氧菌共存，主要細(xì)菌的種類與數(shù)量（見表2）。表2健康成人的常在菌群菌種皮膚口腔腸道，糞便陰道表皮葡萄球菌＋102-6cm2＋＋＋金黃色葡萄球菌±＋＋±緩癥鏈球菌±＋106-8/ml＋±糞腸球菌±＋103-8/g＋消化鏈球菌±＋107-8/ml＋＋103-10/g＋＋奈瑟球菌＋105-7/ml＋韋榮菌＋＋＋乳桿菌＋105/cm2＋±＋＋需氧棒桿菌＋±＋丙酸桿菌＋＋104-9/g＋產(chǎn)氣莢膜梭菌±＋101-8/g＋雙歧桿菌＋＋＋107-11/g±衣氏放線菌＋±優(yōu)桿菌＋＋＋±大腸埃希菌±＋105-8/g＋克雷伯菌＋＋銅綠假單胞菌±±流感嗜血桿菌＋普雷沃菌與卟啉菌＋＋108-9/g＋±脆弱類桿菌群±＋＋109-12/g±梭桿菌＋106-7/g±±[注]±：60%以下；+：通常存在；++：很多數(shù)

在皮膚上，與葡萄球菌屬、棒桿菌屬等需氧菌共存著同樣數(shù)量的以瘡皰丙酸桿菌為代表的厭氧菌，在頭皮、前額、鼻翼等皮脂較多部位瘡皰丙酸桿菌、顆粒丙酸桿菌居多，而在腋窩等濕潤(rùn)部位表較多的貪婪丙酸桿菌。人粘膜上常在的厭氧菌比需氧菌多1000倍以上。口腔內(nèi)尤其在唾液、牙齒表面、牙齒溝縫中存在的普雷活菌屬、消化鏈球菌屬、梭桿菌屬與韋榮球菌屬等厭氧菌比緩癥鏈球菌等需氧菌更多。在直腸、糞便的常在菌群中，最占有優(yōu)勢(shì)的細(xì)菌擬桿菌屬，1g糞便中存在10個(gè)，而一直被誤認(rèn)為常在菌群代表的大腸埃希菌只有108個(gè)/g,僅相當(dāng)于擬桿菌的1/1000，而優(yōu)桿菌屬、消化鏈球菌屬、雙岐桿菌屬等厭氧菌也都比大腸桿菌多100倍以上。陰道分泌液1ml中常存在108個(gè)細(xì)菌，其中乳桿菌屬占優(yōu)勢(shì)，消化鏈球菌屬次之，還存在著少量普雷活菌屬、卟啉單胞菌屬和梭菌屬等細(xì)菌。在口腔中與需氧菌共存著大量兼性厭氧菌與厭氧菌。（見表3）表3口腔中主要菌屬分類革蘭陽性菌革蘭陰性菌球菌屬需氧菌兼性厭氧菌與厭氧菌需氧菌兼性厭氧菌與厭氧菌葡萄球菌屬鏈球菌屬奈瑟球菌屬韋榮球菌屬微球菌屬消化鏈球菌屬消化球菌屬桿菌屬與絲狀菌屬芽胞桿菌屬乳桿菌屬腸桿菌屬嗜血桿菌屬奴卡菌屬棒狀桿菌屬艾肯菌屬齬齒羅菌屬丙酸蛛網(wǎng)菌屬擬桿菌屬丙酸桿菌屬卟啉單胞菌屬放線菌屬普雷活菌屬真桿菌屬梭桿菌屬絲桿菌屬口腔纖毛菌屬雙歧桿菌屬彎曲桿菌屬梭菌屬放線桿菌屬二氧化碳噬纖維菌屬沃廉菌屬月形單胞菌屬（2）外源性感染

厭氧菌中梭菌屬細(xì)菌能以芽胞形式在自然界中長(zhǎng)期存活，可引起外源性感染。其中破傷風(fēng)梭菌（clostridiumteiani）感染病死率頗高，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)告，全世界每年約有100萬人死于破傷風(fēng)。有效防治方法是及時(shí)正確處理傷口，注射破傷風(fēng)類毒素或抗毒素使之產(chǎn)生主動(dòng)或被動(dòng)免疫，破傷風(fēng)免疫球蛋白可起到預(yù)防作用，青霉素能抑制破傷風(fēng)梭菌繁殖，甲哨唑亦可用于預(yù)防或協(xié)助治療。（3）厭氧菌耐藥性近年來，臨床分離的厭氧菌對(duì)抗菌藥物的敏感譜有許多變化。對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、甲硝唑等的耐藥菌明顯增加，脆弱擬桿菌中幾乎全部菌株都產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，而脆弱擬桿菌以外的其他擬桿菌、普雷活菌屬、卟啉單胞菌屬和梭菌屬中的產(chǎn)酶株也很常見，在丁酸梭菌、多枝梭菌、梭狀梭菌中也有產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的報(bào)道。（見表4）表4產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的厭氧菌脆弱擬桿菌兩向普雷活菌內(nèi)臟擬桿菌具核梭桿菌產(chǎn)黑素卟啉單胞菌屬死亡梭桿菌產(chǎn)黑素普雷沃菌屬變形梭桿菌口腔普雷沃菌多枝梭菌口普雷沃菌梭狀梭菌頰普雷沃菌丁酸梭菌雙路普雷沃菌沃氏嗜膽菌耐甲硝唑的厭氧菌通常見于革蘭陽性不產(chǎn)芽胞桿菌，最近報(bào)道消化鏈球菌、芽胞梭菌、非產(chǎn)氣莢膜梭菌和部分脆弱擬桿菌中也出現(xiàn)甲硝唑耐藥株。在革蘭陰性厭氧桿菌中對(duì)克林霉素耐藥菌有增加的趨勢(shì)。（4）厭氧菌感染分布介紹厭氧菌主要在人體內(nèi)含氧低的地方生長(zhǎng)繁殖（如腸道、盆腔等）以及壞死組織中，特別是人體深部和內(nèi)臟的傷口處。厭氧菌在人體內(nèi)分布范圍廣，與需氧菌、兼性厭氧菌共同組成人體的正常菌群。在人體某些部位中，厭氧菌的種類和數(shù)量較多，如在結(jié)腸中厭氧菌占結(jié)腸細(xì)菌的99.9%。厭氧菌不僅可引起嚴(yán)重的胸腹部感染和膿腫，而且很多嚴(yán)重的軟組織壞死性感染，幾乎都與厭氧菌有關(guān)。因厭氧菌感染導(dǎo)致的組織壞死必須徹底切除，否則壞死組織將降低局部氧化程度，進(jìn)一步導(dǎo)致厭氧菌大量繁殖并使感染惡化。大面積厭氧菌感染一旦發(fā)生，若治療不及時(shí)或切除不徹底，有可能發(fā)生持續(xù)擴(kuò)散導(dǎo)致死亡的情況。臨床治療中，針對(duì)厭氧菌感染開展預(yù)防和治療顯得尤為重要。（5）易受厭氧菌感染的人群及身體部位糖尿病、老年腦血管病患者；意識(shí)障礙、吞咽困難患者；慢性疾病、腫瘤、器官移植、燒傷、血液病患者；長(zhǎng)期使用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素的患者；手術(shù)創(chuàng)傷、營(yíng)養(yǎng)不良、組織缺氧、組織破壞患者，以及手術(shù)期全身或局部抵抗力下降的患者均為易感人群。在我國(guó)，隨著人口持續(xù)增長(zhǎng)及老齡化的加速使得易受厭氧菌感染的人群范圍不斷擴(kuò)大，厭氧菌感染發(fā)病率呈上升的趨勢(shì)。易受厭氧菌感染的部位包括口腔、盆腔、胸腔、腹腔、女性生殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨關(guān)節(jié)、內(nèi)臟器官和呼吸系統(tǒng)等。其中，胸腔、腹腔和盆腔感染為多見，厭氧菌感染占這些部位感染的70%～93%，幾乎所有非性傳播造成的女性生殖道感染均包括厭氧菌感染，且厭氧菌感染導(dǎo)致的女性生殖道感染有日益增多的趨勢(shì)。圖1厭氧菌所致感染部位和臟器分布圖（6）厭氧菌感染臨床表現(xiàn)（7）手術(shù)期易發(fā)生厭氧菌感染在外科感染中，厭氧菌的檢出率至少在50%以上。厭氧菌在腹部感染中的檢出率為60.67％，在闌尾膿腫、闌尾切除術(shù)后切口化膿中占70.58%。厭氧菌不僅可引起嚴(yán)重的胸腹部感染和膿腫，而且很多嚴(yán)重的軟組織壞死性感染，幾乎都與厭氧菌有關(guān)。因此厭氧菌感染越來越受到外科醫(yī)師的重視。厭氧菌感染屬于內(nèi)源性感染，臨床手術(shù)期感染中外源性感染較容易控制，主要以內(nèi)源性感染為主；同時(shí)手術(shù)期接觸的身體部位多為封閉的腔室，含氧率很低,加之全身或局部抵抗力下降時(shí)發(fā)生厭氧菌侵入及感染的可能性明顯提高，因而厭氧菌感染可能導(dǎo)致組織壞死等嚴(yán)重不良后果。因此，在臨床手術(shù)期對(duì)厭氧菌感染的預(yù)防和治療顯得尤為重要。厭氧菌感染的治療的藥物厭氧菌感染的治療通常以經(jīng)驗(yàn)療法（empiricaltherapy）開始，由于大多數(shù)厭氧菌感染是與需氧菌的混合感染，故治療目標(biāo)必須同時(shí)考慮共存的需氧菌?，F(xiàn)將主要厭氧菌對(duì)化療藥物的敏感性列于表5。表5厭氧菌對(duì)化療藥物的敏感性藥物脆弱擬菌普雷活菌卟啉菌梭桿菌消化鏈球菌梭菌梭菌無芽胞G桿菌阿莫西林/克拉維酸＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋氨芐西林/舒巴坦＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋替卡西林/克拉維酸＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋哌拉西林/三唑巴坦＋＋＋＋＋/＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋頭孢哌酮/舒巴坦＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋亞胺培南/西司他?。让顾兀紫踹颍?/＋＋克林霉素＋＋＋＋/＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋/＋＋＋青霉素G--/＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋哌拉西林＋＋＋＋/＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋頭孢西?。?＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋頭孢替坦＋＋＋＋/＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋頭孢唑肟＋＋＋＋/＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋/＋＋＋拉氧頭孢＋＋＋/＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋[注]敏感率+++：90%-100%；++：70%-89%；+：50%-69%；-：<50%對(duì)大部分厭氧菌都具有較強(qiáng)抗菌活性的藥物有甲硝唑、氯霉素、亞胺培南/西司他β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑。茲簡(jiǎn)述各類抗厭氧菌感染藥物特征于下。硝基咪唑類抗菌藥甲硝唑（metrnidazole）為殺菌劑，抗厭氧菌譜廣，對(duì)脆弱擬桿菌、真桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌高度敏感，對(duì)消化球菌、消化鏈球菌、產(chǎn)黑素普雷活菌、卟啉單胞菌中度敏感，對(duì)無芽胞革蘭陽性桿菌敏感性較差?？诜樟己?，Tmax1-2h，在體內(nèi)分布廣泛，可進(jìn)入唾液、乳汁、膿液，亦可滲入腦脊液中。T1/28h，大部分由尿中排泄，少量經(jīng)糞便排出。主要用于上述厭氧菌引起的系統(tǒng)與局部感染。替硝唑（tinidazole）的抗菌譜、抗菌作用與甲硝唑相同，半衰期比甲硝唑長(zhǎng)（T1/212-14h），治療腹腔、盆腔及術(shù)后厭氧菌感染均獲滿意療效?？刹捎脝未蝿┝恐委?。青霉素類抗生素各類青霉素中的代表性品種對(duì)主要厭氧菌的敏感性見表6。表6青霉素類抗生素對(duì)厭氧菌的敏感性藥物脆弱擬桿菌產(chǎn)黑素菌難辨梭菌非難辨梭菌消化鏈球菌放線菌青霉素G－＋＋＋＋＋青霉素V－－＋＋苯唑西林－－－－＋－鄰氯西林－－－－＋－氨芐西林－＋＋＋＋阿莫西林－＋＋＋＋替卡西林－＋＋＋哌拉西林－＋＋＋＋＋美洛西林－＋＋＋＋＋[注]+臨床有效或敏感率>60%；±敏感率30%-60%；-無效或敏感率<30%

青霉素G對(duì)消化鏈球菌、無芽胞革蘭陽性相菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、破傷風(fēng)梭菌作用強(qiáng)，對(duì)脆弱類桿菌作用微弱。苯唑西林（oxacillin）、鄰氯西林（cloxacillin）只對(duì)消化鏈球菌有效。氨芐西林（ampivillin）、阿莫西林（amoxicillin）與青霉素G相似，美洛西林（mezolcillin）、哌拉西林（piperacillin）抗難辨梭菌活性比氨芐西林強(qiáng)。青霉素類抗生素常用作口腔、婦產(chǎn)、皮膚軟組織等厭氧菌感染的首選藥物。4種β-內(nèi)酰胺抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑，阿莫西林/克拉維酸（clavulanicacid）、氨芐西林/舒巴坦（sulbactam）、替卡西林（ticacillin）/克拉維酸、哌拉西林/三唑巴坦（tazobactam）對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，推薦作用脆弱擬桿菌、脆弱擬桿菌以外的擬桿菌、普雷活菌、卟啉單胞菌和梭桿菌感染的首選藥物。頭孢菌素類抗生素

各代頭孢菌素的代表性品種對(duì)主要厭氧菌的敏感性見表7。表7頭孢菌素類抗生素對(duì)抗厭氧菌的敏感性各代頭孢頭孢菌素脆弱擬桿菌產(chǎn)黑菌素難辨梭菌非難辨梭菌放線菌第一代頭孢噻吩－頭孢唑林－第二代頭孢孟多－＋＋＋頭孢尼西－＋＋頭孢呋肟－＋＋＋頭孢美唑*＋＋＋＋頭孢西丁*＋＋－＋＋頭孢替坦*＋＋＋＋＋第三代頭孢噻肟－＋－＋＋頭孢唑肟±＋－＋＋＋頭孢曲松－±＋＋＋頭孢哌酮－＋－＋＋頭孢他定－＋＋＋拉氧頭孢**＋＋±＋＋＋第四代頭孢吡羅－－－＋頭孢吡肟－－－＋頭孢唑蘭－＋－＋＋[注]+臨床有效或敏感率>60%；±敏感率30%-60%；-無效或敏感率<30%

*頭霉素類化合物（即7-甲氧基頭孢烯衍生物），**氧頭孢烯類化合物各代頭孢菌素對(duì)消化鏈球菌、難辨梭菌以外的梭菌等革蘭陽性菌和產(chǎn)黥黑素的普雷活菌、卟啉單胞菌等革蘭陰性菌有抗菌作用，但對(duì)脆弱擬桿菌、難辨梭菌無效，很少應(yīng)用。但頭霉素類化合物如頭孢西本（cefoxitin）、頭孢美唑（cefmetazole）、頭孢替坦（cefotetan）等抗厭氧譜較廣，可用于包括脆弱擬桿菌在內(nèi)的厭氧菌感染與混合感染。氧頭孢烯類化合物如拉氧頭孢（latamoxef）、氟氧頭孢（flomoxef）對(duì)厭氧菌亦有較好作用。碳青霉烯與青霉烯類抗生素碳青霉烯類抗生素抗菌譜廣，對(duì)革蘭陽菌與陰性菌，對(duì)需氧菌與厭氧菌都具有較強(qiáng)作用，亞胺培南（imipenem）是當(dāng)前臨床評(píng)價(jià)最高的抗生素之一，但對(duì)腎脫氫肽酶不穩(wěn)定，需與該酶抑制劑西司他?。╟ilastatin）合用。美羅培南（meropenem）抗菌作用與亞胺培南相同，對(duì)腎脫氫肽酶穩(wěn)定，可單獨(dú)使用。呋羅培南（faropenem）為青霉烯類抗生素，與亞胺培南相似對(duì)需氧菌與厭氧菌都具較強(qiáng)作用，但對(duì)綠膿桿菌無效。表8碳青霉烯與青霉烯類抗生素對(duì)厭氧菌的敏感性分類藥物脆弱擬桿菌產(chǎn)黑素菌難辨梭菌非難辨梭菌消化鏈球菌放線菌碳青霉烯亞胺培南＋＋＋＋＋＋美羅培南＋＋＋＋＋青霉烯呋羅培南＋＋＋＋＋[注]+臨床有效或敏感率>60%；±敏感率30%-60%；-無效或敏感率<30%酰胺醇類抗生素氯霉素抗厭氧菌譜廣，易滲入細(xì)胞和通過血腦屏障，可與青霉素聯(lián)合用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)厭氧菌感染，長(zhǎng)時(shí)間大劑量使用，對(duì)造血系統(tǒng)有抑制作用，可抑制紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板生成，偶見再生障礙性貧血（發(fā)生率約1/4萬）。甲砜霉素抗菌譜與氯霉素相同，但活性稍弱，毒性也稍低。林可霉素類抗生素克林霉素（clindamycin）對(duì)厭氧菌包括脆弱擬桿菌有較強(qiáng)作用。常用作呼吸、腹腔、骨、關(guān)節(jié)等厭氧菌感染的首選藥物?？肆置顾亓姿狨タ尚纬奢^高的血藥濃度。林可霉素（lincomycin）亦有應(yīng)用，但其抗菌活性與藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不如克林霉素。喹諾酮類抗菌藥

氟喹諾酮類抗菌藥對(duì)多數(shù)需氧菌具有良好抗菌作用，但僅對(duì)少數(shù)厭氧菌有很低的抗菌作用，但僅對(duì)少數(shù)厭氧菌有很低的抗菌作用，不適用于厭氧菌感染。但新近全盛的一些新喹諾酮不僅對(duì)需氧菌有極好的抗菌作用，而且提高了抗砂氧菌活性。

左氧氟沙星（levofloxacin）、司氟沙星（sparfloxacin）、格帕沙星（grepafloxacin）已有臨床報(bào)道，對(duì)各細(xì)菌感染中的厭氧菌消除率在90%以上，用左氟沙星治療43例厭氧菌引起的皮膚軟組織感染，對(duì)擬桿菌屬和普雷沃菌屬的清除率為79%。曲氟沙星（trovafloxacin），尤其是克林沙星（clinafloxacin）和西他沙星（sitafloxacin）對(duì)厭氧菌有極強(qiáng)的抗菌活性，正在進(jìn)一步臨床試驗(yàn)中。據(jù)悉：格帕沙星因心血管事故撤出市場(chǎng)，曲伐沙星因肝毒性被限制使用，克林沙星亦因毒性問題開發(fā)單位決定不申請(qǐng)上市。表9喹諾酮類抗菌藥對(duì)厭氧菌的體外抗菌活性藥物脆弱擬桿菌屬普雷活菌與卟啉單胞菌梭桿菌屬消化鏈球菌屬芽胞梭菌屬無芽胞桿菌屬環(huán)丙沙星4-641-322-320.5-44-322-16氧氟沙星3.15-502-321.56-640.78-164-164-8左氧氟沙星2-12.56.25-80.390.39-2.52－司氟沙星1-44-164-160.54-40.5-80.25-8格帕沙星3.13-254-2581-3.1312.525曲氟沙星0.5110.50.51克林沙星0.125-20.125-0.50.06-10.125-0.50.5-20.06西他沙星0.06-0.390.25-0.390.05-0.250.125-0.50.25-0.5－糖肽類抗生素萬古霉素（vancomycin）、去甲萬古霉素對(duì)難辨梭菌有強(qiáng)大抗菌作用，用于該菌引起的偽膜性腸炎，但耳、腎毒性較大，需注意。替考拉寧（teicoplanin）抗菌作用與萬古霉素相似，對(duì)萬古霉素不敏感的普雷沃菌有較強(qiáng)活性，對(duì)卟啉單胞菌活性也比萬古霉素強(qiáng)，斗衰期長(zhǎng)達(dá)45-56h，且有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)（PAE），腎毒性低于萬古霉素。（9）其他抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素阿奇霉素（azithromycin）、克拉霉素（clarithrmycin）等對(duì)消化鏈球菌、產(chǎn)黑素普雷活菌和艱難梭菌以外的梭菌等有良好抗菌作，僅用于口咽部感染。四環(huán)素類抗生素多西環(huán)素（doxycycline）、米諾環(huán)素（minocycline）等可用于放線菌感染。利福平（rifapicin）抗厭氧菌作用良好，但易產(chǎn)生耐藥性，不作首選藥物。夫西地酸（fusidicacid）對(duì)脆弱擬桿菌，產(chǎn)黑素普雷沃菌和艱難梭菌、其他梭菌、消化鏈球菌與放線菌有良好抗菌作用，易產(chǎn)生耐藥性，應(yīng)用較少。利奈唑胺對(duì)放線菌、艱難梭菌、產(chǎn)黑色素普雷沃菌、脆弱擬桿菌、壞死梭桿菌無效。（10）聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥：由于厭氧菌多為混合感染，而每類抗厭氧菌藥物又各具有特色，所以對(duì)于嚴(yán)重的厭氧菌感染可以聯(lián)合用藥，以增強(qiáng)療效。①β-內(nèi)酰胺類抗生素/頭孢菌素類+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：對(duì)脆弱擬桿菌、壞死梭桿菌抗菌譜的缺陷可與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（舒巴坦、他唑巴坦）形成較好的協(xié)同作用，使β-內(nèi)酰胺類藥物MIC降低3-4倍，抗菌作用增效幾倍至幾十倍。②硝唑類+頭孢菌素類/氟喹諾酮類/林可酰胺類：硝唑類是專屬厭氧菌藥物，目前多數(shù)無芽孢G+厭氧桿菌對(duì)其耐藥，可以聯(lián)合抗無芽孢G+厭氧桿菌如頭孢菌素類、氟喹諾酮類、林可酰胺類。小結(jié)：目前抗厭氧菌藥物較多但抗菌譜不甚明確，使得厭氧菌感染治療很不理想甚至厭氧菌藥物濫用、聯(lián)用混亂，給病人帶來了很重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān).二、硝基咪唑類抗生素市場(chǎng)情況1、概述硝基咪唑類藥物的研究始于20世紀(jì)60年代，是目前厭氧菌感染治療領(lǐng)域的主要藥物。至今，該類藥物經(jīng)歷了三代演變，第一代甲硝唑、第二代替硝唑、第三代奧硝唑，最新的塞克硝唑未含厭氧菌治療功效且市場(chǎng)規(guī)模小，暫未形成新一代。其中，奧硝唑治療厭氧菌感染效果良好，人體使用不良反應(yīng)和副作用小且藥品劑型齊全，是目前硝基咪唑類藥物中的優(yōu)勢(shì)品種。2、硝基咪唑類藥物主要治療領(lǐng)域厭氧菌感染是臨床治療中常見的細(xì)菌感染之一，硝基咪唑類藥物是厭氧菌感染治療領(lǐng)域的主要品種。此外，硝基咪唑類藥物對(duì)陰道滴蟲、賈第蟲和阿米巴原蟲具有良好的抗微生物作用。3、硝基咪唑類藥物是厭氧菌感染治療的主要用藥A、抗生素適用于治療厭氧菌感染青霉素、氯霉素、克林霉素、頭孢類、碳青霉烯類等抗菌譜廣的抗生素也有治療厭氧菌感染的作用。由于厭氧菌會(huì)產(chǎn)生抗生素耐藥性，所以一般抗生素治療厭氧菌感染臨床療效不是很好。上述抗生素治療厭氧菌感染療效較弱的原因?yàn)椋喝梭w中各菌群存在穩(wěn)定平衡，菌群之間相互限制和制約，上述抗菌譜較廣的抗生素在殺滅厭氧菌的同時(shí)也會(huì)對(duì)人體內(nèi)其他菌群產(chǎn)生協(xié)同殺滅作用，容易導(dǎo)致菌群失調(diào)、二次感染等問題；同時(shí)廣譜抗生素在殺滅限制厭氧菌的其他菌群后，為厭氧菌的生長(zhǎng)繁殖提供了后續(xù)空間，容易導(dǎo)致厭氧菌脫離正常菌群的抑制作用，使厭氧菌異常繁殖，從而產(chǎn)生厭氧菌耐藥性。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，厭氧菌感染的分離和檢測(cè)技術(shù)已經(jīng)很成熟，臨床治療厭氧菌感染優(yōu)先選擇抗菌譜窄、針對(duì)性明確的藥物。因此，廣譜抗生素類藥物不適用于治療厭氧菌感染。B、硝基咪唑類藥物是厭氧菌感染治療的主要品種，硝基咪唑類藥物對(duì)厭氧菌及原蟲有良好的殺滅作用，對(duì)臨床中大部分厭氧菌高度敏感，是目前治療厭氧菌感染的主要品種。與其它類別的抗生素相比，硝基咪唑類藥物對(duì)絕大多數(shù)厭氧菌均有效，但是對(duì)需氧菌幾乎無效，屬于專一性、針對(duì)性較強(qiáng)的窄譜抗菌藥物，符合臨床治療中抗菌藥物使用規(guī)范。該類藥物在治療厭氧菌感染的同時(shí)，不會(huì)對(duì)人體內(nèi)其他菌群產(chǎn)生協(xié)同殺滅作用，也不易造成菌群失調(diào)和二次感染等情況。C、滴蟲病、賈第蟲病及阿米巴原蟲病等原蟲感染疾病陰道滴蟲、厭氧菌和細(xì)菌性陰道炎是一種多發(fā)病和常見病，成年婦女陰道滴蟲、厭氧菌和細(xì)菌性陰道炎感染年率可高達(dá)95%以上。賈第蟲感染呈全球性分布，據(jù)WHO估計(jì)全世界感染率約為1%～30%，該病被列為全世界危害人類健康的十種主要寄生蟲病之一。阿米巴原蟲病感染率的高低是同各地環(huán)境衛(wèi)生和居民營(yíng)養(yǎng)狀況等相關(guān)，在熱帶、亞熱帶較多。硝基咪唑類藥物對(duì)滴蟲、賈第蟲及阿米巴原蟲有良好的殺滅作用，主要用于毛滴蟲引起的男女泌尿生殖道感染、賈第鞭毛蟲病和阿米巴原蟲引起的腸、肝阿米巴蟲病(包括阿米巴痢疾、阿米巴肝膿腫)等病癥。4、硝基咪唑類藥物市場(chǎng)規(guī)模及劑型分布（1）抗感染類藥總體市場(chǎng)情況抗感染類藥是指具有殺滅或抑制各種病原微生物（包括細(xì)菌、病毒、真菌、衣原體、立克次體等）的作用，通過口服、肌肉注射、靜脈注射等方式全身應(yīng)用的各種藥物?？垢腥绢愃幬锸腔A(chǔ)性用藥，在細(xì)菌感染、真菌感染、衣原體感染、病毒感染等各類感染病癥以及其他疾病帶來的并發(fā)癥治療中均有廣泛的應(yīng)用，是臨床用藥中最主要的分支類別之一。抗感染類藥物品種豐富，種類眾多，從大類上分，主要包括抗菌藥物（又稱抗生素類藥物）、抗真菌藥物、抗病毒藥物、免疫血清和免疫球蛋白等。其中抗菌藥物是抗感染類藥物中應(yīng)用最為廣泛、份額最大的一類，約占抗感染類藥物總額的90%?？咕幬镏饕譃榭股睾腿斯ず铣煽咕帯？股厮幬镏饕ㄇ嗝顾仡?、頭孢菌素類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、硝基咪唑類以及四環(huán)素類等等。（2）常用抗菌藥物市場(chǎng)份額根據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019年頭孢菌素類和喹諾酮類兩類抗菌藥物在我國(guó)城市公立醫(yī)院的銷售額總和占到全身用抗細(xì)菌藥物銷售額的58.35%。圖22019年我國(guó)城市公立醫(yī)院抗菌藥物種類分布人工合成抗菌藥物主要包括磺胺類藥物、喹諾酮類藥物以及硝基咪唑類藥物等。在公共衛(wèi)生和經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)相對(duì)薄弱等諸多因素影響下，在臨床應(yīng)用中，抗感染類藥物由于其在治療各類感染性疾病中的卓越成效，一直是我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)的領(lǐng)軍品種，尤其在醫(yī)院用藥市場(chǎng)份額較大。根據(jù)中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2019年我國(guó)22個(gè)地區(qū)重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院化學(xué)藥用藥市場(chǎng)各大類市場(chǎng)份額中，抗感染藥物占比達(dá)到15.27%，為份額占比最高的大類。圖32019年全國(guó)重點(diǎn)城市醫(yī)院各類藥物銷售占比情況“十二五”期間，受限抗令等多種因素的影響，抗感染藥物市場(chǎng)經(jīng)歷了上升、快速下跌、回暖、常態(tài)化發(fā)展等階段。從數(shù)據(jù)上看，限抗使抗菌藥物在2015-2016年出現(xiàn)負(fù)增長(zhǎng)，但2018年已經(jīng)開始回暖。根據(jù)中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)抗感染藥物市場(chǎng)規(guī)模整體呈現(xiàn)出不斷增長(zhǎng)的趨勢(shì)，2019年我國(guó)22個(gè)地區(qū)重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院抗感染藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到232.53億元。圖42012-2019年全國(guó)重點(diǎn)城市醫(yī)院抗感染類藥物銷售額增長(zhǎng)情況目前，衛(wèi)計(jì)委及部分省份出臺(tái)新的抗感染藥物使用管理辦法，包括限制門診靜脈輸注抗感染藥物、2015版的抗感染藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則等，在上一輪限抗之后，醫(yī)院抗感染藥物的使用已經(jīng)趨于規(guī)范化，新的限抗管理對(duì)抗感染藥物市場(chǎng)的影響邊際效應(yīng)減小，抗感染藥物市場(chǎng)仍能保持較為穩(wěn)定的增長(zhǎng)。（3）硝基咪唑類市場(chǎng)規(guī)模2011-2019年，我國(guó)硝基咪唑制劑用藥金額呈上升趨勢(shì)。2011年用藥金額為34.01億元，2019年達(dá)到60.46億元，九年復(fù)合增長(zhǎng)率為7.46%。圖52011-2019年我國(guó)硝基咪唑類藥物銷售市場(chǎng)趨勢(shì)（4）硝基咪唑類藥物劑型分布硝基咪唑類藥物的劑型以注射劑為主。2011-2019年，我國(guó)硝基咪唑類藥物市場(chǎng)中，注射劑市場(chǎng)份額排在首位，2019年所占比例為79.02%，其他給藥途徑分別是口服和外用。圖62011-2019年我國(guó)硝基咪唑類藥物市場(chǎng)劑型分布情況硝基咪唑類藥物市場(chǎng)品種分析（1）各品種銷售所占比例2011-2019年，我國(guó)硝基咪唑類藥物市場(chǎng)中主要有四個(gè)品種，分別是奧硝唑、甲硝唑、替硝唑和塞克硝唑。2019年，奧硝唑占據(jù)64.20%的市場(chǎng)份額，甲硝唑和替硝唑市場(chǎng)份額分別為22.40%和13.12%，塞克硝唑市場(chǎng)份額為0.28%。圖72011-2019年我國(guó)硝基咪唑類藥物市場(chǎng)銷售所占比情況（2）各品種對(duì)比分析硝基咪唑類藥物中甲硝唑、替硝唑、奧硝唑和塞克硝唑在療效、不良反應(yīng)和副作用上的對(duì)比情況如下表所示：表10硝基咪唑類藥物對(duì)比情況相比甲硝唑和替硝唑，奧硝唑治療效果好，不良反應(yīng)和副作用較小，在硝基咪唑類藥物中具備競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。奧硝唑（ornidazole，ONZ）制劑是第三代硝基咪唑類藥物，最早由美國(guó)的Hoffer.M等研制成功，于1969年5月25日獲美國(guó)專利，轉(zhuǎn)讓給瑞士Hoffmann-LaRocheandCo并于1977年首次上市，現(xiàn)有德國(guó)、法國(guó)、意大利、澳大利亞等21個(gè)國(guó)家投產(chǎn)上市并收載于捷克藥典。奧硝唑制劑在我國(guó)作為四類新藥上市，是一種能抗多數(shù)厭氧菌及原蟲的活性藥物。（3）硝基咪唑類各品類醫(yī)保情況藥品分類代碼編號(hào)藥品名稱劑型備注XJ01XD咪唑衍生物甲★（503）甲硝唑口服常釋劑型甲★（503）甲硝唑注射劑甲★（5）替硝唑口服常釋劑型乙669奧硝唑口服常釋劑型乙★（669）奧硝唑注射劑乙★（669）奧硝唑氯化鈉注射劑乙★（669）奧硝唑葡萄糖注射劑乙★（503）甲硝唑氯化鈉注射劑乙★（503）甲硝唑葡萄糖注射劑乙★（5）替硝唑注射劑乙★（5）替硝唑氯化鈉注射劑乙★（5）替硝唑葡萄糖注射劑乙670左奧硝唑氯化鈉注射劑限二線用藥（4）各品種變化趨勢(shì)奧硝唑從2004年在國(guó)內(nèi)上市以來，市場(chǎng)份額逐年增加，在硝基咪唑類藥物市場(chǎng)中占比逐年上升至2019年的64.20%。甲硝唑和替硝唑在國(guó)內(nèi)上市時(shí)間較早，其中甲硝唑?yàn)閲?guó)家醫(yī)保目錄甲類且為國(guó)家基本藥物目錄用藥，替硝唑針為國(guó)家醫(yī)保目錄乙類用藥，上述兩類藥物具備價(jià)格優(yōu)勢(shì)，目前在國(guó)內(nèi)第三終端等市場(chǎng)用量較為廣泛。2019年，硝基咪唑類藥物市場(chǎng)規(guī)模為60.46億元，其中奧硝唑?yàn)?8.82億元。奧硝唑?yàn)閲?guó)家醫(yī)保目錄乙類用藥，且已經(jīng)進(jìn)入國(guó)內(nèi)多個(gè)省市的基本藥物增補(bǔ)目錄，隨著我國(guó)醫(yī)療制度改革不斷深入，奧硝唑未來發(fā)展前景良好。6、硝基咪唑類藥物市場(chǎng)發(fā)展前景厭氧菌感染是臨床治療常見的細(xì)菌感染之一，易受厭氧菌感染的人群廣泛。厭氧菌是人體菌群的主要組成部分，易受厭氧菌感染的部位包括口腔、盆腔、胸腔、腹腔、女性生殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨關(guān)節(jié)、內(nèi)臟器官和呼吸系統(tǒng)等，厭氧菌在細(xì)菌感染性疾病中的地位日益突出。在我國(guó)，隨著人口持續(xù)增長(zhǎng)及老齡化加速使得易受厭氧菌感染的人群范圍不斷擴(kuò)大，厭氧菌感染發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。硝基咪唑類藥物對(duì)厭氧菌有良好的殺滅作用，對(duì)臨床中大部分厭氧菌高度敏感，是目前治療厭氧菌感染的主要品種。目前，硝基咪唑類藥物均已列入《國(guó)家醫(yī)保目錄》，其中甲硝唑?yàn)閲?guó)家醫(yī)保目錄甲類且為國(guó)家基本藥物目錄用藥，替硝唑針、奧硝唑?yàn)閲?guó)家醫(yī)保目錄乙類用藥，奧硝唑已進(jìn)入國(guó)內(nèi)多個(gè)省市的基本藥物增補(bǔ)目錄。因此，從長(zhǎng)期來看，硝基咪唑類藥物市場(chǎng)前景廣闊。圖82018-2024年我國(guó)硝基咪唑類藥物市場(chǎng)前景預(yù)測(cè)三、奧硝唑產(chǎn)品概述奧硝唑是最新一代的5-硝基咪唑類藥物，具有高效的抗厭氧菌、抗滴蟲及抗阿米巴原蟲的活性作用，于1977年由羅氏公司首次在德國(guó)上市。奧硝唑具有廣泛的適應(yīng)癥，作用時(shí)間持久，而且藥物的副作用小，藥效明顯優(yōu)于甲硝唑、替硝唑等傳統(tǒng)的5-硝基咪唑類藥物。目前，奧硝唑在預(yù)防厭氧菌感染和治療阿米巴病、滴蟲病、多種陰道炎癥等方面已成為許多國(guó)家的首選藥物?！舅幤访Q】通用名：奧硝唑英文名：OrnidazoleInjection漢語拼音：AoxiaozuoZhusheye【成份】本品主要成份為奧硝唑,其化學(xué)名稱為：α-氯甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C7H10ClN3O3分子量：219.6【適應(yīng)癥】1.用于治療由脆弱擬桿菌、狄氏擬桿菌、卵圓擬桿菌、多形擬桿菌、普通擬桿菌、梭狀芽胞桿菌、真桿菌、消化球菌和消化鏈球菌、幽門螺桿菌、黑色素?cái)M桿菌、梭桿菌、CO2噬織維菌、牙齦類桿菌等敏感厭氧菌所引起的多種感染性疾病，包括：腹部感染：腹膜炎、腹腔膿腫、肝膿腫等；盆腔感染：子宮內(nèi)膜炎、子宮肌炎、輸卵管或卵巢膿腫、盆腔軟組織感染、嗜血桿菌陰道炎等；口腔感染：牙周炎、根尖周炎、冠周炎、急性潰瘍性齒齦炎等。外科感染：傷口感染、表皮膿腫、褥瘡潰瘍感染、蜂窩組織炎、氣性壞疽等。腦部感染：腦膜炎、腦膿腫。敗血癥、菌血癥等嚴(yán)重厭氧菌感染等。2.用于手術(shù)前預(yù)防感染和手術(shù)后厭氧菌感染的治療。3.治療消化系統(tǒng)嚴(yán)重阿米巴蟲病，如阿米巴痢疾、阿米巴肝膿腫等?！居梅ㄓ昧俊快o脈滴注，應(yīng)用前，首先須將本品進(jìn)行適當(dāng)?shù)南♂?，然后再靜脈滴注，滴注時(shí)間為60分鐘，用量如下：1．術(shù)前術(shù)后預(yù)防用藥：成人手術(shù)前1-2小時(shí)靜滴1g奧硝唑，術(shù)后12小時(shí)靜滴500mg，術(shù)后24小時(shí)靜滴500mg。2．治療厭氧菌引起的感染：成人起始劑量為0.5~1g，然后每12小時(shí)靜滴0.5g，連用3-6天。如病人癥狀改進(jìn)，建議改用口服制劑。3．治療嚴(yán)重阿米巴?。撼扇似鹗紕┝繛?.5~1g，然后每12小時(shí)靜滴0.5g，連用3~6天。4．兒童劑量為每日20~30mg/kg體重，每12小時(shí)靜滴一次，滴注時(shí)間30分鐘?！静涣挤磻?yīng)】本品一般具有良好的耐受性，用藥期間會(huì)出現(xiàn)下列反應(yīng)：1.消化系統(tǒng)：包括輕度胃部不適、胃痛、口腔異味等；2.神經(jīng)系統(tǒng)：包括頭痛及困倦、眩暈、顫抖、四肢麻木、痙攣和精神錯(cuò)亂等；3.過敏反應(yīng)：如皮疹、瘙癢等；4.局部反應(yīng)：包括刺感、疼痛等；5.其它：白細(xì)胞減少等?！窘伞?.禁用于對(duì)本品及其它硝基咪唑類藥物過敏的患者；2.禁用于腦和脊髓發(fā)生病變的患者，癲癇及各種器官硬化癥患者；3.禁用于造血功能低下、慢性酒精中毒患者。【注意事項(xiàng)】1.肝損傷患者用藥每次劑量與正常見量相同，但用藥間隔時(shí)間要加倍，以免藥物蓄積。2.使用過程中，如有異常神經(jīng)癥狀反應(yīng)即停藥，并進(jìn)一步觀察治療?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】妊娠早期（妊娠前三個(gè)月）和哺乳期婦女慎用?！緝和盟帯?jī)和饔谩＝ㄗh3歲以下兒童不用。【老年患者用藥】同成年人用藥?！舅幬锵嗷プ饔谩?.同其它硝基咪唑類藥物相比，本品對(duì)乙醛脫氫酶無抑制作用。2.奧硝唑能抑制抗凝藥華法林的代謝，使其半衰期延長(zhǎng)，增強(qiáng)抗凝藥的藥效，當(dāng)與華法林同用時(shí)，應(yīng)注意觀察凝血酶原時(shí)間并調(diào)整給藥劑量。3.巴比妥類藥、雷尼替丁和西咪替丁等藥物可使奧硝唑加速消除而降效并可影響凝血，因此應(yīng)禁忌合用。4.同時(shí)應(yīng)用苯妥英鈉、苯巴比妥等誘導(dǎo)肝微粒體酶的藥物，可加強(qiáng)本品代謝，使血藥濃度下降，而苯妥英鈉排泄減慢。5.本品可延緩肌肉松弛劑維庫溴銨的作用。【藥物過量】請(qǐng)嚴(yán)格按照醫(yī)生處方劑量服用。過量使用此藥可加重不良反應(yīng)，如果發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)立即停止使用此藥，并請(qǐng)醫(yī)生對(duì)癥施治?！舅幚矶纠怼克幚碜饔帽酒窞榈谌趸溥蝾愌苌铮浒l(fā)揮抗微生物作用的機(jī)理可能是：經(jīng)過其分子中的硝基，在無氧環(huán)境中還原成氨基或經(jīng)過自由基的形成，與細(xì)胞成分相互作用，從而導(dǎo)致微生物死亡。毒理研究重復(fù)給藥毒性：大鼠連續(xù)2年給予本品劑量為400mg/kg/日，未見對(duì)動(dòng)物的壽命的影響，也未引起嚴(yán)重的功能或形態(tài)學(xué)的改變。犬連續(xù)1年給藥劑量達(dá)250mg/kg/日時(shí)，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，這些癥狀在硝基咪唑類衍生物的大鼠試驗(yàn)中均可見到。遺傳毒性：與其它硝基咪唑類藥物類似，本品對(duì)多種菌株具有致突變作用，可是人淋巴細(xì)胞和小鼠顯性致死試驗(yàn)表明，本品對(duì)哺乳類動(dòng)物細(xì)胞染色體無影響。生殖毒性：在所進(jìn)行的大鼠、小鼠和家兔的高劑量研究中，對(duì)胎仔和圍產(chǎn)期無明顯影響。大鼠和小鼠給藥劑量達(dá)400mg/kg/日，家兔劑量達(dá)100mg/kg/日時(shí)，未見致畸作用。經(jīng)口給藥可抑制雄性大鼠的生殖能力，可是與其它的5-硝基咪唑化合物不同的是，本品不抑制精子的生成。致癌性：大鼠連續(xù)2年給藥劑量達(dá)400mg/kg/日時(shí)，未見本品有致瘤性。【藥代動(dòng)力學(xué)】1.當(dāng)前國(guó)內(nèi)尚缺乏奧硝唑注射液的人體詳細(xì)藥代動(dòng)力學(xué)研究資料。2.文獻(xiàn)報(bào)道的奧硝唑藥代動(dòng)力學(xué)研究情況如下：1）據(jù)《馬丁代爾藥典》第31版（1996年版）報(bào)道，奧硝唑容易經(jīng)胃腸道吸收，1.5g單劑量口服用藥在2小時(shí)內(nèi)就達(dá)到約為30μg/ml的最大血漿濃度，24小時(shí)后又降到9μg/ml，48小時(shí)降到2.5μg/ml。奧硝唑也經(jīng)陰道吸收，據(jù)報(bào)道，局部使用500mg奧硝唑陰道栓劑后12小時(shí)，最大血漿濃度約為5μg/ml。奧硝唑的血漿消除半衰期為14小時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率小于15%，廣泛分布于組織和體液中，包括腦脊液。奧硝唑在肝中代謝，在尿中主要以軛合物和代謝物排泄，小量在糞便中排泄。已報(bào)道單劑量口服本品后于5天的消除量為85%，尿中63%，糞便中22%。膽汁排泄在奧硝唑及其代謝物的消除中約占4.1%。2）國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，健康志愿者30min靜脈滴注1g奧硝唑，其半衰期t1/2為14.1±0.5h，MRT為19.4±0.6h，血漿清除率為50.6±2.1ml/min，Vss值為0.86±0.02L/kg。在體內(nèi)代謝有兩個(gè)主要代謝物，M1（1-(3-氯-2-丙基)-2-羥甲基-5-硝基咪唑），M4（1-(3-羥基-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑），代謝產(chǎn)物M1、M4的濃度低于原形藥物，代謝物M1、M4的活性也遠(yuǎn)低于奧硝唑，其Cmax分別為85±6、120±6ng/ml，t1/2分別14.4±1.0、15.5±1.2h。由于藥物的清除在肝臟中進(jìn)行，肝病患者的清除率會(huì)降低26-48%，半衰期及MRT值會(huì)增加19～38%，故肝病患者給藥間隔應(yīng)延長(zhǎng)，以避免藥物蓄積。1～42周的幼兒術(shù)前20min滴注奧硝唑20mg/kg藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與成人一致?！緤W硝唑臨床應(yīng)用】1）治療陰道毛滴蟲感染與第1和第2代硝基咪唑類藥物一樣，奧硝唑?qū)﹃幍烂蜗x具有相當(dāng)?shù)囊种颇芰Γ瑢?duì)奧硝唑治療陰道毛滴蟲感染的研究較早。在體外實(shí)驗(yàn)中，奧硝唑?qū)﹃幍烂蜗x的最低抑制濃度為0.07～0.25μg·mL-1，而甲硝唑?yàn)?.75～5.00μg·mL-1，可以看出奧硝唑?qū)﹃幍烂蜗x的活性高于目前常用的甲硝唑。研究發(fā)現(xiàn)奧硝唑治療陰道毛滴蟲感染不僅療效確切、不良反應(yīng)輕、癥狀改善早、安全可靠，而且療效優(yōu)于同類藥物甲硝唑和替硝唑。2）治療細(xì)菌性陰道病細(xì)菌性陰道病發(fā)病率很高，是婦科和性病門診中的常見病、多發(fā)病。以前對(duì)細(xì)菌性陰道病的首選治療手段是口服甲硝唑或替硝唑，進(jìn)行全身或陰道局部治療。兩者療效、耐受性方面相似，差異無顯著性。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲比較試驗(yàn)中比較奧硝唑和替硝唑在治療細(xì)菌性陰道病的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在奧硝唑組中治愈率、復(fù)發(fā)率、耐受率分別是93.0%，3.3%，3.3%，而替硝唑分別為76.0%，10.0%，13.3%，3個(gè)指標(biāo)差異有顯著性，說明奧硝唑在治療細(xì)菌陰道病方面優(yōu)于替硝唑。3）預(yù)防術(shù)后感染奧硝唑是一種強(qiáng)效抗厭氧菌及原蟲藥物，該藥血漿生物半衰期較長(zhǎng)(t1/2為14.4h)，每天給藥2次，避免甲硝唑、替硝唑因長(zhǎng)久使用造成的耐藥性問題，對(duì)易于引起厭氧菌感染且時(shí)間較短的手術(shù)非常有利。Stocklund[5]在一項(xiàng)隨機(jī)臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，把226例子宮切除術(shù)患者隨機(jī)分組，使用奧硝唑預(yù)防術(shù)后感染，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組術(shù)后膿腫發(fā)生率分別為1.8%和4.4%，有發(fā)熱癥狀發(fā)生率為5.35%和11.40%，差異均有顯著性。證實(shí)奧硝唑有良好的預(yù)防術(shù)后感染作用。對(duì)146例剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦隨機(jī)分組，分別術(shù)前給藥和術(shù)后給藥，觀察發(fā)現(xiàn)術(shù)前應(yīng)用奧硝唑優(yōu)于術(shù)后給藥，因此預(yù)防性應(yīng)用奧硝唑宜選在術(shù)前給藥。4）治療口腔感染口腔感染包括由黑色素類桿菌、消化鏈球菌、牙齦類桿菌等厭氧菌引起的牙周炎、根尖周炎、冠周炎、急性潰瘍性齦炎等。甲硝唑、替硝唑作為抗厭氧菌藥物，已在臨床取得了較好的治療效果。但近年來一些厭氧菌對(duì)其耐藥性不斷增強(qiáng)和不良反應(yīng)的增多。奧硝唑已經(jīng)廣泛用于臨床抗厭氧菌治療，其治療成人牙周炎和冠周炎效果優(yōu)于甲硝唑。采用隨機(jī)雙盲法選擇60例口腔厭氧菌感染患者，分別應(yīng)用奧硝唑和替硝唑治療。結(jié)果奧硝唑和替硝唑總有效率分別為83.3%和73.3%，細(xì)菌清除率分別為91.7%和88.4%。表明奧硝唑臨床療效與替硝唑相當(dāng)，奧硝唑治療口腔厭氧菌感染疾病的痊愈率高于替硝唑，但兩者間差異無顯著性。5）治療蘭伯賈第蟲病蘭伯賈第蟲寄生于小腸和膽道，可引起原蟲性腹瀉。對(duì)48例蘭伯賈第蟲病患者分別給予甲硝唑、甲苯達(dá)唑和奧硝唑治療。結(jié)果奧硝唑組療效最好，單劑40mg·kg-1治愈率可達(dá)100.0%；甲硝唑15mg·kg-1·d-1，給藥7d治愈率可達(dá)92.9%；甲苯達(dá)唑組治愈率<60%。四、奧硝唑市場(chǎng)主要?jiǎng)┬烷_發(fā)目前主要已上市的有片劑,膠囊劑,分散片等口服制劑,分散片等口服制劑,隨著其臨床應(yīng)用范圍擴(kuò)大,醫(yī)院制劑也不斷研發(fā)成功,奧硝唑醫(yī)院制劑的開發(fā)及臨床應(yīng)用情況作進(jìn)一步概述：注射制劑靜脈注射ONZ是一種理想的可供選擇的非腸道給藥途徑僅在必要時(shí)采用,一旦可以口服或選用其它劑型宜盡快選用,目前已開發(fā)的醫(yī)院注射劑:供直接靜滴5mg/ml的100mL,pH為4.0～5.0。工藝處方如下:取奧硝唑5g,加注射用水約900mL溶解后,加入NaCl8.3g攪拌至溶解,用稀HCl調(diào)pH至4.5左右,加入0.05%活性炭,50℃左右攪拌保溫15min,趁熱用活性炭過濾加注射用水至1000mL,待測(cè)定溶液含量和pH合格后,再用0.45μm微孔濾膜精濾,灌封于100mL輸液瓶中,經(jīng)115℃蒸汽滅菌30min即得。ONZ在pH3.5～5.0范圍內(nèi)分解較慢,同時(shí)為防止制劑含量不合格,考察了活性炭吸附力大小增加了ONZ的投料。口腔用制劑1)藥條以無菌明膠海綿分別放入相同濃度的奧硝唑及替硝唑(作對(duì)照)液中浸透,晾干,將其剪成相同大小細(xì)條,每條含主藥0.5mg,并對(duì)32例牙周炎患者進(jìn)行了臨床試驗(yàn),實(shí)驗(yàn)組用ONZ藥條,對(duì)照組用替硝唑藥條,每天放藥1次,連續(xù)4d,于基線,第十四天和第三十四天進(jìn)行臨床檢查,與對(duì)照組比較除疼痛指數(shù)無顯著性差異外,余各項(xiàng)指標(biāo)(牙齦指數(shù),菌斑指數(shù),牙周袋探診深度,探診出血)均有顯著差異,ONZ明顯優(yōu)于對(duì)照組。2)糊劑將ONZ片(對(duì)照組選用替硝唑)研成粉和碘仿2：1比例加適量丁香油酚調(diào)成糊劑加牙膠尖充填根管,磷酸鋅水門汀裝底,銀汞合金永久填充。并對(duì)121例根尖周炎比較療效優(yōu)于對(duì)照組,并可減少復(fù)發(fā)次數(shù)。詹怡等也采用ONZ碘仿糊劑作根管治療107例乳牙慢性根尖周感染的兒童,療效明顯高于傳統(tǒng)的碘仿糊劑充填法。3)含漱液含漱液主要為ONZ與醋酸氯己定所制成的復(fù)方制劑,用于治療口腔厭氧菌感染及其他細(xì)菌等引起的咽峽炎和口腔潰瘍典型的處方有(1)ONZ0.2g,醋酸氯己定0.2g,甘油7g,加水至1000mL。(2)ONZ0.5g,醋酸氯己定0.5g,薄荷腦0.1g,甘油50mL,加蒸餾水至1000mL。(3)ONZ0.4g,醋酸氯己定0.2g,冰片0.2g,甘油7g,薄荷腦0.2g,糖精鈉0.4g,加水至1000mL。4)口腔膜劑安媛等報(bào)道了奧硝唑口腔膜劑的制備及質(zhì)量控制。處方：奧硝唑0．5g，聚乙烯醇(17-88)3g，羧甲基纖維素鈉1．5g，甘油2．5g，糖精鈉0．05g，純化水加至100g。制備方法：先將聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉分別用適量純化水浸泡，充分膨脹后水浴使之完全溶解，混勻二者，備用。取奧硝唑適量溶于20ml熱純化水中，加入糖精鈉、甘油攪拌溶解，再將此藥液與上述備用的聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉膠漿液混合，加適量純化水至規(guī)定量，混勻。靜置，待氣泡除盡后涂膜，50℃干燥，脫膜，分割成所需大小的膜片(每片約含奧硝唑lmg)，在紫外燈下照射15min滅菌，密封包裝。該制劑無毒、無刺激性，藥物釋放快，能粘附于口腔粘膜上，療效確切，用藥劑量小，可大大減少不良反應(yīng)，且其制備方法簡(jiǎn)便，含量測(cè)定方法快速、可靠，成本低，適合醫(yī)院推廣應(yīng)用。3、皮膚用制劑1）乳膏劑取硬脂酸12g,羊毛脂2g,凡士林23g作油相,另取甘油5g,三乙醇胺2g,羥苯乙酯0.2g及蒸餾水50.8mL作水相,將兩相分別置適量容器中加熱至熔化或溶解,并保持溫度70℃,在攪拌下將水相緩緩加入油相中,經(jīng)過6號(hào)篩的ONZ粉5g分次加入上述基質(zhì)中,并按同一方向攪拌至凝。該制劑主要用于治療痤瘡及毛囊蟲引起的皮膚感染。2）凝膠劑戴助等研制了復(fù)方ONZ凝膠用于治療痤瘡等感染性皮膚病的治療,制備處方工藝為:取卡波姆-9401g使分散于溫度為40～50℃的20mL水中,靜置24小時(shí)備用為Ⅰ溶液,另取ONZ2g,用適量95%乙醇便溶解為Ⅱ液,取氯霉素1g,加入丙二醇20g,攪拌便溶解為Ⅲ液,然后將Ⅱ、Ⅲ兩液緩緩加入到Ⅰ溶液中,充分?jǐn)嚢璨⒓诱麴s水至全量,同時(shí)滴加三乙醇胺至pH為6.0～7.0攪勻即得。類似的林中等據(jù)皮膚科婦科用藥特點(diǎn)制備了ONZ凝膠,處方如下:ONZ5.0g,卡波姆1.0g,丙二醇10g,三乙醇胺2.0g,95%乙醇25g,加水至100g。3）酊劑戴助等據(jù)痤瘡等感染性疾病發(fā)病機(jī)制,選擇了氯霉素與ONZ配伍,制成復(fù)方酊劑,處方工藝如下:將ONZ2.0g,氯霉素1.0g溶于適量無水乙醇中,再添加75%乙醇至全量即得。4、其它制劑1）栓劑ONZ栓劑典型處方如下:(1)ONZ20g,左氧氟沙星10g,明膠200g,甘油100g,純化水適量,共制成100粒。兩藥具有較強(qiáng)的抗原蟲、抗厭氧菌、抗多種革蘭氏陽性菌和陰性菌作用,(2)ONZ25g,36號(hào)半合成脂肪酸甘油脂適量,共制成100粒。用于治療急性厭氧菌感染和滴蟲陰道炎,具有療效確切,不良反應(yīng)小的特點(diǎn)。另外馬傳學(xué)等也研制了由ONZ,吐溫-80和脂肪酸制的栓劑。2）生物粘附性緩釋栓張翠欣等研制生物粘附性緩釋栓,工藝處方如下:精取CMC-Na4.5g,置燒杯中,加100mL三重蒸餾水浸泡溶脹過液溶解得4.5%的CMC-Na溶液(Ⅰ),取PEG6004g,PEG600050g置溶液Ⅰ中,在75℃水浴中加熱熔融后加入ONZ20g并攪拌均勻,ONZ溶于基質(zhì)稍冷后注入栓模,冷卻成型后刮平,取出包裝即得。該制備用于直腸(男性用)或陰道靶部位給藥治滴蟲感染,可避免胃腸道刺激和肝臟首過效應(yīng)。栓劑中加入CMC-Na可使藥物緩慢釋放,從而延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間提高療效,減少給藥次數(shù)和給藥劑量,提高病人用藥的依從性。3）乳劑取CMC-Na10g,加適量注射用水使溶解完全,加入NaHSO35g,研磨混均,再依次加入魚肝油500gmL,吐溫-8020mL,酮康唑30g并研磨使混勻,最后加入注射用水繼續(xù)研磨成復(fù)方ONZ乳劑,可用婦科常見厭氧菌、滴蟲、白色念珠菌感染,兩藥對(duì)淋球菌、白色念珠菌的抑菌效果的相互促進(jìn)作用?？傊?充分運(yùn)用藥劑學(xué)理論發(fā)掘現(xiàn)有藥物資源具有重大臨床意義和經(jīng)濟(jì)意義。ONZ醫(yī)院制劑的開發(fā)研制在提高療效,降低不良反應(yīng)及擴(kuò)大臨床應(yīng)用范圍方面具有良好的前景。五、奧硝唑市場(chǎng)銷售情況根據(jù)中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，2012年-2019年期間，我國(guó)22個(gè)地區(qū)重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院奧硝唑在硝基咪唑類抗菌藥中，占據(jù)了市場(chǎng)份額的首位。圖9全國(guó)重點(diǎn)城市奧硝唑同類占比情況圖102019年全國(guó)重點(diǎn)城市醫(yī)院奧硝唑企業(yè)份額格局自2012年出臺(tái)的《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》以來，眾多的抗生素藥物被列入“限制用藥”和“特殊用藥”范圍，市場(chǎng)拓展受到較大的局限，銷量大幅度縮水，抗生素市場(chǎng)重新洗牌，而奧硝唑已被列入“非限制用藥”范圍，且已進(jìn)入多省市的醫(yī)保藥品和基本藥物增補(bǔ)品種范圍，對(duì)其今后在臨床醫(yī)院市場(chǎng)深入推廣和開拓具有較好的保障作用。目前奧硝唑的市場(chǎng)份額主要來自于臨床醫(yī)院，由于該產(chǎn)品在療效和安全性方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)，隨著市場(chǎng)推廣的逐步深入和下沉，對(duì)第三終端和零售市場(chǎng)的覆蓋和滲透將不斷加強(qiáng)，必將開拓更廣闊的市場(chǎng)發(fā)展空間。圖112019年全國(guó)重點(diǎn)城市醫(yī)院奧硝唑銷售劑型份額格局從劑型來看，目前奧硝唑用藥以注射劑為主，根據(jù)中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2019年，我國(guó)22個(gè)地區(qū)重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院奧硝唑用藥中，注射劑占比達(dá)到91.88%。2015年5月，由中國(guó)健康促進(jìn)基金會(huì)、中華護(hù)理學(xué)會(huì)、中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)、中國(guó)藥師協(xié)會(huì)等六個(gè)組織共同編制的《守護(hù)針尖上的安全——中國(guó)輸液安全與防護(hù)研究藍(lán)皮書》發(fā)布，從2015年開始，部分省市衛(wèi)計(jì)委陸續(xù)發(fā)布禁令，加大門診、急診抗菌藥物靜脈使用管理力度，到2016年底前，二級(jí)以上醫(yī)院（除兒童醫(yī)院）全面停止門診患者靜脈輸液。隨著該項(xiàng)管理措施在全國(guó)各省市的逐步出臺(tái)和實(shí)施，注射劑市場(chǎng)將面臨較大的沖擊和縮減，而奧硝唑等抗菌藥物的口服制劑市場(chǎng)份額將大幅提高。同類競(jìng)品情況1、同類藥物情況硝基咪唑類藥物有甲硝唑、替硝唑、奧硝唑、塞克硝唑等，對(duì)厭氧菌、滴蟲、阿米巴和藍(lán)氏賈第鞭毛蟲具強(qiáng)大抗微生物活性。讓我們看看這幾種藥物的異同：（1）抗菌譜甲硝唑抗菌譜包括脆弱擬桿菌及其他擬桿菌屬、梭形桿菌、產(chǎn)氣梭狀芽孢桿菌、真桿菌、韋容球菌、消化球菌和消化鏈球菌等。放線菌屬、乳酸桿菌屬、丙酸桿菌屬對(duì)本藥耐藥。替硝唑?qū)Υ嗳鯏M桿菌等擬桿菌屬、梭菌屬、消化球菌、消化鏈球菌、韋容球菌屬及加得納菌等具有抗菌活性；對(duì)微需氧菌、幽門螺桿菌也有一定的抗菌作用；此外，本藥對(duì)滴蟲、阿米巴原蟲、賈第鞭毛蟲、麥地那龍線蟲等病原體也有較強(qiáng)作用。奧硝唑厭氧菌——脆弱擬桿菌、狄氏擬桿菌、卵園擬桿菌、多形擬桿菌、普通擬桿菌、梭狀芽孢桿菌、真桿菌、消化球菌和消化鏈球菌、幽門螺桿菌、黑色素?cái)M桿菌、梭桿菌、CO2噬織維菌、牙齦類桿菌。寄生蟲——毛滴蟲、賈第鞭毛蟲、阿米巴。塞克硝唑與甲硝唑具有類似的作用和用途。在體外，本藥抗寄生蟲譜與甲硝唑相似，包括陰道毛滴蟲、牛毛滴蟲、痢疾阿米巴和賈第鞭毛蟲(十二指腸賈第鞭毛蟲、腸賈第鞭毛蟲)。同甲硝唑一樣，本藥在體外也顯示抗厭氧菌活性，包括脆弱擬桿菌和其他擬桿菌屬、梭狀芽孢桿菌屬、消化球菌屬和消化鏈球菌屬。（2）臨床應(yīng)用甲硝唑[說明書適應(yīng)癥]1.用于治療陰道滴蟲病。2.用于治療腸道及組織內(nèi)阿米巴病(如阿米巴痢疾、胸腔阿米巴病等)。3.用于治療小袋蟲病和皮膚利什曼病、麥地那龍線蟲感染、賈第蟲病等。4.用于各種厭氧菌感染，如敗血癥、心內(nèi)膜炎、膿胸、肺膿腫、腹腔感染、盆腔感染、婦科感染、骨和關(guān)節(jié)感染、腦膜炎、腦膿腫、皮膚軟組織感染、艱難梭菌引起的抗生素相關(guān)腸炎、幽門螺桿菌相關(guān)胃炎或消化性潰瘍。5.作為某些污染或可能污染手術(shù)的預(yù)防用藥，如結(jié)腸直腸擇期手術(shù)。6.口頰片、含片、粘貼片可用于治療厭氧菌所致的牙周感染(如牙齦炎、牙周炎、冠周炎、口腔潰瘍等)。7.凝膠、乳膏等外用制劑，可用于炎癥性丘疹、膿庖、酒渣鼻紅斑、毛囊蟲皮炎、疥瘡、痤瘡等的局部治療及細(xì)菌性陰道病的治療。8.洗液可用于沖洗傷口或化膿瘡口。[其他臨床應(yīng)用參考]1.用于預(yù)防性侵害受害者性傳播疾病。2.用于克羅恩病。替硝唑[說明書適應(yīng)癥]1.用于治療多種厭氧菌感染，如敗血癥、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、鼻竇炎、支氣管感染、肺炎、皮膚蜂窩組織炎、口腔感染及術(shù)后傷口感染。2.用于結(jié)腸或直腸手術(shù)、婦產(chǎn)科手術(shù)及口腔手術(shù)的術(shù)前預(yù)防用藥。3.用于腸道及腸道外阿米巴病、陰道滴蟲病、賈第鞭毛蟲病、加得納菌陰道炎的治療。4.還可作為甲硝唑的替代藥，用于治療幽門螺桿菌所致的胃竇炎及消化性潰瘍。奧硝唑[說明書適應(yīng)癥]1.用于由厭氧菌感染引起的多種疾病。2.用于男女泌尿生殖道毛滴蟲、賈第鞭毛蟲感染引起的疾病(如陰道滴蟲病)。3.用于腸、肝阿米巴病(如阿米巴痢疾、阿米巴肝膿腫)。4.用于手術(shù)前預(yù)防感染和手術(shù)后厭氧菌感染的治療。5.陰道栓用于細(xì)菌性陰道病、滴蟲性陰道炎。塞克硝唑[說明書適應(yīng)癥]1.用于治療由陰道毛滴蟲引起的尿道炎、陰道炎。2.用于治療肝阿米巴病。3.用于治療腸阿米巴病。4.用于治療賈第鞭毛蟲病。（3）禁忌甲硝唑?qū)Ρ?/p>