驗證的程序與類型（藥品生產(chǎn)過程驗證課件）

第三講驗證的程序與類型第一節(jié)實施驗證的一般程序提出驗證要求建立驗證組織提出驗證項目制定驗證方案審批驗證方案組織實施寫出驗證報告審批驗證報告發(fā)放驗證證書驗證文件歸檔

驗證的實施步驟成立驗證機(jī)構(gòu)驗證計劃驗證方案的起草方案會稿、審核驗證方案的批準(zhǔn)驗證資料整理歸檔驗證證書驗證報告驗證記錄分析、評價驗證實施一、提出驗證要求驗證要求提出部門：相關(guān)部門，如研究開發(fā)部門生產(chǎn)部門基建部門質(zhì)量管理部門項目小組例：產(chǎn)品的研究和開發(fā)提出的要求：生產(chǎn)過程驗證起始于產(chǎn)品的研究與開發(fā)這一階段，必須定義：（1）新產(chǎn)品的質(zhì)量特性（2）生產(chǎn)產(chǎn)品所需要的原輔料和包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（3）工藝要求（4）制訂出產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)程（所有生產(chǎn)步驟和條件都應(yīng)保證產(chǎn)品的生產(chǎn)達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)程還應(yīng)包括必要的過程控制，并定義允許的合格限度。（5）外部條件可能對產(chǎn)品質(zhì)量影響的驗證。（6）檢驗方法的驗證。

因為原料和成品的純度、濃度、有效性和均勻性不僅僅取決于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而且還與相應(yīng)的檢驗方法有關(guān)系。只有驗證了檢驗方法的準(zhǔn)確性、重現(xiàn)性和可靠性，才能確證相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)得到保證。新產(chǎn)品生產(chǎn)階段的驗證是在開發(fā)階段所獲得知識的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。這一階段，驗證的內(nèi)容包括測定所有使用的儀器、設(shè)施和設(shè)備的工藝參數(shù)、儲存條件和工業(yè)化生產(chǎn)時的適合度。此外，還要對產(chǎn)品生產(chǎn)中重要的有意義的參數(shù)進(jìn)行控制檢查。這包括設(shè)備和外部條件兩個方面，往往要連續(xù)觀察若干合格批，其結(jié)果是驗證的必要組成部分。生產(chǎn)過程的中間控制檢查與最終成品的檢驗同樣重要。驗證的重點在于對產(chǎn)品質(zhì)量影響最大的危險因素。質(zhì)量管理的驗證要求與以上一樣處理。驗證制藥企業(yè)基礎(chǔ)性工作經(jīng)常性工作注:企業(yè)通常由分管生產(chǎn)、技術(shù)、質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人或總工程師分管驗證工作；在廠一級組成有各部門負(fù)責(zé)人參加的驗證指導(dǎo)委員會下設(shè)一個常設(shè)的職能部門來負(fù)責(zé)驗證管理。建立驗證組織原則：精簡、實效、因地制宜二、建立驗證組織驗證領(lǐng)導(dǎo)小組驗證管理機(jī)構(gòu)驗證小組1驗證小組2驗證小組3驗證小組4驗證小組5第一層第二層第三層驗證的組織機(jī)構(gòu)驗證的組織機(jī)構(gòu)驗證小組驗證委員會委員會組長驗證小組長公用系統(tǒng)設(shè)備驗證小組清潔驗證小組驗證管理員工藝驗證小組檢驗方法驗證小組驗證委員會工程部、質(zhì)保部、生產(chǎn)部工程部、質(zhì)保部工程部、質(zhì)保部、生產(chǎn)部中試車間、質(zhì)保部、生產(chǎn)部質(zhì)保部QC人員設(shè)施、設(shè)備驗證清潔、消毒驗證計量器具校驗工藝驗證檢驗方法驗證（一）常識機(jī)構(gòu)1、驗證委員會負(fù)責(zé)驗證的總體策劃與協(xié)調(diào)批準(zhǔn)年度驗證計劃驗證文件的審核批準(zhǔn)對本企業(yè)驗證工作從宏觀上進(jìn)行領(lǐng)導(dǎo)、在技術(shù)上進(jìn)行指導(dǎo)對驗證的有效性負(fù)責(zé)2、驗證管理部門：(1)負(fù)責(zé)日常的驗證管理工作，其中包括：日常驗證計劃的制訂和監(jiān)督實施，日常驗證活動的組織、協(xié)調(diào)。(2)驗證管理及操作規(guī)程的制定與修訂。(3)驗證年度計劃的制定及監(jiān)督。(4)驗證方案的起草與協(xié)調(diào)。(5)參加企業(yè)新建和改進(jìn)項目的驗證及新產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗證。(6)驗證文檔管理。3、驗證項目部負(fù)責(zé)驗證文件的制訂以及驗證活動的協(xié)調(diào)4、驗證小組承擔(dān)某一子項目的驗證具體實施工作驗證小組的職責(zé):按照經(jīng)過批準(zhǔn)的驗證方案，承擔(dān)驗證項目的具體實施工作。驗證小組成員:應(yīng)參與驗證方案的起草，并接受經(jīng)批準(zhǔn)的驗證方案的培訓(xùn)，負(fù)責(zé)對驗證資料和數(shù)據(jù)的收集、總結(jié)工作。(二)臨時驗證機(jī)構(gòu)及其職責(zé)驗證的常設(shè)機(jī)構(gòu):是適應(yīng)一般正常運行的制藥企業(yè)對驗證的需要.臨時驗證機(jī)構(gòu):立足適應(yīng)新建廠或老廠較大的技改項目的需要，有大量的前驗證工作要在較短時間內(nèi)完成，在這種情況下往往使用了設(shè)計或咨詢單位。人員安排:主任委員由生產(chǎn)副總經(jīng)理或總工程師來擔(dān)任；驗證管理部門的主管可為秘書長；設(shè)計或咨詢單位的專家(組)可為顧問；各車間主任、工程部主管、倉儲部主管，以及質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)人可為委員。臨時驗證機(jī)構(gòu)的任務(wù)和職責(zé):完成戰(zhàn)役性的驗證工作，負(fù)責(zé)驗證的總體策劃與協(xié)調(diào)，制定驗證方案并予以審核實施，并為驗證提供充足的資源

（三）兼職機(jī)構(gòu)兼職機(jī)構(gòu):主要針對管理基礎(chǔ)好、生產(chǎn)非無菌產(chǎn)品的企業(yè)。具體操作：將驗證工作作為質(zhì)量管理（或質(zhì)量保證）部門的職責(zé)，定期進(jìn)行回顧性驗證。組織形式：可在質(zhì)量管理部門設(shè)立一個驗證管理辦公室(四)設(shè)計咨詢單位及其職責(zé)(1)提供技術(shù)方面的咨詢服務(wù)；(2)提供驗證方案的草案；(3)協(xié)助制藥企業(yè)實施驗證；(4)使項目達(dá)到基本的設(shè)計要求。企業(yè)各部門在驗證中的職責(zé):質(zhì)量管理部門制定驗證總計劃；起草驗證方案；檢驗方法驗證；取樣與檢驗；環(huán)境監(jiān)測；

生產(chǎn)部門

參與制訂驗證方案；實施驗證，培訓(xùn)考核人員；起草生產(chǎn)有關(guān)規(guī)程；工程部門設(shè)備預(yù)確認(rèn)；確定設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)、限度、能力和維護(hù)保養(yǎng)要求；設(shè)備作，維護(hù)保養(yǎng)方面的培訓(xùn)；

研究開發(fā)部門

確定待驗證的工藝條件、標(biāo)準(zhǔn)、限度及檢測方法；

環(huán)境監(jiān)控部門

廠區(qū)環(huán)境的空氣、水質(zhì)的監(jiān)控廠房﹑設(shè)施驗證物料驗證清洗驗證檢驗方法驗證設(shè)備劑型產(chǎn)品驗證符合性﹑穩(wěn)定性重現(xiàn)性﹑可靠性品種產(chǎn)品性能(質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn))工藝參數(shù)(條件)工藝驗證性能確認(rèn)各項驗證的相關(guān)性三、提出驗證項目提出部門：各有關(guān)部門（如生產(chǎn)、技術(shù)、質(zhì)控、基建部門或驗證小組）驗證項目分類：廠房、設(shè)施及設(shè)備檢驗及計量生產(chǎn)過程產(chǎn)品驗證范圍：對任何新處方、新工藝、新產(chǎn)品投產(chǎn)前應(yīng)驗證其確能適合常規(guī)生產(chǎn)，并證明使用其規(guī)定的原輔料、設(shè)備、工藝、質(zhì)量控制方法等，能始終如一地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品；對已生產(chǎn)、銷售的產(chǎn)品，應(yīng)以積累的生產(chǎn)、檢驗（檢測）和控制的資料為依據(jù)，驗證其生產(chǎn)過程及其產(chǎn)品，能始終如一地符合質(zhì)量要求四、制定驗證方案驗證方案的主要內(nèi)容：驗證目的要求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)實施所需條件測試方法和時間進(jìn)度表注：方案內(nèi)容必須包括：對驗證對象用流程圖或文字所作的描述、驗證的目標(biāo)和范圍，挑戰(zhàn)性試驗的內(nèi)容，檢驗方法以及認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)。驗證方案的制定：（1）由外單位（通常為設(shè)計單位或委托的咨詢單位）提供草案，本單位會簽。（2）由本廠具體部門起草，由質(zhì)量保證部門或有關(guān)部門會簽驗證草案起草程序：通過查閱資料確定驗證實施時需要的各種標(biāo)準(zhǔn)。確定檢查及方式及試驗范圍，確定驗證實施步驟、方案審批。注：驗證方案必須包括：驗證要求、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、實施時所需的條件（人員、設(shè)備、物料等）、時間進(jìn)度表

無菌產(chǎn)品驗證內(nèi)容驗證系統(tǒng)內(nèi)容空調(diào)凈化系統(tǒng)溫度、濕度、懸浮粒子、微生物注射用水系細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物、理化性質(zhì)藥液過濾澄明度、微生物、不溶性微粒滅菌設(shè)備熱分布均一性、生物指示劑試驗在線清洗消毒藥液殘留量、微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素輸液瓶清洗澄明度、酸堿度、微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o菌灌封、分裝培養(yǎng)基模擬試驗對非無菌產(chǎn)品：（1）空調(diào)凈化系統(tǒng)運行驗證（2）工藝用水質(zhì)量驗證（3）關(guān)鍵設(shè)備運行、清洗驗證（4）生產(chǎn)工藝變更再驗證（5）主要原輔料變更再驗證

歷史數(shù)據(jù)系指常規(guī)檢查中所收集的中間控制和成品檢驗數(shù)據(jù)。例如，片劑生產(chǎn)中的干燥失重、流動性、粒子分布、含量均勻性、效價、重量差異和崩解時限等?？梢詫⑵瑒┊a(chǎn)品用于統(tǒng)計學(xué)處理的歷史數(shù)據(jù)分成四組：(1)活性藥物數(shù)據(jù)：純度，平均粒子大小，粒子大小分布，水分含量。(2)片劑特性：含量均勻性，溶出速率，片重，片子硬度，片厚。(3)工藝偏差：最終混合以后的顆粒重量，壓片不合格數(shù)，最終壓片收率。(4)包裝偏差：包裝收率，包裝不合格數(shù)，包裝線故障時間，最終壓片收率。五、審批驗證方案書面的驗證方案在正式實施以前必須經(jīng)夠格的人員審查、分析和批準(zhǔn)。第一：證實驗證方案所有書面文件的內(nèi)容完整和清晰。第二：審查書面的檢驗規(guī)程；證實其與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)吻合的一致性。第三：研究驗證試驗對GMP的遵循情況，這就意味著對每一份有關(guān)的SOP、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)參考資料都要予以審查。第四：審查人員還要全面審查整個方案，以消除方案中可能為操作人員、技術(shù)人員或藥品監(jiān)督員誤解的可能性。第五：審查認(rèn)可的驗證方案要由批準(zhǔn)人簽名并署以日期。六、組織實施驗證實施須由幾個職能部門共同參與，驗證方法及步驟按驗證方案進(jìn)行。由于驗證小組成員來自各個部門，一般地說各個成員負(fù)責(zé)與本部門有關(guān)的方案部分實施。實施驗證通常采用分階段驗證的形式。七、驗證報告各成員單位將結(jié)果整理匯總

驗證負(fù)責(zé)人收到全部報告與總負(fù)責(zé)人審查各份報告

以一個簡要的技術(shù)報告的形式匯總驗證的結(jié)果

根據(jù)驗證的最終結(jié)果作結(jié)論

考慮整個報告和相應(yīng)縮寫本的起草工作八、審批驗證報告驗證報告必須由驗證方案的會簽人加以評論和批準(zhǔn)。在最終由驗證總負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)以前，須按照GMP要求進(jìn)行審查，然后出具合格證明。九、發(fā)放驗證證書根據(jù)GMP要求進(jìn)行驗證和審批驗證報告，確信已達(dá)到GMP要求，由企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)人發(fā)放驗證證書。十、驗證文件管理總結(jié):驗證的實施驗證分類：從內(nèi)容上分為：——設(shè)施驗證[廠房、空氣系統(tǒng)、水系統(tǒng)(飲用水、純水)]——設(shè)備驗證(所有單臺設(shè)備和配套的系統(tǒng))——工藝驗證(從原料投入—成品包裝整個過程)——更換主要原料驗證(從更換原料開始—成品包裝整個過程)——檢驗方法驗證①.準(zhǔn)確度；②.精密度；③.重復(fù)性；④.中間精密度；⑤.專屬性；⑥.檢測限；⑦.定量限；⑧.線性；⑨.范圍；⑩.耐用性從性質(zhì)分為：——前驗證(預(yù)驗證)——同步驗證——回顧性驗證——再驗證

第二節(jié)前驗證及其工作流程前驗證：系指一項工藝、一個過程、一個單位、一個設(shè)備或一種材料在正式投入使用前進(jìn)行的，按照設(shè)定的驗證方案進(jìn)行的試驗。前驗證一般包括：預(yù)確認(rèn)安裝確認(rèn)運行確認(rèn)性能確認(rèn)試生產(chǎn)的產(chǎn)品驗證前驗證強(qiáng)調(diào)的是期前行為，描述的是一切從零開始的驗證，目的是杜絕先天性缺陷。一、前驗證的適用范圍1、新產(chǎn)品、新處方、新工藝、新設(shè)備在正式投入生產(chǎn)前2、有特殊質(zhì)量要求的產(chǎn)品；3、靠生產(chǎn)控制及成品檢驗，不足以確保重現(xiàn)性的工藝或過程；4、價值較高的產(chǎn)品生產(chǎn)工藝；5、產(chǎn)品的重要生產(chǎn)工藝或過程；6、歷史資料不足，難以進(jìn)行回顧性驗證的工藝或過程。二、前驗證的必要性1、前驗證是無菌產(chǎn)品生產(chǎn)中滅菌工藝安全生產(chǎn)的先決條件。2、前驗證是新產(chǎn)品、新設(shè)備及新生產(chǎn)工藝投入生產(chǎn)的必要條件3、前驗證的成功是實現(xiàn)新工藝從研究和開發(fā)(R&D)部門向生產(chǎn)部門轉(zhuǎn)移的必要條件。三、前驗證實施條件驗證的目標(biāo)是確工藝的重現(xiàn)性、可靠性，而不是優(yōu)選工藝條件，更不是優(yōu)選配方。在驗證前必須有比較充分的完整的新產(chǎn)品和新工藝的開發(fā)資料中應(yīng)確信：(1)配方的設(shè)計、篩選及優(yōu)選確已完成；(2)中試生產(chǎn)已經(jīng)完成，關(guān)鍵的工藝及工藝變量已經(jīng)確定，相應(yīng)參數(shù)的控制限已經(jīng)摸清；(3)已有產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝方面的詳細(xì)技術(shù)資料，包括有文字記載的產(chǎn)品穩(wěn)定性考查資料；(4)至少完成了一個批號的試生產(chǎn)，從中試放大至試生產(chǎn)有出現(xiàn)過明顯沒的“數(shù)據(jù)飄移”現(xiàn)象。(5)生產(chǎn)和管理人員驗證前進(jìn)行必要的培訓(xùn)。四、前驗證的工作流程

預(yù)確認(rèn)安裝確認(rèn)運行確認(rèn)單機(jī)及系統(tǒng)試車性能確認(rèn)(模擬生產(chǎn))產(chǎn)品驗證(試生產(chǎn))驗證報告數(shù)據(jù)分析評價批準(zhǔn)結(jié)論(證書)制定驗證方案批準(zhǔn)驗證方案校驗校驗1．預(yù)確認(rèn)(設(shè)計確認(rèn)）廣義的預(yù)確認(rèn):就是項目的計劃編制，包括選擇廠址、選擇設(shè)計機(jī)構(gòu)與人員、項目范圍、編制驗證大綱、能力計算、流通路徑、房間布置、設(shè)備、環(huán)境控制系統(tǒng)平面布置、輔助房間等。設(shè)備的預(yù)確認(rèn):主要內(nèi)容是對待訂購設(shè)備技術(shù)指標(biāo)適用性的審查以及對供應(yīng)商的優(yōu)選GMP的核心原則:“藥品質(zhì)量是設(shè)計和生產(chǎn)出來的”。設(shè)計確認(rèn)（DQ）是由設(shè)計、咨詢單位專家、本企業(yè)高層領(lǐng)導(dǎo)和專業(yè)技術(shù)人員參加，對設(shè)計進(jìn)行審查和確認(rèn)。設(shè)計確認(rèn)使用者功能要求起作用？滿足預(yù)定要求？設(shè)計確認(rèn)確定工藝設(shè)計工藝設(shè)計Output產(chǎn)品核實設(shè)計正確滿足要求？

2．安裝確認(rèn)定義:主要指廠房設(shè)施和設(shè)備安裝后進(jìn)行的各種系統(tǒng)檢查及技術(shù)資料的文件化工作。主要工作內(nèi)容：進(jìn)行各種檢查，以確認(rèn)廠房設(shè)施和設(shè)備符合供應(yīng)廠商的標(biāo)準(zhǔn)、GMP及本企業(yè)的技術(shù)要求；將供應(yīng)廠商的技術(shù)貴料歸檔進(jìn)行管理；收集制訂有關(guān)管理軟件。具體工作內(nèi)容如下：(1)檢查登記機(jī)器設(shè)備生產(chǎn)廠商名稱、設(shè)備名稱、型號、生產(chǎn)廠商的編號及生產(chǎn)日期，公司內(nèi)部的設(shè)備登記號；(2)收集、匯編供貨廠商規(guī)定的機(jī)器設(shè)備的要求；(3)收集、匯編供貨廠商的生產(chǎn)規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)；(4)檢查并記錄所驗收的機(jī)器設(shè)備是否符合廠方規(guī)定的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)；(5)檢查并確保有該機(jī)器設(shè)備的使用說明書；(6)柱查安裝是否恰當(dāng)；(7)制訂維修保養(yǎng)規(guī)程及建立維修日記(8)制訂清洗規(guī)程；(9)明確機(jī)器設(shè)備技術(shù)資料(圖、手冊、備件清單、各種指南及該機(jī)器設(shè)備有關(guān)的其他文件)的專職管理人員。3．運行確認(rèn)目標(biāo):確定機(jī)器設(shè)備的運行是否確實符合設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)，即單機(jī)試車及系統(tǒng)試車是否達(dá)到預(yù)期的技術(shù)要求。

注:安裝確認(rèn)與運行確認(rèn)的通過是驗收設(shè)備的先決條件。運行確認(rèn)應(yīng)注意以下各點：（1）檢查計量器具是否檢定/校準(zhǔn)（2）檢查功能測試是否符合標(biāo)準(zhǔn)（3）起草操作規(guī)程運行確認(rèn)的后期由有關(guān)人員批準(zhǔn)這類草案，使其成為正式規(guī)程。（4）進(jìn)行人員培訓(xùn)安裝確認(rèn)與運行確認(rèn)一般可以由設(shè)備供應(yīng)商與使用單位共同完成。4．性能確認(rèn)（1）性能確認(rèn)的兩種主要類型系統(tǒng)試車類就輔助系統(tǒng)而言，經(jīng)過安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)后，再進(jìn)行系統(tǒng)試車，即是輔助系統(tǒng)驗證的終點。如工業(yè)蒸汽、冷凍站、壓縮空氣系統(tǒng)，它們的性能確認(rèn)即是系統(tǒng)試車，沒有模擬生產(chǎn)可言。模擬生產(chǎn)類就生產(chǎn)設(shè)備而言，性能確認(rèn)系指通過系統(tǒng)聯(lián)動試車的方法，考察工藝設(shè)備運行的可靠性、主要運行參數(shù)的穩(wěn)定性和運行結(jié)果重現(xiàn)性的一系列活動。故其實際意義即指模擬生產(chǎn)。（2）性能確認(rèn)中應(yīng)注意以下各點：①監(jiān)測儀器必須按國家技術(shù)監(jiān)督部門規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行校驗，并有校驗證書；②制訂詳細(xì)的取樣計劃、試驗方法和試驗周期，并分發(fā)到有關(guān)部門或試驗室；③性能確認(rèn)時至少應(yīng)草擬好有關(guān)的SOP（標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程）和BPR(批生產(chǎn)記錄)草案，按照草案的要求操作設(shè)備，觀察、調(diào)試、取樣并記錄運行參數(shù)；（2）步驟

預(yù)驗證------從中試開始，確認(rèn)工藝條件的（合理性）；運行驗證----確定商業(yè)批次的試生產(chǎn)，制定現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝規(guī)程；（適用性）性能驗證----驗證現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程可控性和重現(xiàn)性，確立正式的工藝規(guī)程；（穩(wěn)定性）產(chǎn)品驗證----按工藝流程進(jìn)行系統(tǒng)的驗證，產(chǎn)品符合標(biāo)準(zhǔn)要求。（符合性）

5．產(chǎn)品驗證定義:在特定監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，一般需要3批以上的系統(tǒng)數(shù)據(jù)。注:性能確認(rèn)和產(chǎn)品驗證可按照經(jīng)批準(zhǔn)的驗證方案進(jìn)行實施。6．驗證報告上述工作完成后，應(yīng)以一個簡要的技術(shù)報告的形式來匯總驗證的結(jié)果，并根據(jù)驗證的最終結(jié)果作出結(jié)論，以備以后的驗證管理或供新的技改項目參考。在準(zhǔn)備驗證報告時，應(yīng)當(dāng)按照驗證方案的內(nèi)容認(rèn)真加以核對和審查：(1)檢查主要的驗證試驗是否按方案計劃完成；(2)檢查驗證方案在實施過程中有否修改，修改的理由是否明確井有批準(zhǔn)手續(xù)；(3)重要試驗結(jié)果的記錄是否完整；(4)驗證結(jié)果是否符合設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)，對偏離標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果是否作過調(diào)查，是否有適當(dāng)解釋井獲得批準(zhǔn)。

7．批準(zhǔn)驗證報告驗證報告必須由驗證方案的會簽人加以評估和批準(zhǔn)。在批準(zhǔn)之前應(yīng)按要求進(jìn)行審查，然后出具合格證明。一個完整的(前)驗證周期至此告一段落，已驗證過的工藝及相應(yīng)的管理軟件從此可交付正常生產(chǎn)使用。只有在驗證報告已經(jīng)批準(zhǔn)，已出具合格證書的前提下，質(zhì)量管理部門(或稱質(zhì)量保證部門)才有權(quán)將驗證過程中生產(chǎn)出來的產(chǎn)品投放市場。第三節(jié)同步驗證同步驗證(CencurrentValidation)定義:是生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進(jìn)行的驗證，即從工藝實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)來確立文件的依據(jù)，以證明某項工藝達(dá)到預(yù)計要求的活動。注:同步驗證一般用于非無菌工藝的驗證。

一、同步驗證的先決條件(1)有完善的取樣計劃，即生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控比較充分；(2)有經(jīng)過驗證的檢驗方法，檢驗方法的選擇性、靈敏度、準(zhǔn)確性、重現(xiàn)性和可靠性等比較好，才能確證相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)得到了保證；(3)對所驗證的產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗與把握。二、同步驗證的風(fēng)險性第四節(jié)回顧性驗證及其工作流程回顧性驗證（RetrospectiveValidation)定義:是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)的旨在證實正式生產(chǎn)工藝條件適用性的驗證。一、回顧性驗證的先決條件（1）生產(chǎn)工藝有較長的生產(chǎn)穩(wěn)定歷史，通過監(jiān)控已積累了充分的歷史數(shù)據(jù)（2）回顧性驗證一般應(yīng)有20～30批的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)量越大，越有助于驗證結(jié)果的可靠性；（3）檢驗方法應(yīng)可靠，檢驗結(jié)果應(yīng)當(dāng)定量化，以供統(tǒng)計分析；（4）批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、化驗記錄和現(xiàn)場監(jiān)控記錄符合GMP的要求，記錄完整，可以用數(shù)值表示，并可用于統(tǒng)計分析。（5）有關(guān)的工藝變量是標(biāo)準(zhǔn)化的，并一直處于控制狀態(tài)。

注:回顧性驗證一般用于非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗證。通常與同步驗證結(jié)合使用。二、回顧性驗證的工作流程收集數(shù)據(jù)加工工藝輔助系統(tǒng)如通風(fēng)補(bǔ)充性校驗或確認(rèn)數(shù)據(jù)匯總補(bǔ)充性驗證回顧性驗證總結(jié)批準(zhǔn)結(jié)論數(shù)據(jù)不足充分?jǐn)?shù)據(jù)補(bǔ)充數(shù)據(jù)充分不足數(shù)據(jù)補(bǔ)充1．收集數(shù)據(jù)包括：批成品檢驗的結(jié)果；批生產(chǎn)記錄中的各種偏差的說明；中間控制檢查的結(jié)果；各種偏差調(diào)查報告，甚至包括不合格產(chǎn)品或中間體的數(shù)據(jù)，還有用戶投訴等。2．?dāng)?shù)據(jù)匯總3．回顧性總結(jié)4．批準(zhǔn)結(jié)論三、回顧性驗證適用范圍（1）非無菌工藝驗證。（2）質(zhì)量控制系統(tǒng)的驗證。（3）設(shè)備、設(shè)施、系統(tǒng)運行狀態(tài)的驗證。（4）消毒劑有效性的驗證。四、歷史數(shù)據(jù)的來源（1）成品檢驗記錄。（2）半成品檢驗記錄。（3）原輔料包材檢驗記錄。（4）批記錄。（5）穩(wěn)定性試驗記錄。（6）潔凈環(huán)境監(jiān)測記錄。（7）水系統(tǒng)檢驗記錄。（8）設(shè)備運行維護(hù)保養(yǎng)記錄。（9）能源動力系統(tǒng)運行記錄。（10）各種偏差調(diào)查報告。五、通過回顧性驗證的趨勢分析，可以獲得結(jié)果（1）解釋工藝運行和質(zhì)量監(jiān)控的“最佳條件”。（2）預(yù)示可能的“故障”、“漂移”的范圍和趨勢。（3）確認(rèn)是否需要進(jìn)行“再驗證”及其頻次。（4）導(dǎo)致“補(bǔ)充性驗證”方案的制定與實施。六、回顧性驗證常用的方法（1）數(shù)理統(tǒng)計（如“Q”檢驗、“T檢驗”、“方差分析”等）。（2）趨勢分析。（3）控制圖分析（如直方圖、控制圖、散點圖、因果圖等）第五節(jié)再驗證及其類型再驗證(Revalidation)定義:系指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一臺設(shè)備或一種物料經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后進(jìn)行的，旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生飄移而進(jìn)行的驗證。我國GMP(2010年版)第一百四十二條:當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗證。必要時，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。一、再驗證類型再驗證分為以下3種類型：1、強(qiáng)制性再驗證2、改變性再驗證：當(dāng)產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生了任何改變以后的驗證；3、定期再驗證。（再驗證的周期一般情況下3~5年，新設(shè)備一年后進(jìn)行再驗證，也可以根據(jù)各自的情況由企業(yè)自己定，但最長不過5年，滅菌設(shè)備一年進(jìn)行一次再驗證，無菌產(chǎn)品的灌裝工序模擬試驗培養(yǎng)基灌裝每半年驗證一次）再驗證在以下情況下進(jìn)行：A：關(guān)鍵工藝、設(shè)備、控制設(shè)備在原起始狀態(tài)或條件下使用一定周期(3~5年)后；B：影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法，主要原輔材料，主要生產(chǎn)設(shè)備或生產(chǎn)介質(zhì)發(fā)生改變時；C：投料量(同時擴(kuò)大或同時縮小)發(fā)生變化時；D：趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差(連續(xù)三批或日、季、年度趨勢分析發(fā)現(xiàn)相關(guān)參數(shù)有系統(tǒng)偏差，如：片重差異、崩解、溶出度等)；E：其它要求。強(qiáng)制性再驗證(1)計量儀器的校正如：長度計量，力學(xué)計量，熱學(xué)計量，電磁學(xué)計量，物理化學(xué)計量，無線電計量等。(2)壓力容器如：鍋爐的定期檢驗，用于藥品生產(chǎn)的氣瓶的定期檢驗(3)消防器材如：滅火器的定期檢驗。此外，一年一次的高效過濾器檢漏也正在成為驗證的必要項目藥品生產(chǎn)過程中，由于各種主觀及客觀的原因，需要對設(shè)備系統(tǒng)，材料及管理或操作規(guī)程做某種變更。有些情況下，變更會對產(chǎn)品質(zhì)量造成主要的影響，因此需要進(jìn)行再驗證，這類驗證稱為改變性再驗證，如有驗證常設(shè)機(jī)構(gòu)，可由該機(jī)構(gòu)來判斷發(fā)生變更時是否要再驗證以及再驗證的范圍，變更時的再驗證，應(yīng)和最初驗證一樣，以可能受影響的工序和設(shè)備作為驗證對象。改變性再驗證1．原料改變：密度、粘性、粒度、含量等物理性質(zhì)的變更有可能影響物質(zhì)的機(jī)械性質(zhì)，其結(jié)果會對產(chǎn)品有不好的影響。2．包裝材料改變特別是容器—塞子系統(tǒng)發(fā)生改變時(例如以塑料代替玻璃)，就可能要求改變包裝規(guī)程，而且這完全可能導(dǎo)致產(chǎn)品有效期的改變。3．工藝改變：混合時間，灌裝時間，干燥時間，冷藏時間等變更，是否會對后道工序及產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。4．設(shè)備改變：設(shè)備的修理和保養(yǎng)，乃至設(shè)備更換，都可能影響生產(chǎn)過程。5．生產(chǎn)區(qū)和介質(zhì)系統(tǒng)的改變6、處方改變：標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正后，處方的改變應(yīng)確認(rèn)是否對產(chǎn)品質(zhì)量有影響。7、批量改變：在規(guī)定的灌裝時間里是否能完成、如不能完成應(yīng)確認(rèn)是否能影響產(chǎn)品質(zhì)量。8、設(shè)備或設(shè)施的改變—更換或大修9、SOP改變：清洗的時間、順序，清洗使用的工具等崗位SOP改變時，應(yīng)進(jìn)行清洗的重新再驗證。10、常規(guī)試驗數(shù)據(jù)顯示有改變的跡象。如：塵埃粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)突然增高，尤其是對無菌制劑廠房，有必要對生產(chǎn)環(huán)境是否適合產(chǎn)品質(zhì)量要求進(jìn)行再驗證。11、意料之外的改變：這種變更多發(fā)生在自檢自查或?qū)に嚁?shù)據(jù)進(jìn)行定期解析的時候，因此也應(yīng)進(jìn)行再驗證。定期再驗證

在制藥企業(yè)，即使是熟練的操作工完全正確地按SOP工作，仍然可能發(fā)生“生產(chǎn)過程漂移”的情況。其原因是多方面的，例如設(shè)備軸承的漸漸磨損可能引起緩慢改變。因而，即使對于沒有發(fā)生明顯改變的生產(chǎn)過程，也需要定期進(jìn)行再驗證。

歷史數(shù)據(jù)的審查是定期再驗證的主要方式，即首先審查自上次驗證以來，從中間控制和成品檢驗所得到的數(shù)據(jù)，以確證生產(chǎn)過程處于控制之中。對于某些生產(chǎn)過程，例如無菌生產(chǎn)過程，其再驗證除了要審查歷史數(shù)據(jù)之外，還需要做一些附加試驗，但所要求試驗的致量與復(fù)雜性應(yīng)明顯少于初次驗證。二、再驗證的意義1、降低成本Δ不合格品減少（減少返工成本）Δ延長設(shè)備壽命（在規(guī)定范圍內(nèi)操作）Δ減少過程中的檢驗。Δ減少成品檢驗。2、法規(guī)方面的成功3、文件化的證明4、工藝一致性的高度保證5、減少或杜絕質(zhì)量索賠。6、避免部門之間、管理層和工人之間的摩擦。7、給企業(yè)帶來豐厚的回報。三、如何進(jìn)行再驗證Δ必須制定再驗證總計劃和驗證計劃，并按計劃實施驗證。（WHOGMP和合資、獨資企業(yè)做的好）Δ有完整的驗證文件并經(jīng)過批準(zhǔn)。Δ必須根據(jù)有關(guān)法規(guī)及用戶的要求建立驗證合格的標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)量化，應(yīng)當(dāng)以量化的標(biāo)準(zhǔn)來評估驗證的結(jié)果。Δ再驗證方案應(yīng)包括驗證目的、方法、合格標(biāo)準(zhǔn)和安裝確認(rèn)方案（IQ）、運行確認(rèn)方案（OQ）和性能確認(rèn)方案（PQ）（周期性再驗證無安裝確認(rèn)方案（IQ））。

Δ產(chǎn)品驗證的批號不得少于3個批次，所生產(chǎn)產(chǎn)品必須符合驗證方案中規(guī)定的合格標(biāo)準(zhǔn)。此外，產(chǎn)品驗證所用的系統(tǒng)、設(shè)備、計算機(jī)、工藝、公用工程及儀器儀表均必須是經(jīng)過驗證的。Δ定期進(jìn)行預(yù)防性維修及校正/校驗并有相應(yīng)記錄是進(jìn)行再驗證的重要條件。廠房、設(shè)施及各種系統(tǒng)的竣工圖應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確并及時更新。Δ儀器、儀表、計量器具的校驗是再驗證的前提條件，防止驗證數(shù)據(jù)發(fā)生漂移時無法追蹤。Δ設(shè)備、計算機(jī)、工藝、公用工程及儀器儀表均須按批準(zhǔn)的操作規(guī)程操作。Δ原輔包裝材料、半成品及成品的定量試驗方法必須經(jīng)過驗證。Δ再驗證的相關(guān)數(shù)據(jù)應(yīng)與前驗證數(shù)據(jù)對比，并寫出兩次驗證的結(jié)論性材料，如發(fā)生數(shù)據(jù)漂移，應(yīng)做合理分析。Δ再驗證前的培訓(xùn)也很重要。三、再驗證工作程序

各部門應(yīng)在每年年初提出項目再驗證工作計劃，提交企業(yè)驗證主管部門，待匯總后，由驗證主管部門提交驗證委員會批準(zhǔn)。驗證計劃批準(zhǔn)后，由驗證主管部門根據(jù)驗證計劃制定驗證總計劃并成立驗證小組。驗證小組應(yīng)在驗證工作開始前一個月，將全套有關(guān)驗證資料、文件等交驗證主管部門。驗證主管部門負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后，交驗證小組。驗證主管部門復(fù)核認(rèn)為基本具備再驗證要求后，組織有關(guān)部門編寫再驗證方案。如遇有資料不完備時，驗證主管部門應(yīng)向該研發(fā)部門催要資料直至完備。驗證主管部門組織編寫再驗證方案，交驗證委員會，經(jīng)驗證委員會討論批準(zhǔn)后的驗證方案，由驗證主管部門組織實施。驗證主管部門按照項目不同組織不同的驗證小組。驗證主管部門按照項目不同組織不同的驗證小組：Δ產(chǎn)品、工藝再驗證參加人員Δ設(shè)備再驗證參加人員Δ潔凈廠房再驗證參加人員Δ水系統(tǒng)再驗證參加人員Δ包裝材料再驗證參加人員驗證主管部門按照批準(zhǔn)的驗證方案組織驗證小組進(jìn)行驗證工作Δ組織有關(guān)部門對驗證小組人員進(jìn)行培訓(xùn)Δ組織協(xié)調(diào)驗證小組開展驗證工作Δ收集驗證數(shù)據(jù)、資料、信息、記錄等Δ組織編寫驗證報告驗證主管部門將驗證報告交驗證委員會批準(zhǔn)驗證主管部門將再驗證的所有文件、記錄、資料、圖片等整理后存檔四、再驗證的管理所有再驗證工作應(yīng)按批準(zhǔn)的工作程序進(jìn)行一份完整的再驗證資料應(yīng)包括如下文件

Δ驗證計劃

Δ驗證總計劃

Δ驗證方案

Δ驗證報告

Δ驗證記錄

Δ驗證批準(zhǔn)文件（計劃、方案、報告）Δ驗證小組成員名單Δ驗證結(jié)論再驗證文件須指定專人整理歸檔

例1：輸液系統(tǒng)驗證總計劃1.引言2.大輸液生產(chǎn)系統(tǒng)概述2.1公用系統(tǒng)說明2.1.1空調(diào)系統(tǒng)2.1.2水系統(tǒng)2.1.3空氣壓縮系統(tǒng)2.2大輸液所使用的設(shè)備和需驗證的方式2.2.1KJCS-2A型超聲波洗塞機(jī)驗證方式為再驗證2.2.2XCQ-IV型超聲波洗瓶機(jī)驗證方式為再驗證2.2.3XGI.DME-0.6型機(jī)動門滅菌柜驗證方式為再驗證2.2.4PSM2000水浴滅菌柜驗證方式為再驗證2.2.5HGS灌裝機(jī)驗證方式為前驗證2.2.6氮氣系統(tǒng)為前驗證。2.3輸液生產(chǎn)線認(rèn)證品種復(fù)方甘草酸單銨注射液工藝說明。2.3.1工藝2.3.2工藝流程見工藝驗證方案3.驗證職責(zé)3.1驗證委員會職責(zé)3.2驗證小組職責(zé)4.驗證所采用的文件及可接受的標(biāo)準(zhǔn)4.1空氣凈化系統(tǒng)4.2水系統(tǒng)4.3壓縮空氣系統(tǒng)4.4大輸液生產(chǎn)設(shè)備5.驗證原則要求5.1再驗證可以參照前驗證的數(shù)據(jù)5.2驗證時間按驗證進(jìn)度計劃表規(guī)定的執(zhí)行6.附錄6.1附錄（一）《復(fù)方甘草酸單銨注射液工藝流程圖》6.2附錄（二）驗證時間進(jìn)度計6.3附錄（三）大輸液生產(chǎn)車間平面圖6.4附錄（四）空調(diào)系統(tǒng)圖6.5附錄（五）水系統(tǒng)工藝流程圖6.6附錄（六）壓縮空氣系統(tǒng)圖例2：PSM2000水浴滅菌器再驗證方案概述驗證目的驗證職責(zé)1..驗證小組組長職責(zé)2.驗證小組成員及其職責(zé)2.1驗證小組成員姓名和所在部門2.2驗證小組成員職責(zé)滅菌操作基本步驟驗證依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)及采用的文件培訓(xùn)驗證內(nèi)容1.設(shè)備運行確認(rèn)

2.設(shè)備性能確認(rèn)2.1空載熱分布試驗2.1.1儀表校正2.1.2測試過程2.1.2.1探頭擺放方式和位置圖2.1.2.2水浴滅菌器連續(xù)運行三次2.1.2.3合格標(biāo)準(zhǔn)：確定出腔室內(nèi)可能存在的冷點。2.1.3結(jié)果分析及評價2.2滿載熱分布、熱穿透、生物指示劑試驗2.2.1儀表校正