腫瘤與遺傳 完整版

腫瘤與遺傳

Cancergenetics醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)2023/10/11醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

2020年全球人口80億，癌癥發(fā)病將達(dá)到2000萬人，死亡將達(dá)到1200萬人，癌癥將成為新世紀(jì)人類第一殺手，對人類生存構(gòu)成最嚴(yán)重的威脅(WHO)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)談癌色變醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)前言腫瘤（tumor）：泛指細(xì)胞增殖失控而導(dǎo)致大量細(xì)胞集合所形成的腫塊，是體細(xì)胞遺傳病。環(huán)境因素（如吸煙、電離輻射、黃曲霉素、致癌劑、病毒等物理、化學(xué)和生物學(xué)因素）是腫瘤發(fā)生的重要因素。但遺傳因素也是誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的重要原因。只是在同一腫瘤中，遺傳和環(huán)境所起的作用不等。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)前言諸多環(huán)境因素直接或間接作用于細(xì)胞的遺傳物質(zhì)，造成DNA或染色體損傷，進(jìn)而使細(xì)胞的增殖與凋亡失控，形成腫瘤贅生物（neoplasm），再經(jīng)增殖、浸潤、擴(kuò)散等過程，成為各種惡性腫瘤或癌癥（cancer）。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)前言如果癌屬于遺傳性癌癥綜合征的一部分，則引發(fā)癌的突變是通過種系（germline）遺傳的，存在于身體的每個(gè)細(xì)胞中。但大多數(shù)癌癥為散發(fā)（sporadic），突變只發(fā)生在單個(gè)體細(xì)胞（somaticcell）中，然后分裂、發(fā)展為癌，是一個(gè)多步驟發(fā)生的過程。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)前言腫瘤遺傳學(xué)（CancerGenetics）：應(yīng)用遺傳學(xué)的原理、方法，從遺傳方式、遺傳流行病學(xué)、細(xì)胞遺傳和分子遺傳學(xué)等不同角度探討腫瘤發(fā)生與遺傳的關(guān)系及腫瘤防治的新途徑，進(jìn)而開辟一門多學(xué)科滲透的新興學(xué)科。腫瘤遺傳學(xué)自始至終是醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)內(nèi)容第一節(jié)腫瘤細(xì)胞的遺傳特征腫瘤細(xì)胞的克隆性起源腫瘤細(xì)胞的染色體畸變腫瘤細(xì)胞DNA的轉(zhuǎn)化腫瘤細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定性第二節(jié)癌基因與抑癌基因癌基因的概念和功能癌基因的激活方式抑癌基因的概念和功能抑癌基因的失活方式第三節(jié)家族性腫瘤綜合征與臨床腫瘤遺傳學(xué)常見的家族性腫瘤綜合征腫瘤發(fā)生與信號通路惡性腫瘤細(xì)胞刺激血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移第四節(jié)腫瘤基因組學(xué)與腫瘤的靶向治療腫瘤基因組與腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ)腫瘤的靶向治療醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)內(nèi)容第一節(jié)腫瘤細(xì)胞的遺傳特征腫瘤細(xì)胞的克隆性起源腫瘤細(xì)胞的染色體畸變腫瘤細(xì)胞DNA的轉(zhuǎn)化腫瘤細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定性第二節(jié)癌基因與抑癌基因癌基因的概念和功能癌基因的激活方式抑癌基因的概念和功能抑癌基因的失活方式第三節(jié)家族性腫瘤綜合征與臨床腫瘤遺傳學(xué)常見的家族性腫瘤綜合征腫瘤發(fā)生與信號通路惡性腫瘤細(xì)胞刺激血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移第四節(jié)腫瘤基因組學(xué)與腫瘤的靶向治療腫瘤基因組與腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ)腫瘤的靶向治療醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（1）腫瘤細(xì)胞的克隆性起源腫瘤：惡性腫瘤是體細(xì)胞一系列突變的后果，幾乎所有腫瘤細(xì)胞都起源于一個(gè)單體細(xì)胞，即腫瘤是突變細(xì)胞的單克隆增殖細(xì)胞群。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（1）腫瘤細(xì)胞的克隆性起源根據(jù)腫瘤細(xì)胞的組織學(xué)來源，可將腫瘤分：①癌（carcinoma）：起源于上皮細(xì)胞（如腸、支氣管和乳腺導(dǎo)管的細(xì)胞）；②肉瘤（sarcoma）：起源于間葉組織（如骨骼、肌肉、結(jié)締組織和神經(jīng)系統(tǒng)）；③白血?。╨eukemia）、淋巴瘤（lymphoma）：起源于血細(xì)胞前體。通常把發(fā)生在實(shí)質(zhì)性組織、臟器的腫瘤稱為實(shí)體瘤（solidtumor）

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（2）腫瘤細(xì)胞的染色體畸變?nèi)旧w畸變可能是腫瘤發(fā)生的原因，也可能是腫瘤發(fā)生的表現(xiàn)，尤其是在癌癥晚期和惡心程度較高或腫瘤發(fā)展的轉(zhuǎn)移階段。在某種腫瘤內(nèi)，如果某種細(xì)胞系生長占優(yōu)勢或細(xì)胞百分?jǐn)?shù)占多數(shù)，稱此細(xì)胞系為干系（stemline）干系的染色體數(shù)目稱為眾數(shù)（modelnumber）細(xì)胞生長處于劣勢的其他核型的細(xì)胞系稱為旁系（sideline）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（2）腫瘤細(xì)胞的染色體畸變在腫瘤細(xì)胞內(nèi)常可見結(jié)構(gòu)異常的染色體（染色體斷裂、缺失、易位、重排等，形成非整倍體和異倍體），如果一種異常的染色體較多地出現(xiàn)在某種腫瘤的細(xì)胞內(nèi)，稱為標(biāo)記染色體（markerchromosome）

核型分析是發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)記染色體的重要手段之一染色體結(jié)構(gòu)異?！孜?、缺失，引起癌基因的激活和抑癌基因的失活，這是癌癥發(fā)生的重要分子基礎(chǔ)。同一個(gè)干系內(nèi)的標(biāo)記染色體往往相同，表明腫瘤起源于同一個(gè)祖細(xì)胞（單克隆性）最重要的特異標(biāo)記染色體如：Ph染色體、14q+染色體醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)Ph染色體慢性髓樣白血病（chronicmyelogenousleukemia，CML）的標(biāo)記染色體——Ph染色體（Philadelphiachromosome，即Ph小體）1960年在美國費(fèi)城首次發(fā)現(xiàn)，故命名為Ph染色體Ph染色體是一種比G組染色體還小的近端著絲粒染色體經(jīng)顯帶證明是9號和22號染色體長臂易位的結(jié)果Ph染色體醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)Ph染色體與CMLPh染色體（Ph小體）包含位于第9號染色體上的ABL基因（編碼一種酪氨酸激酶）和第22號染色體上的BCR基因，融合的ABL-BCR基因產(chǎn)生嵌合蛋白，比正常的Abl蛋白更長，能夠增強(qiáng)酪氨酸激酶的活性。因此，這種增強(qiáng)酪氨酸激酶活性的由嵌合基因所編碼的新蛋白是引起CML的主要原因。治療CML的有效藥物imatinib的研發(fā)就建立在抑制酪氨酸激酶活性的基礎(chǔ)上。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)Ph染色體臨床意義Ph小體的發(fā)現(xiàn)是腫瘤細(xì)胞遺傳學(xué)研究的里程碑：作為CML診斷依據(jù)——約95%的CML病例中存在Ph染色體用于預(yù)后判斷——Ph陽性患者，化療后Ph小體消失；Ph陰性CML對治療反應(yīng)差，預(yù)后不佳用于早期診斷——Ph染色體先于臨床癥狀出現(xiàn)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)病名染色體異常慢性粒細(xì)胞白血病Burkitt淋巴瘤急性非淋巴細(xì)胞白血病

慢性淋巴細(xì)胞白血病急性淋巴細(xì)胞白血病

惡性淋巴瘤小細(xì)胞肺癌卵巢乳頭狀腺癌神經(jīng)母細(xì)胞瘤腦膜瘤Wilms瘤睪丸癌畸胎瘤Ph,即t(9;22)t(8;14),t(2;8),t(8;22)+8;7q,5q或-5t(8;21),t(15;17),t(9;22)t(11;14),+12t(?;11),t(1;9),t(7;12),t(9;14)t(8;14),t(4;11),+21t(4;11),+1214q+,+12del(3)(p14-23)Del(13)(p14)，t(6;14)Del(22)(q11)或-22Del(11)(p13p14)-22,22q11p，1(12p)一些腫瘤的標(biāo)記染色體醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（3）腫瘤細(xì)胞DNA的轉(zhuǎn)化腫瘤細(xì)胞DNA的轉(zhuǎn)化是指病毒等外界因素使宿主細(xì)胞的基因組DNA發(fā)生突變，使得宿主細(xì)胞具有永生性及惡性增生的能力。急性RNA轉(zhuǎn)化病毒：攜帶從宿主獲得的核酸序列（即病毒癌基因），具有快速的轉(zhuǎn)化活性。幾乎所有的反轉(zhuǎn)錄病毒癌基因都是轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）的細(xì)胞原癌基因，轉(zhuǎn)導(dǎo)的后果是原癌基因的表達(dá)和（或）活性增高慢性RNA轉(zhuǎn)化病毒：通過將一段DNA拷貝（原病毒，provirus）隨機(jī)整合到宿主細(xì)胞的基因組中，從而轉(zhuǎn)化細(xì)胞。DNA腫瘤病毒：通過滅活或抑制腫瘤抑制蛋白的活性。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（4）腫瘤細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定性染色體不穩(wěn)定性（chromosomalinstability,CIN）：最常見的腫瘤細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定性。可見典型的異常核型（額外染色體、染色體丟失、重排等）。檢測方法：FISH、多色FISH和aCGH等微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatelliteinstability,MIN）為DNA水平上的不穩(wěn)定性，即微衛(wèi)星DNA重復(fù)序列的拷貝數(shù)變化，見于某些腫瘤（尤其是結(jié)腸癌）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)內(nèi)容第一節(jié)腫瘤細(xì)胞的遺傳特征腫瘤細(xì)胞的克隆性起源腫瘤細(xì)胞的染色體畸變腫瘤細(xì)胞DNA的轉(zhuǎn)化腫瘤細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定性第二節(jié)癌基因與抑癌基因癌基因的概念和功能癌基因的激活方式抑癌基因的概念和功能抑癌基因的失活方式第三節(jié)家族性腫瘤綜合征與臨床腫瘤遺傳學(xué)常見的家族性腫瘤綜合征腫瘤發(fā)生與信號通路惡性腫瘤細(xì)胞刺激血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移第四節(jié)腫瘤基因組學(xué)與腫瘤的靶向治療腫瘤基因組與腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ)腫瘤的靶向治療醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（1）癌基因的概念和功能原癌基因（proto-oncogene，pro-onc）：真核細(xì)胞基因組中的一類正向控制細(xì)胞增殖與分化的基因。原癌基因激活后，則成為能誘導(dǎo)所存在的細(xì)胞發(fā)生癌變的顯性活動(dòng)基因——癌基因（oncogene，onc）。病毒癌基因（viraloncogene，v-onc。如v-src）：存在于腫瘤病毒基因組中、使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。細(xì)胞癌基因（cellularoncogene，c-onc。如c-src、EGFR）：細(xì)胞中正常的原癌基因。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)病毒癌基因與細(xì)胞癌基因的關(guān)系序列上高度同源；c-onc有內(nèi)含子，v-onc無內(nèi)含子；v-onc有致癌能力，而c-onc無，但突變后可能致癌；v-onc來源于c-onc——病毒癌基因是通過轉(zhuǎn)導(dǎo)作用從宿主細(xì)胞原癌基因中擄獲過去的。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)目前已發(fā)現(xiàn)至少300多個(gè)人類癌基因（家族），可分為5類：分泌型生長因子：如SIS等；細(xì)胞表面受體：如ERBB、FMS等；胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子：如RAS家族、ABL1等；包括轉(zhuǎn)錄因子在內(nèi)的DNA結(jié)合核蛋白：如MYC、JUN等；控制細(xì)胞周期的cyclin、cyclin依賴性激酶及其激活劑、抑制劑等網(wǎng)絡(luò)分子：如CCND1、MDM2等人類癌基因醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)原癌基因蛋白產(chǎn)物的分布原癌基因蛋白產(chǎn)物可位于細(xì)胞外、細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（2）原癌基因的激活方式原癌基因的激活方式屬于功能獲得（gainoffunction）突變。體細(xì)胞原癌基因的活化方式有四種：點(diǎn)突變（堿基替換、插入、缺失）——氨基酸變異；基因擴(kuò)增（geneamplification）——擴(kuò)增的DNA片段引起核型改變，包括雙微體（doubleminutes,DMs）和均質(zhì)染色區(qū)（homogeneouslystainingregions,HSRs）；產(chǎn)生融合基因的染色體易位，如Ph染色體；易位至轉(zhuǎn)錄活躍的染色質(zhì)部位的染色體易位；醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（2）原癌基因的激活方式—表觀變異Nature,2015醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)原癌基因的激活及其與相關(guān)惡性腫瘤醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（3）抑癌基因的概念和功能抑癌基因（tumorsuppressorgene，TSG）：一類對細(xì)胞增殖和生存起負(fù)調(diào)控作用、抑制腫瘤發(fā)生的基因，其突變屬于2個(gè)等位基因失活的功能丟失（loss-of-function）突變抑癌基因的分類：（1）控制細(xì)胞分裂的TSG；（2）修復(fù)DNA突變的TSG；（3）摧毀細(xì)胞的TSG看門基因（gatekeeper）：有的TSG（如RB1、TP53、DCC、VHL）通過調(diào)控細(xì)胞周期或細(xì)胞間的生長抑制來遏制腫瘤，它們直接調(diào)控細(xì)胞的生長看守基因（caretaker）：有的TSG（如BRCA1、BRCA2、MLH1、MLH2）與DNA損傷的修復(fù)和維持基因組的完整性有關(guān)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)抑癌基因分類及其與相關(guān)惡性腫瘤醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（4）抑癌基因的失活方式視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma,OMIM：180200）

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是發(fā)生在視網(wǎng)膜的惡性腫瘤，大約40%視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤為遺傳性的，子代通過雙親的生殖細(xì)胞，遺傳到一個(gè)突變的RB1基因，如果在一個(gè)視網(wǎng)膜細(xì)胞中發(fā)生一次體細(xì)胞突變，剩下的另一個(gè)正常的RB1等位基因可能也失活，則可產(chǎn)生腫瘤。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)Knudson用二次打擊理論（two-hithypothesis）來解釋視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的家族性與散發(fā)性往往呈現(xiàn)常染色體顯性遺傳模式醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜合性丟失（Lossofheterozygosity,LOH）：腫瘤細(xì)胞染色體特定區(qū)域的雜合性等位基因變成純合子狀態(tài)的現(xiàn)象——最常見的TSG突變機(jī)制。LOH的機(jī)制可能是點(diǎn)突變、有絲分裂重組導(dǎo)致染色體變異、或者是同源染色體不分離的結(jié)果。此外，啟動(dòng)子區(qū)的甲基化變異（一般是高甲基化）和其他表觀遺傳調(diào)控變異，也可能導(dǎo)致的基因轉(zhuǎn)錄失活，從而引起抑癌基因的表達(dá)下調(diào)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)功能獲得突變功能丟失突變醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)內(nèi)容第一節(jié)腫瘤細(xì)胞的遺傳特征腫瘤細(xì)胞的克隆性起源腫瘤細(xì)胞的染色體畸變腫瘤細(xì)胞DNA的轉(zhuǎn)化腫瘤細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定性第二節(jié)癌基因與抑癌基因癌基因的概念和功能癌基因的激活方式抑癌基因的概念和功能抑癌基因的失活方式第三節(jié)家族性腫瘤綜合征與臨床腫瘤遺傳學(xué)常見的家族性腫瘤綜合征腫瘤發(fā)生與信號通路惡性腫瘤細(xì)胞刺激血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移第四節(jié)腫瘤基因組學(xué)與腫瘤的靶向治療腫瘤基因組與腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ)腫瘤的靶向治療醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（1）常見的家族性腫瘤綜合征約50種孟德爾遺傳性癌癥綜合征，雖然相對少見（<5%），但患者親屬的發(fā)病率比一般人群高臨床意義：①患者罹患多種腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)極高，且發(fā)病年齡較早，腫瘤發(fā)生的部位不局限于同一組織或器官②通過篩查相關(guān)的種系基因突變，可對先證者的親屬進(jìn)行早期預(yù)防、早期治療③研究這些家族性腫瘤綜合征，可更好地深入了解腫瘤發(fā)生的病理機(jī)制醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（1）常見的家族性腫瘤綜合征醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（1）常見的家族性腫瘤綜合征醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)Li-Fraumeni綜合征Li-Fraumeni綜合征（OMIM：151623）是家族性腫瘤綜合征的典型范例具有各種類型的癌（如多種類型的骨骼和軟組織肉瘤、乳腺癌、腦瘤、白血病和腎上腺皮質(zhì)癌），表型高度變異，家系成員通常發(fā)病較早，呈常染色體顯性遺傳，外顯率高先證者在45歲之前罹患肉瘤，一位一級親屬在45歲之前罹患癌癥，一位一級親屬或二級親屬在45歲之前罹患癌癥或于任何年齡罹患肉瘤，即可診斷為Li-Fraumeni綜合征70﹪以上的Li-Fraumeni綜合征家系患者攜帶抑癌基因TP53的種系突變醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)TP53：最重要的抑癌基因！與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因。TP53蛋白是一種DNA結(jié)合蛋白，是細(xì)胞中DNA損傷應(yīng)答的主要分子。TP53蛋白除了作為轉(zhuǎn)錄因子激活某些阻止細(xì)胞分裂和修復(fù)DNA損傷的基因轉(zhuǎn)錄外，還可促進(jìn)那些無法修復(fù)的DNA損傷細(xì)胞的凋亡。TP53的功能喪失使得DNA受損的細(xì)胞得以存活和分裂，從而增加了潛在的致癌突變的可能性。迄今，50%以上的惡性腫瘤中均發(fā)現(xiàn)有TP53基因的突變。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)今又生重組人p53腺病毒注射液，正常人腫瘤抑制基因p53和改構(gòu)的5型腺病毒基因重組而成，腫瘤基因治療藥物。深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司，彭朝暉“今又生”是世界首個(gè)獲準(zhǔn)上市的基因治療藥物（2003）。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家族性乳腺-卵巢癌家族性乳腺-卵巢癌（familialbreast-ovariancancer,OMIM：604370）突變基因或DNA/染色體區(qū)段：BRCA1（17q21.31，24個(gè)外顯子，1600多種突變）、BRCA2（13q12.3，27個(gè)外顯子，1800多種突變）遺傳方式：AD、多基因遺傳疾病風(fēng)險(xiǎn)：攜帶BRCA1或BRCA2種系基因突變者，一生中發(fā)生乳腺癌的發(fā)病機(jī)率會(huì)增高5-7倍達(dá)60-90%，而卵巢癌的機(jī)率會(huì)升高10-40倍達(dá)15-50%醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家族性乳腺-卵巢癌致病機(jī)制：BRCA1和BRCA2都是抑癌基因，編碼產(chǎn)生抑制腫瘤細(xì)胞的蛋白，可能通過調(diào)控DNA修復(fù)、轉(zhuǎn)錄激活和細(xì)胞周期以維持基因組的完整性。干預(yù)：檢測基因突變；對癥治療，包括乳房切除術(shù)、卵巢切除術(shù)、化療（他莫昔芬、口服避孕藥等）、放療醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)安吉麗娜·朱莉因攜帶突變的BRCA1基因，因此患乳腺癌和卵巢癌的幾率分別是87%和50%

2013年切除了雙側(cè)乳腺，其患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)由手術(shù)前的87%降到了5%左右2015年又摘掉卵巢好萊塢影星安吉麗娜·朱莉醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（2）腫瘤發(fā)生與信號通路腫瘤的發(fā)生——是一個(gè)多步驟發(fā)生的過程，涉及多種相關(guān)基因,包括癌基因、抑癌基因和DNA修復(fù)基因的突變腫瘤細(xì)胞的生長失調(diào)——細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)紊亂為特征腫瘤的異質(zhì)性（heterogeneity）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腸癌的多步驟發(fā)生過程Knudson用二次打擊理論來解釋視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤發(fā)生的分子機(jī)制，而結(jié)直腸癌（colorectalcancer）為腫瘤多步驟、多階段、多次打擊理論的研究奠定了基礎(chǔ)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展經(jīng)歷了早期、中期、晚期腺瘤、惡性結(jié)直腸癌和轉(zhuǎn)移癌等過程，每個(gè)過程均涉及不同癌基因突變，后者通過不同的信號通路發(fā)揮作用醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與腸癌發(fā)生相關(guān)的PI3K/Akt/mTOR信號通路醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與腸癌發(fā)生相關(guān)的Wnt/β-catenin信號通路醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)2018-4醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（3）惡性腫瘤細(xì)胞刺激血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移當(dāng)腫瘤的生長達(dá)到2～3mm3大小時(shí)，便更加依賴于新的血管生成（血管發(fā)生，angiogenesis）。許多細(xì)胞因子和信號分子均參與其中，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）家族成員為最重要的一類分子。在許多腫瘤中，VEGF的表達(dá)上調(diào)。惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移（metastasis）可能不是一種特別進(jìn)化來的能力。但原發(fā)性腫瘤必須是侵入性的，以提供更大的生長空間。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移——前沿領(lǐng)域2016-4-8，Science癌癥轉(zhuǎn)移專刊醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)作為一種演化過程的腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤轉(zhuǎn)移可以發(fā)生在腫瘤早期，也可能是晚期，通常晚期更為常見。腫瘤可以通過多個(gè)路徑完成轉(zhuǎn)移，它們具有不同的發(fā)生機(jī)制。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)組織低氧誘發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移在臨床上，腫瘤組織的低氧狀態(tài)與缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）的激活與腫瘤轉(zhuǎn)移、耐藥性、耐放療性以及病人的生存期相關(guān)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)噬中性細(xì)胞會(huì)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移靶向噬中性細(xì)胞抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的3種主要途徑：(1)阻斷噬中性細(xì)胞的遷移和極化；(2)阻斷噬中性細(xì)胞被其它組織器官募集；(3)干擾噬中性細(xì)胞的促轉(zhuǎn)移功能。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤轉(zhuǎn)移的模型：單兵作戰(zhàn)or眾志成城？腫瘤轉(zhuǎn)移的“種子”細(xì)胞示意：單克隆、多克隆或集群式。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)內(nèi)容第一節(jié)腫瘤細(xì)胞的遺傳特征腫瘤細(xì)胞的克隆性起源腫瘤細(xì)胞的染色體畸變腫瘤細(xì)胞DNA的轉(zhuǎn)化腫瘤細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定性第二節(jié)癌基因與抑癌基因癌基因的概念和功能癌基因的激活方式抑癌基因的概念和功能抑癌基因的失活方式第三節(jié)家族性腫瘤綜合征與臨床腫瘤遺傳學(xué)常見的家族性腫瘤綜合征腫瘤發(fā)生與信號通路惡性腫瘤細(xì)胞刺激血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移第四節(jié)腫瘤基因組學(xué)與腫瘤的靶向治療腫瘤基因組與腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ)腫瘤的靶向治療醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（1）腫瘤基因組與腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ)腫瘤基因組學(xué)（cancergenomics)是在整個(gè)基因組水平研究腫瘤發(fā)生發(fā)展分子基礎(chǔ)的快速發(fā)展的新興學(xué)科，其最終目標(biāo)是揭示各種腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，并為腫瘤個(gè)體化醫(yī)學(xué)的建立和完善奠定基礎(chǔ)（精準(zhǔn)醫(yī)療）腫瘤基因組研究內(nèi)容和手段：（1）基因組變異，包括拷貝數(shù)變異、點(diǎn)突變、微小插入和缺失、重排等；（2）轉(zhuǎn)錄組，如外顯子組和microRNA組；（3）表觀遺傳組，如DNA甲基化組和組蛋白乙?；M；（4）蛋白質(zhì)組利用基因組學(xué)和其它多組學(xué)研究手段，在系統(tǒng)生物學(xué)層面對腫瘤發(fā)生、發(fā)展的遺傳變異、基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程進(jìn)行全方位的研究醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤基因組計(jì)劃（CPG）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤基因組與腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ)“乘客”突變（“passenger”mutation）：腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的伴發(fā)突變，在腫瘤發(fā)生發(fā)展常見，但所起作用較小“驅(qū)動(dòng)”突變（“driver”mutation）：驅(qū)動(dòng)和促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的突變，在腫瘤發(fā)生發(fā)展少見，但所起作用突出醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腦膠質(zhì)瘤基因組（GBM）發(fā)現(xiàn)了若干“驅(qū)動(dòng)”基因突變，BRAF和FGFR基因有望成為GBM最具臨床指導(dǎo)意義的分子靶標(biāo)涉及GBM發(fā)生的主要信號通路包括P53、RB和PI3K/MAPK通路對GBM進(jìn)行了分子分型：根據(jù)轉(zhuǎn)錄組和DNA啟動(dòng)子甲基化，GBM分為原神經(jīng)型、神經(jīng)型、間質(zhì)型和標(biāo)準(zhǔn)型，原神經(jīng)型還分為G-CIMP型和非G-CIMP型；根據(jù)DNA啟動(dòng)子甲基化和臨床資料，GBM分為M1-M6型，其中，M5型為G-CIMP型醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腦膠質(zhì)瘤基因組超過50%（46例中）病例表現(xiàn)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（telomerasereversetranscriptase，TERT）基因啟動(dòng)子突變或X連鎖-α地中海貧血/智力障礙綜合征(α-thalassemia/mentalretardationsyndromeX-linked，ATRX)基因突變，分別致TERT活性增高和端粒延長，維持了端粒的穩(wěn)定近50%（161例中）病例表現(xiàn)染色質(zhì)重塑相關(guān)基因突變醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（2）腫瘤的靶向治療腫瘤靶向治療或個(gè)性化治療是指針對個(gè)體獨(dú)特的腫瘤基因組信息，選擇合適的治療手段和治療方案——個(gè)體化、精準(zhǔn)醫(yī)療腫瘤個(gè)性化治療的前提是已明確某種腫瘤發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制及“驅(qū)動(dòng)”基因突變，其可作為腫瘤個(gè)性化治療的分子靶標(biāo)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤的形成（tumorigenesis）是一個(gè)多步驟發(fā)生的過程，涉及多種相關(guān)基因,包括癌基因、抑癌基因和DNA修復(fù)基因的突變惡性腫瘤細(xì)胞的10大特征（WeinbergRA，2011）：①自足的生長信號（self-sufficiencyingrowthsignals）②抗生長信號的不敏感性（insensitivitytoantigrowthsignals）③抵抗細(xì)胞死亡（resistingcelldeath）④潛在的無限復(fù)制能力（limitlessreplicativepotential）⑤持續(xù)的血管生成（sustainedangiogenesis）⑥組織侵襲和轉(zhuǎn)移（tissueinvasionandmetastasis）⑦避免免疫摧毀（avoidingimmunedestruction）⑧促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的炎癥（tumorpromotioninflammation）⑨細(xì)胞能量異常（deregulatingcellularenergetics）⑩基因組不穩(wěn)定和突變（genomeinstabilityandmutation）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)基于腫瘤特征的靶向治療醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤“驅(qū)動(dòng)”基因與靶向藥物手段：細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)方法→大規(guī)模篩查如二代測序思路：獲得腫瘤患者個(gè)體基因組信息→與同類同型腫瘤基因組進(jìn)行比對→找出致該個(gè)體發(fā)生腫瘤的“驅(qū)動(dòng)”基因突變及其所在的信號通路→再選擇已知靶向藥物或設(shè)計(jì)新的靶向藥物醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤蛋白水平的靶向治療：（a）腫瘤EGFR的靶向治EGFR由原癌基因ErbB1編碼，是一種糖蛋白，屬于酪氨酸激酶受體，包括胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)三個(gè)部分，其中，胞內(nèi)區(qū)為酪氨酸激酶（tyrosinekinase，TK)結(jié)構(gòu)域。與配體結(jié)合后，EGFR發(fā)生同源或異源二聚體化致TK磷酸化從而激活K-RAS/ERK、PI3K/AKT等信號通路EGFR靶向藥物：TK抑制劑如吉非替尼等和EGFR抗體類藥物如西妥昔單抗等，其中，TK抑制劑為首選推薦藥物TK抑制劑首選治療疾病：晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）TK抑制劑治療靶點(diǎn)主要是EGFR編碼基因外顯子19和21的突變，并且不同突變對TK抑制劑反應(yīng)性存在顯著差別醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤蛋白水平的靶向治療：（a）腫瘤EGFR的靶向治醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤蛋白水平的靶向治療：（b）腫瘤BRAF的靶向治療BRAF原癌基因編碼產(chǎn)物為絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶，是MAPK信號通路重要成員之一，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和增殖的能力。BRAF靶向藥物：威羅菲尼和達(dá)拉菲尼，主要作用靶點(diǎn)BRAFV600EBRAF靶向藥物首選治療疾病：黑色素瘤BRAF靶向藥物反應(yīng)性：應(yīng)答率在50%以上，平均應(yīng)答時(shí)間僅為6個(gè)月左右，幾乎所有患者在用藥后一年出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，通常非常迅速，并致患者死亡醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤蛋白水平的靶向治療：（c）腫瘤ABL-BCR的靶向治療ABL-BCR：CML特異性標(biāo)記染色體Ph+編碼的融合基因（CML驅(qū)動(dòng)基因），ABL原癌基因編碼產(chǎn)物為非受體酪氨酸激酶，與BCR融合后，ABL被激活A(yù)BL-BCR靶向藥物：格列衛(wèi)，是酪氨酸激酶抑制劑藥格列衛(wèi)僅對Ph+染色體陽性CML患者有效Ph+染色體陽性CML患者，

ABL-BCR基因融合醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤蛋白水平的靶向治療：（d）腫瘤KIT-PDGFRA的靶向治療KIT和PDGFRA原癌基因編碼產(chǎn)物均為Ⅲ型跨膜受體酪氨酸激酶；是PI3K、JAK-STAT、Ras-ERK、Src家族激酶以及PLCγ信號通路重要調(diào)節(jié)蛋白，具有促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡的作用。KIT和PDGFRA激活突變是胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的重要特征KIT-PDGFRA靶向藥物：格列衛(wèi)，可同時(shí)抑制KIT和PDGFRA酪氨酸激酶活性臨床數(shù)據(jù)顯示格列衛(wèi)治療GIST效果突出，但多數(shù)患者仍出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，少數(shù)患者對該藥無應(yīng)答。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤蛋白水平的靶向治療：（e）腫瘤PML-RARA的靶向治療PML：早幼粒白血?。╬romyelocyticleukemia）基因RARA：α維甲酸受體（retinoicacidreceptoralpha）基因染色體15q22和17q21易位導(dǎo)致PML-RARA融合基因產(chǎn)生，PML-RARA融合蛋白引起細(xì)胞分化組織，最終導(dǎo)致急性早幼粒白血?。╝cutepromyelocyticleukemia,APL）。t(15;17)(q22;17q21)是APL標(biāo)記染色體PML-RARA是APL驅(qū)動(dòng)基因醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤蛋白水平的靶向治療：（e）腫瘤PML-RARA的靶向治療PML-RARA的靶向藥物：三氧化二砷（arsenictrioxide，ATO）和全反式維甲酸(all-transretinoicacid,ATRA)PML-RARA靶向藥物治療腫瘤：APLATO和ATRA作用機(jī)制：降解融合蛋白，促進(jìn)細(xì)胞末端分化，抑制細(xì)胞增殖醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤核酸水平的靶向治療研究現(xiàn)狀腫瘤核酸水平靶向藥物：microRNA抑制劑首個(gè)核酸靶向藥物：microRNA-122抑制劑——SPC3648，治療丙型肝炎處于Ⅱ期和Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)microRNA意義：疾病藥物治療分子靶點(diǎn)，疾病診斷、預(yù)后和療效判定的重要分子標(biāo)志物醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤基因組的遺傳異質(zhì)性與靶向治療腫瘤遺傳異質(zhì)性（heterogeneity）是腫瘤細(xì)胞的普遍特征，是腫瘤靶向藥物產(chǎn)生耐藥性和腫瘤復(fù)發(fā)的重要因素。相同腫瘤個(gè)體間遺傳異質(zhì)性；腫瘤細(xì)