腸外腸內(nèi)營養(yǎng)臨床研究的選題和方法

腸外腸內(nèi)營養(yǎng)臨床研究的選題和研究設(shè)計(jì)方法衛(wèi)生部北京醫(yī)院朱明煒二零一二年五月二十五日二十世紀(jì)醫(yī)學(xué)

的重要成就抗生素的發(fā)展麻醉技術(shù)進(jìn)步器官移植重癥監(jiān)護(hù)營養(yǎng)支持FromSabistonTextbookofSurgery。2001年，第16版Dudrick,Wilmore,etal.SurgForum1967當(dāng)前營養(yǎng)支持的功能補(bǔ)充性營養(yǎng)支持

原有營養(yǎng)不良，或丟失量過大維護(hù)性營養(yǎng)支持

病情危重消耗大，或不能進(jìn)食時(shí)間較長（>5d）治療性營養(yǎng)支持

藥理性營養(yǎng)素起到治療性作用黎介壽。臨床營養(yǎng)的發(fā)展趨勢。腸外腸內(nèi)營養(yǎng)雜志。2010，17（1）.腸外腸內(nèi)營養(yǎng)研究的分類基礎(chǔ)研究：揭示生命現(xiàn)象的本質(zhì)和機(jī)理，屬于對新知識(shí)、新理論的探索性、創(chuàng)新性研究，其結(jié)果常常上升為普遍的原則、理論和定律。應(yīng)用基礎(chǔ)研究：針對某一實(shí)際問題的研究，對科學(xué)技術(shù)知識(shí)有所創(chuàng)新或能闡明某一現(xiàn)象的發(fā)生機(jī)制，形成解決這一實(shí)際問題的新技術(shù)、新方法。臨床研究：運(yùn)用基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究成果及實(shí)驗(yàn)的知識(shí)，為了推廣新型藥品而開展的研究醫(yī)學(xué)論文的類型

醫(yī)學(xué)論文分類論著經(jīng)驗(yàn)交流技術(shù)方法與技術(shù)革新文獻(xiàn)綜述病例報(bào)告臨床病例病理討論病例分析個(gè)案報(bào)告臨床營養(yǎng)研究論文發(fā)表的基本要素準(zhǔn)確了解業(yè)界動(dòng)態(tài)合理規(guī)劃研究方向科學(xué)設(shè)計(jì)研究方法完整收集研究數(shù)據(jù)嚴(yán)謹(jǐn)運(yùn)用統(tǒng)計(jì)軟件科學(xué)分析研究結(jié)果結(jié)合文獻(xiàn)展開討論把握期刊方向投稿當(dāng)前腸外腸內(nèi)營養(yǎng)的實(shí)踐

遵循“先篩查后應(yīng)用”的原則堅(jiān)持“腸內(nèi)營養(yǎng)優(yōu)先”的理念倡導(dǎo)“腸外聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)”的方法重視“發(fā)揮藥理營養(yǎng)素”的作用密切監(jiān)測，減少并發(fā)癥*IMS數(shù)據(jù)庫資料（按全國藥品PNEN用藥推算的總量、6天量為一例）營養(yǎng)支持在中國迅速發(fā)展萬人次萬人次合理營養(yǎng)支持改善重度營養(yǎng)不良

患者的臨床結(jié)局促進(jìn)傷口愈合減少并發(fā)癥不增加感染降低病死率縮短住院時(shí)間節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用任意使用PN增加感染并發(fā)癥

1991,RCT；對象：

腹部和普胸手術(shù)患者

StudyGroup:TPN;Control:5%GNS

10200(%)14.1%6.4%395patientsenrolledstudy.relativerisk,2.20;95%confidenceinterval,1.19to4.05,P=0.01p=0.01InfectiouscomplicationsinPNgroupInfectiouscomplicationsincontrolgroupTheVeteransAffairsTotalParenteralNutritionCooperationStudyGroup.Perioperativetotalparenteralnutritioninsurgicalpatients.N.Engl.J.Med.,1991,325:525

腸外營養(yǎng)相對有益PN可以減少重度營養(yǎng)不良患者的術(shù)后并發(fā)癥，不增加感染率；PN可能增加輕度或沒有營養(yǎng)不良患者的感染并發(fā)癥發(fā)生率；可能增加醫(yī)療費(fèi)用（營養(yǎng)藥費(fèi)、感染相關(guān)費(fèi)用等）TheVeteransAffairsTotalParenteralNutritionCooperativeStudyGroup1Perioperativetotalparenteralnutritioninsurgicalpatients.NEnglJMed,1991,325(8):525-532.KoretzRL,LipmanTO,KleinS.AGAtechnicalreviewonparenteralnutrition.Gastroenterology,2001,121(5):970-1001.KleinS,KinneyJ,JeejeebhoyK,etal.Nutritionsupportinclinicalpractice:reviewofpublisheddataandrecommendationsforfutureresearchdirection.JPEN,1997,21(2):133-156.對象：重度營養(yǎng)不良（不足）患者營養(yǎng)狀態(tài)評(píng)價(jià)結(jié)果決定營養(yǎng)支持MNA?MNA-SFNRS2002MUSTSGAPG-SGAMNA?開發(fā)于1990年對65歲以上老人有效簡單，可靠，快速，無害在各醫(yī)療機(jī)構(gòu)中均有效有超過400篇出版文章支持

MNA?-SF基于原始的MNA?只需填寫6個(gè)項(xiàng)目快速、方便、有效對老年急診病人有效Guigozetal.,Nutr.Rev.1996;54:S59-65VellasBetal.,JAmGeriatrSoc2000;48:1300-1309cRubensteinLZetal.,JGerontol2001;56:M366-M37212簡易營養(yǎng)狀態(tài)評(píng)估MNA-SF?

過去三月內(nèi)食物攝入與食欲

是否減少？過去三月內(nèi)體重下降情況3.活動(dòng)能力4. 過去三月內(nèi)是否有急性疾病或重大壓力？精神心理問題（癡呆或抑郁）6. 體質(zhì)指數(shù)(BMI)(kg/m2)

無法測得BMI時(shí)，可用小腿圍替RubensteinLZetal.,JGerontol2001;56:M366-M37212-14分：正常營養(yǎng)狀況8-11分：有營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)<7分：營養(yǎng)不良營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查評(píng)分系統(tǒng)（NRS2002）0分正常營養(yǎng)狀態(tài)輕度（1分）3個(gè)月內(nèi)體重丟失5%或食物攝入為正常需要量的50－75％中度（2分）2個(gè)月內(nèi)體重丟失5%或前一周食物攝入為正常需要量的25－50％或BMI［18.5-20.5]伴有一般情況差重度（3分）1個(gè)月內(nèi)體重丟失5%（3個(gè)月內(nèi)體重下降15％）或BMI<18.5并伴有一般情況差或者前一周食物攝入為正常需要量的0－25％疾病嚴(yán)重程度營養(yǎng)需要量增加沒有：0分正常營養(yǎng)量輕度：1分營養(yǎng)量輕度提高：髖關(guān)節(jié)骨折、慢性疾病有急性并發(fā)癥、肝硬化、血液透析、糖尿病、一般腫瘤患者中度：2分營養(yǎng)量中度增加：腹部大手術(shù)、腦卒中、重度肺炎、血液惡性腫瘤重度：3分營養(yǎng)量明顯增加：顱腦損傷、骨髓移植、大于APACHE10分的ICU患者

年齡因素評(píng)分：大于70歲加1分NRS評(píng)分≥3，存在營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，有營養(yǎng)支持適應(yīng)證NRS2002的核心指標(biāo)來自歐洲的128

RCT當(dāng)NRS≥3時(shí)，應(yīng)用營養(yǎng)支持使患者受益的比例大于無益的比例灰色：營養(yǎng)支持使患者受益黑色：營養(yǎng)支持無益結(jié)論：NRS評(píng)分≥3有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，有營養(yǎng)支持適應(yīng)證KondrupJ,etal.Nutritionalriskscreening(NRS2002):anewmethod

based

onananalysisofcontrolled

clinicaltrials

ClinicalNutrition;2003,22(3):321–336NRS2002是唯一與臨床結(jié)局相關(guān)的篩查工具；

營養(yǎng)受損評(píng)分有明確量化指標(biāo)；疾病嚴(yán)重程度結(jié)合到近期接受治療的創(chuàng)傷程度；簡單、易行、準(zhǔn)確、方便尤其適合臨床醫(yī)師使用CSPEN推薦對住院患者進(jìn)行NRS【國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)目錄】2009年版-29堅(jiān)持“腸內(nèi)營養(yǎng)優(yōu)先”的理念腸內(nèi)營養(yǎng)的臨床優(yōu)勢降低肝功能損害，預(yù)防膽汁淤積；符合消化生理，有利于內(nèi)臟蛋白質(zhì)合成和代謝調(diào)節(jié)，對循環(huán)干擾較少改善和維持腸道粘膜結(jié)構(gòu)和功能的完整性，防止腸道細(xì)菌易位的發(fā)生操作方便，臨床管理便利，同時(shí)費(fèi)用也較低EN與PN的比較研究Moore等的研究結(jié)果：EN能夠增加肝臟蛋白,降低感染率(17%和37%)Lewis等證實(shí)早期腸內(nèi)營養(yǎng)能夠降低感染并發(fā)癥和死亡率,縮短住院時(shí)間。Bozzetti發(fā)現(xiàn)腸內(nèi)營養(yǎng)能夠降低并發(fā)癥的發(fā)生率、縮短并發(fā)癥發(fā)生時(shí)間,感染和非感染并發(fā)癥危險(xiǎn)性分別降低40.8%和26.6%。蔣朱明等120例的RCT結(jié)果EN在肝功能、腸粘膜通透性、血漿谷氨酰胺水平和降低醫(yī)療費(fèi)用等方面優(yōu)于PN我們在老年腹部手術(shù)后患者的研究：EN優(yōu)化腸粘膜通透性和氮平衡，節(jié)省費(fèi)用和縮短住院時(shí)間蔣朱明，曹金鐸，蔡?hào)|聯(lián)等。腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)對術(shù)后患者肝功能、腸通透性、血谷氨酰胺的影響及費(fèi)用比較。中國臨床營養(yǎng)雜志。2002，10（1）朱明煒，韋軍民，蔣朱明等。腸內(nèi)營養(yǎng)改善老年創(chuàng)傷后患者營養(yǎng)代謝和腸粘膜屏障的影響。中華老年醫(yī)學(xué)雜志。2002，21（1）:34-36LewisSJ,EggerM,SylvesterPA,etal.Earlyenteralfeedingversus“nilbymouth”aftergastrointestinalsurgery:systemicreviewandmeta-analysisofcontrolledtrials[J].BMJ,2001,323:1.BozzettiF,BragaM,GianottiL,etal.Postoperativeenteralversusparenteralnutritioninmalnourishedpatientswithgastrointestinalcancer:arandomisedmulticentretrial[J].Lancet,2001,358:1487.外科危重癥患者從早期EN獲益薈萃分析Marik等：早期EN組感染的發(fā)生明顯低于延遲EN組,

平均ICU住院時(shí)間縮短2.2dHeyland等：早期EN組感染性并發(fā)癥發(fā)生率及病死率均顯著下降,ICU住院時(shí)間與總住院時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義VasKen等：機(jī)械通氣，多中心大樣本(4049例),RCT；

早期EN組ICU病死率還是住院病死率方面均明顯低于延遲EN組(1811%vs2114%,P=0101;2817%vs3315%,P=01001);28d病死率，APACHEⅡ≥25EN組優(yōu)勢更為明顯MarikPE.Earlyenteralnutritioninacutelyillpatients:asystematicreview.CritCareMed,2001,29(12)HeylandDK,etal.Canadianclinicalpracticeguidelinesfornutritionsupportinmechanicallyventilated,criticallyilladultpatients.JPEN,2003,27(5).VasKenEffectsofearlyenteralfeedingontheoutcomeofcriticallyillmechanicallyventilatedmedicalpatients.Chest,2006.PNENENPN80%20%20%80%70年代美國EN與PN的應(yīng)用比例的變遷90年代ENPN10%90%2000年倡導(dǎo)聯(lián)合營養(yǎng)支持的方法完全EN臨床上存在的現(xiàn)實(shí)問題EN實(shí)施中遇到的問題：口服全量困難；需要管飼（很多患者不愿接受置管）胃腸道不適癥狀（如較為嚴(yán)重腹脹發(fā)生率超過50%）危重癥應(yīng)激狀態(tài)下代謝紊亂和胃腸道功能異常沒有PN依從性好文獻(xiàn)：30％的能量需求由EN提供，可滿足對維護(hù)腸屏障功能的要求指南:EN<60%的熱量需要時(shí)，聯(lián)合PN危重癥患者的腸內(nèi)營養(yǎng)應(yīng)用2007年全球208個(gè)ICU2946例，機(jī)械通氣,周華等。我國危重癥病人營養(yǎng)支持現(xiàn)狀調(diào)查分析。腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)，2009，16（5）：2592008年國內(nèi)15個(gè)省市，26個(gè)ICU443例,聯(lián)合營養(yǎng)支持有益于危重癥患者PN+EN增加了感染風(fēng)險(xiǎn)(OR1.66,95%;CI1.09～2.51,P=0.02)病死率下降(OR0.51,95%;CI0.27～0.97,P=0.04)結(jié)論：PN+EN互補(bǔ)作用，維持黏膜屏障功能，彌補(bǔ)能量供給不足，避免長期喂養(yǎng)不足帶來的營養(yǎng)不良及感染的風(fēng)險(xiǎn)SimpsonF.ParenteralVS.enteralnutritioninthecriticallyillpatient:ameta-analysisoftrialsusingtheintentiontotreatprinciple.IntensiveCareMed,2005,31(1):12–23.黎介壽院士：“應(yīng)用全營養(yǎng)支持，首選腸內(nèi)營養(yǎng)，必要時(shí)腸內(nèi)與腸外營養(yǎng)聯(lián)合應(yīng)用”聯(lián)合營養(yǎng)支持優(yōu)化結(jié)直腸癌手術(shù)患者臨床結(jié)局例數(shù)SIRS吻合口瘺感染并發(fā)癥總并發(fā)癥術(shù)后住院時(shí)間總住院費(fèi)用（萬元）對照3010191315.0±7.24.27±2.10

研究304131112.3±6.5

4.15±1.83優(yōu)化營養(yǎng)支持：住院后先進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查，評(píng)分≧3分制定營養(yǎng)支持計(jì)劃，術(shù)前3d完全口服腸內(nèi)營養(yǎng)素作進(jìn)行腸道準(zhǔn)備

術(shù)后腸外聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)支持唐大年，朱明煒等。有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)患者術(shù)后腸內(nèi)、腸外營養(yǎng)支持模式與不經(jīng)篩查術(shù)后全部應(yīng)用腸外營養(yǎng)對結(jié)直腸癌患者結(jié)局的影響。中華臨床營養(yǎng)雜志，2011,19(6):355-359.重視“發(fā)揮藥理營養(yǎng)素”的作用谷氨酰胺的生理功能維護(hù)/修復(fù)腸粘膜屏障功能

（為腸粘膜細(xì)胞提供能量，約70%）促進(jìn)免疫細(xì)胞復(fù)制，維持免疫細(xì)胞功能減少肌肉分解，改善氮平衡，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成；促進(jìn)谷胱甘肽合成，減少氧自由基，減輕炎癥反應(yīng)ZhumingJiang,JinduoCao,YuWang,etal.TheImpactofAlanyl-GlutamineonClinicalSafety,NitrogenBalance,IntestinalPermeability,andClinialOutcomeinPostoperativePatients:ARandomized,Double-Blind,ControlledStudyof120Patients.JPEN.1999,23(5):62-66,WilmoreDW.Theeffectofglutaminesupplementationinpatientsfollowingelectivesurgeryandaccidentalinjury.JNutr,2001,131(9):2543添加Gln減輕老年創(chuàng)傷后患者內(nèi)毒素血癥和優(yōu)化腸屏障功能內(nèi)毒素血癥腸通透性實(shí)驗(yàn)P<0.05P<0.05朱明煒等。谷氨酰胺對老年創(chuàng)傷后患者內(nèi)毒素血癥、預(yù)后和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)影響的隨機(jī)對照研究。中華老年醫(yī)學(xué)雜志。2005，24（8）BRCT,aged,Ala-Gln0.5g/kg/d)

對象：腹部外科手術(shù)患者30例，TPN7天補(bǔ)充Gln改善胃腸道腫瘤化療患者癥狀嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)發(fā)生率化療后體重幅度比較RCT，48例術(shù)后化療，

方案:5-FU500mg/m2+CF100mg/m2,d1-5.化療期間給予7dPN（熱卡92.0kJ/kg·d，氮0.2g/kg·d，研究組補(bǔ)充Gln雙肽0.5g/kg·d彭亦良等。丙氨酰谷氨酰胺雙肽腸外營養(yǎng)在胃腸道腫瘤化療中應(yīng)用的前瞻性研究。腫瘤，2006，26（7）：682P<0.05P>0.05添加Gln-PN對臨床結(jié)局影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)：MEDLINE、EMBASE、WebofScience&Cochrane對照臨床試驗(yàn)注冊數(shù)據(jù)庫,納入14BRCT，n=587例對象：接受手術(shù)患者，比較Gln-PN和標(biāo)準(zhǔn)PN結(jié)果：1.Gln能顯著縮短住院時(shí)間，

與Ala-Gln比較相差約4d（WMD=-3.84;95%CI:-5.40,-2.28;Z=4.82;P<0.001）;

與Gly-Gln比較相差約5d（WMD=-5.40;95%CI:-8.46,-2.33;Z=3.45;P<0.001）2.Gln能顯著減少手術(shù)患者感染并發(fā)癥（危險(xiǎn)比=0.69;95%CI:0.50,0.95;Z=2.26;P=0.02）WangY,etal.Theimpactofglutaminedipeptide-supplementedparenteralnutritiononoutcomesofsurgicalpatients:ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.JPEN.2010,34(5):521-529魚油脂肪乳主要成份ω-3脂肪酸是EPA的前體物質(zhì)構(gòu)成細(xì)胞膜脂：保持膜穩(wěn)定性與流動(dòng)狀態(tài)EPA可與花生四烯酸競爭，減少了前列腺素和白三烯的產(chǎn)生降低血小板聚集、平滑肌收縮和白細(xì)胞趨化調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生減少免疫功能抑制添加魚油減輕老年腹部腫瘤術(shù)后患者炎癥反應(yīng)

BRCT,60c