藥理學(xué)教案作用于血液及造血器官的藥物

藥理學(xué)教案>第29章作用于血液及造血器官的藥品第二十九章作用于血液及造血器官的藥品血液不凝固，是凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)對(duì)立統(tǒng)一處在平衡狀態(tài)，一旦失去平衡，就可能發(fā)生凝血或出血。第一節(jié)抗凝血藥抗凝血藥重要是克制凝血酶、凝血因子、血小板功效。或增進(jìn)纖溶系統(tǒng)功效而發(fā)揮作用。肝素（heparin）[來(lái)源及性質(zhì)]最初來(lái)自肝臟，但前用的來(lái)自動(dòng)物腸粘膜及肺臟。為D-葡萄糖胺-L-艾杜糖醛酸-D葡萄糖醛酸交替連接而成的粘多糖的硫酸酯。分子量為5千-3萬(wàn)（道爾頓）帶有諸多-OH基，含有強(qiáng)酸性；含有大量硫酸根，帶大量陰電荷。[體內(nèi)過(guò)程]口服不吸取，在體內(nèi)按零級(jí)動(dòng)力學(xué)代謝。[藥理作用]

1.抗凝血①與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，激活或催化ATⅢ(使其發(fā)生構(gòu)型變化，活性部

位暴露)使ATⅢ的精氨酸殘基與凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa

的絲氨酸殘基結(jié)合并使之滅活。（肝素必須同時(shí)與ATⅢ及凝血因

子結(jié)合）。

②克制血小板的粘附和聚集。特點(diǎn)：

①po無(wú)效,ivd或sc(皮下)作用快10’內(nèi)凝血酶及凝血酶原時(shí)間明顯延長(zhǎng)、強(qiáng)。

②體內(nèi)、體外都抗凝血。2.其它①克制血管平滑肌及內(nèi)膜細(xì)胞增生。②降血酯---增進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋

放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及極低密度脂蛋白而降血脂。③克制炎

癥介質(zhì)和炎癥細(xì)胞活動(dòng)---抗炎作用[臨床應(yīng)用]1.血栓栓塞性疾病防治深部靜脈、肺、周邊動(dòng)脈血栓形成及栓塞2.彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）早期----避免纖維蛋白原及凝血因子消耗而出血。

3.防治心肌梗死、腦梗死、心血管手術(shù)后血栓形成。防止大面積前壁心肌梗

死病人發(fā)生動(dòng)脈栓塞。4.體外抗凝血心血管手術(shù)體外循環(huán)、心導(dǎo)管檢查、血液透析等。[使用方法]1小劑量：防止血栓形成---腹部皮下注射5000U/次8-12h一次。2.中劑量：急性血栓形成、DIC、心肌梗死2--3.5萬(wàn)U/d.分4-6次靜注或用5%GS稀釋后ivd3.大劑量：大面積肺栓塞、急性DIC。3.5-7萬(wàn)U/d用5%GS稀釋后持續(xù)ivd。24-48h后減量。[不良反映]1.自發(fā)性出血―粘膜、關(guān)節(jié)腔、傷口出血。---魚(yú)精蛋白解救(帶正電荷)

一次用量不大于50mg（1-1.5mg中和100U的肝素）2.過(guò)敏反映哮喘、蕁麻診、結(jié)膜炎、藥熱。3.其它久用―骨質(zhì)疏松--骨折4.血小板減少、嚴(yán)重者可發(fā)生動(dòng)靜脈血栓（肝素促使血小板釋放

血小板因子4，并與之結(jié)合；其復(fù)合物與IgG抗體結(jié)合形成免疫復(fù)

合物引發(fā)）[禁忌癥]過(guò)敏者、有出血傾向者如：血友病、血小板↓、紫癜、潰瘍、顱內(nèi)出血、

產(chǎn)后、外傷及術(shù)后、孕婦、先兆流產(chǎn)、嚴(yán)重高血壓、活動(dòng)性肺結(jié)核、肝腎功不全低分子量肝素（LMWH分子量不大于6500Da）慣用有：伊諾肝素、替地肝素、弗希肝素、洛吉肝素、洛莫肝素等特點(diǎn)：①選擇性抗Xa的活性，作用較肝素強(qiáng)、持久。Iv維持12h皮下1次/日

②t1/2長(zhǎng)，F(xiàn)高③較少血小板減少，鈣流失④促t-PA釋放，利于溶栓不良反映1.出血、血小板減少、------解救同肝素2.低醛固酮―高血鉀血癥、過(guò)敏反映、皮膚壞死、轉(zhuǎn)氨酶升高。香豆素類（口服抗凝血藥）慣用有：雙香豆素---吸取慢不規(guī)則，BPCR為90-99%肝代謝t1/2----40h華法林（芐丙酮香豆素）、-吸取快而完全，BPCR為99.4%顯效快12-24h、1-3d達(dá)高峰、持效2-5d肝代謝t1/2----40h新抗凝（醋硝香豆素）大部分原形經(jīng)腎排泄。作用短1.5-2d[作用機(jī)制]維生素K參加凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C及S的g位的羧化

加羧反映，使其轉(zhuǎn)化為有活性的凝血因子----而維生素K則發(fā)生氧化；氧

化的維生素K在肝臟中再還原為氧化型后能夠循環(huán)錄用。香豆素類克制

維生素K在肝臟中的還原，而影響凝血因子的活化。作用特點(diǎn)：慢而持久、只在體內(nèi)抗凝血[臨床應(yīng)用]1.血栓栓塞性疾病2.防止術(shù)后血栓形成[不良反映]1.自發(fā)性出血―用維生素K解救凝血酶原正常為12秒，藥后控制在

18-24秒。2.胎兒畸形（軟骨、鼻骨、心、肝、脾、胃腸道、中樞神經(jīng)，后期應(yīng)

用可引發(fā)流產(chǎn)、死胎）----華發(fā)林3.偶見(jiàn)皮膚和軟組織壞死（多發(fā)生在皮下脂肪豐富部位）可引發(fā)死亡[藥品互相作用]1.競(jìng)爭(zhēng)血漿結(jié)合蛋白阿司匹林、保泰松、口服避孕藥可增強(qiáng)抗凝血作用。2.廣譜抗生素，減少腸道維生素K的合成。3.肝藥酶誘導(dǎo)劑，加速代謝，減少其作用。4.肝藥酶克制劑及肝病時(shí)其作用增強(qiáng)。第二節(jié)纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解克制藥一、

纖維蛋白溶解藥鏈激酶由b溶血性鏈球菌產(chǎn)生的蛋白酶t1/2=23’特點(diǎn)：①有抗原性②能滲入進(jìn)血栓內(nèi)部發(fā)揮較強(qiáng)的溶栓作用。

③對(duì)24h內(nèi)心形成的血栓溶栓效果好。被a2抗纖溶酶滅活。[藥理作用]鏈激酶與纖溶酶原結(jié)合并促使其轉(zhuǎn)化為纖溶酶，快速水解血栓中的纖維

蛋白、纖溶酶原，發(fā)揮溶栓作用。[臨床應(yīng)用]1.急性血栓栓塞性疾病如：急性肺血栓、深部靜脈血栓、冠脈梗阻2.急性心肌梗塞早期等[不良反映]1.自發(fā)性出血-------用克制纖維蛋白溶解的氨甲苯酸解救2.過(guò)敏反映皮疹、藥熱、過(guò)敏性休克。3.室速、低血壓[禁忌癥]同肝素。

尿激酶(urokinase)t1/2=15’

特點(diǎn)：直接激活纖溶酶原，作用較弱、無(wú)抗原性、價(jià)格貴。其它同鏈激酶。阿尼普酶(anistreplase)t1/2=90-105’是鏈激酶與人的賴氨酸-纖溶酶原按1：1形成的復(fù)合物，使纖溶酶原的活性中

心被一種酰基可逆性封閉。臨時(shí)失去活性。[藥理作用]：在體內(nèi)水解去掉?；l(fā)揮溶栓作用。特點(diǎn)：顯效慢、不被a2抗纖溶酶滅活。較易進(jìn)入血塊內(nèi)發(fā)揮作用。

用于：急性心肌梗塞早期、其它血栓性疾病。[不良反映]出血常發(fā)生在注射部位、胃腸道。一過(guò)性低血壓、或敏反映。

重組葡激酶系從金黃色葡萄球菌分離的一種特異性溶解血栓的酶。作用、作用機(jī)理、用途、不良反映同鏈激酶，但抗原性強(qiáng)。

人體內(nèi)有兩種尿激酶、和組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）組織型纖溶酶原激活劑：是血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，與纖維蛋白有很強(qiáng)的親和力。t1/2=5’屬于第二代溶栓藥機(jī)理：通過(guò)其賴氨酸殘疾與纖維蛋白結(jié)合，使與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原轉(zhuǎn)化為

纖溶酶。此作用較循環(huán)中纖溶酶快幾百倍。作用快、強(qiáng)、不易發(fā)生出血、不良反映少。用于肺栓塞、急性心肌梗塞，血栓栓塞得再通率較鏈激酶高。二、纖維蛋白溶解克制藥-----止血藥氨甲苯酸（PAMBA對(duì)羧基芐胺）特點(diǎn)：促凝血強(qiáng)、持久、排泄慢。

機(jī)理：克制纖溶酶原激活因子，使纖溶酶原不能轉(zhuǎn)化為纖溶酶→克制纖維蛋白降解。應(yīng)用：1.原發(fā)性纖維蛋白溶解癥。2.DIC后期的出血3.內(nèi)臟手術(shù)后的出血（肝、胰、肺、子宮、前列腺、甲狀腺、腎上腺；產(chǎn)后、上消化道出血等。不良反映：過(guò)量血栓形成、誘發(fā)心肌梗死。-------------溶栓藥治療。禁忌癥；心、肝、腎功效不全、上泌尿道出血。第三節(jié)抗血小板藥現(xiàn)在在防止及治療心、腦急性缺血、梗塞，及外周血管血栓拴塞性疾病中，抗血小板藥品是一類有效的藥品。分類：一、克制血小板代謝的藥品（一）環(huán)氧酶克制藥阿司匹林：

1.克制TXA2合成酶作用強(qiáng)而持久，克制前列環(huán)素合成酶的作用弱而短暫2.克制纖維蛋白溶解誘發(fā)的血小板激活，及t-PA的釋放。70-325mg/次，可是90%環(huán)氧酶被克制，因血小板無(wú)核，不能合成此酶，需7天新

的血小板產(chǎn)生進(jìn)入外周血液，才干恢復(fù)環(huán)氧酶的活性。故40mg/d可使TXA2的濃度

減少95%。并且低劑量下不影響內(nèi)皮細(xì)胞PGI2的合成。應(yīng)用：1.心絞痛及慢性穩(wěn)定性心絞痛，臨時(shí)性腦缺血、減少心更的發(fā)生率及死

亡率。不穩(wěn)定性心絞痛應(yīng)用也減少梗塞發(fā)生率及減少死亡率。2.心肌、腦血管梗塞與t-PA和用增進(jìn)溶栓、避免再拴塞。3.妊娠引發(fā)高血壓，多在20周發(fā)生、發(fā)生率為5-20%，可引發(fā)胎兒死亡。因素：與PGI2/TXA2平衡失調(diào)有關(guān)，早期應(yīng)用可防止蛋白尿、胎兒生長(zhǎng)緩慢

（二）TXA2合成酶克制藥和TXA2受體阻斷藥。利多格雷（ridogrel）作用：克制TXA2合成酶作用強(qiáng)，拮抗TXA2受體作用較弱。應(yīng)用：同阿司匹林，但對(duì)急性心梗者，防止心更、心絞痛的復(fù)發(fā)、缺血腦中風(fēng)的

發(fā)生較阿司匹林作用強(qiáng)不良反映輕輕度胃腸反映、病人易耐受

（三）磷酸二酯酶克制藥雙嘧達(dá)莫（dipyridamole）潘生丁(persantin)po吸取好、作用持續(xù)6-8h.作用機(jī)理：1.克制PDE-----細(xì)胞內(nèi)cAMP↑2.增強(qiáng)PGI2的合成。

3.克制腺苷攝取，激活血小板腺苷酸環(huán)化酶-------cAMP↑

4.克制血小板TXA2的合成。應(yīng)用：1.預(yù)避免腦中風(fēng)、心肌梗死、；手術(shù)中體外循環(huán)、延緩動(dòng)脈硬化發(fā)展速度。2.原發(fā)性血小板增多癥，4-6周后疼痛及壞疽（ju）消退。

二、妨礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥品噻氯匹啶（ticlopidine）

機(jī)理：1.克制ADP介導(dǎo)血小板活化、血小板a顆粒的分泌，2.干擾血小板膜糖蛋白受體（GPⅡb/Ⅲa）用途：

引發(fā)不可逆的血小板功效障礙。不影響PGI2合成。特點(diǎn)：po24-48h顯效、5-7d達(dá)最大作用。t1/2為86h持效久、停藥可維持10d不適宜用于需快速克制血小板功效的疾病。應(yīng)用：防止腦卒中較阿司匹林好，不良反映:粒細(xì)胞減少、血小板減少,腹瀉法生率20%，過(guò)敏反映。每七天查血象

三、凝血酶克制藥阿加曲班（argatroban）機(jī)理：與凝血酶的催化部位結(jié)合，克制凝血酶的蛋白水解作用；使1.克制纖維蛋白生成及鉸鏈，增進(jìn)纖維蛋白溶解、血凝塊不能形成。2.某些凝血因子不能活化。3.克制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集和分泌作用。作用特點(diǎn)：注射劑5mg/ml治療安全范疇小，過(guò)量出血，無(wú)特異性解救藥品注意;檢測(cè)（APTT）部分凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)1.6倍的劑量、使之保持在55-85秒應(yīng)用：與阿司匹林合用，用量控制在使凝血酶時(shí)間，不引發(fā)出血時(shí)間延長(zhǎng)水蛭素能與凝血酶的催化部位及陰離子外位點(diǎn)結(jié)合，克制纖維蛋白生成、克制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集和分泌，克制血栓形成。應(yīng)用：防止術(shù)后血栓形成、。血液透析、體外循環(huán)的抗凝血。四、血小板膜糖蛋白---受體（GPⅡb/Ⅲa-R）阻斷藥可與GPⅡb/Ⅲa-R結(jié)合的有：膠原、纖溶酶原、血管血友病因子、內(nèi)皮誘導(dǎo)因子、

纖維結(jié)合蛋白、凝血酶敏感蛋白、玻璃體結(jié)合蛋白。這些蛋白上都有（RGD―精aa-

甘aa-天冬aa序列）與GPⅡb/Ⅲa-R結(jié)合的位點(diǎn)粘附---內(nèi)皮細(xì)胞損傷---暴露出皮下膠原、凝血酶等，激活血小板并粘附于內(nèi)皮聚集---當(dāng)受到凝血酶、ADP等誘導(dǎo)劑作用時(shí)，血小板即發(fā)生收縮變構(gòu)，而引發(fā)其顆

粒釋放ADP、5-HT、PGs、TXA2，同時(shí)血小板膜受體（GPⅡb/Ⅲa-R）變化引發(fā)聚集阿西單抗----是血小板受體（GPⅡb/Ⅲa-R）的人-鼠嵌合單克隆抗體，含有

與血小板結(jié)合的RGD位點(diǎn)。能與纖維蛋白等競(jìng)爭(zhēng)性與

（GPⅡb/Ⅲa-R）結(jié)合，克制血小板聚集。臨床應(yīng)用：急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、急性血栓拴塞、血管成形術(shù)

后的梗塞。不良反映：過(guò)量出血、血小板減少癥。故應(yīng)根據(jù)血小板數(shù)量增減劑量。第四節(jié)促凝血藥維生素K[來(lái)源]K1K2―為天然品、脂溶性、需膽汁協(xié)助吸取,K3K4人工合成、水溶性[藥理作用]還原型維生素K在肝內(nèi)參加凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C、S末端谷

氨酸殘基g位的加羧反映，加羧后的因子與Ca2+結(jié)合并于血小板膜磷脂鉸鏈參

與凝血過(guò)程。[臨床應(yīng)用]1.維生素K缺少引發(fā)的出血（吸取不良、合成減少、VK對(duì)抗劑引發(fā)）2.凝血酶原過(guò)低的出血3.平滑肌痙攣[不良反映]1.胃腸道反映2.溶血性貧血3.K1ivd過(guò)快可引發(fā)血壓下降，胸悶、面部潮紅等。

凝血酶（thrombin）由牛、豬血提取增進(jìn)纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白發(fā)揮止血作用。Po用生理鹽水溶解后用。第五節(jié)抗貧血藥及造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子一、抗貧血藥貧血：?jiǎn)挝惑w積內(nèi)紅細(xì)胞數(shù)量、壓積、血紅蛋白量減少。鐵劑體內(nèi)含量4g：分布：Hb--65%.脾骨網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞25%，肌紅蛋白3%，酶7%。人體需要：每日男---1mg,女1-1.5mg.體內(nèi)過(guò)程：吸取:poFe3+→Fe2+→部分與鐵蛋白結(jié)合貯存于腸粘膜，其它進(jìn)

入血液。轉(zhuǎn)運(yùn)及分布：Fe2+→Fe3++血漿鐵蛋白→進(jìn)入肝、脾、骨去掉鐵

蛋白參加Hb、Mb合成。

排泄：粘膜、皮膚細(xì)胞脫落，少量由尿、膽汁、汗腺排泄。影響鐵吸取的因素：防礙吸取的因素：胃酸缺少、抗酸藥、鞣酸、牛奶及奶制品（高Ca2+、P）濃

茶等增進(jìn)吸取的因素：胃酸或稀鹽酸、維生素C、果糖、果糖、半胱氨酸。[應(yīng)用]缺鐵性貧血；失鐵過(guò)多、需鐵量增加、吸取障礙[不良反]1.胃腸道反映、藥熱、過(guò)敏性休克。2.急性中毒小兒1g以上，2g引發(fā)死亡，體現(xiàn)為：壞死性腸炎、吐

瀉、痛、昏睡、呼吸困難、代謝性酸中毒---死亡。

解救-----去鐵胺灌胃、im

葉酸(folicacid)存在于動(dòng)植物中，每天食物中50-200mg，妊娠期需要300-400mg/日[藥理作用]1.參入嘌呤核苷酸和脫氧胸腺核苷酸的合成2.參入氨基酸的互相轉(zhuǎn)化3.參加嘌呤、嘧啶、RNA、DNA輔酶Ⅰ、Ⅱ、ATP的合成。[臨床應(yīng)用]1.巨幼紅細(xì)胞性貧血2.惡性貧血只改善血象3.防止神經(jīng)管畸形甲酰四氫葉酸鈣應(yīng)用：1.巨幼紅細(xì)胞性貧血及白細(xì)胞減少癥。2.葉酸拮抗劑引發(fā)的葉酸缺少------必須用甲酰四氫葉酸鈣

維生素B12藥用：性質(zhì)穩(wěn)定的氰鈷胺、羥鈷胺。體內(nèi)有活性的是甲鈷胺、5‘脫氧腺苷鈷胺

存在于肝、牛奶、蛋黃，體內(nèi)在肝中貯存3-5mg，每日需要1mg,食物中

有1-2mg,。[體內(nèi)過(guò)程]必需由胃壁細(xì)胞分泌的內(nèi)因子協(xié)助吸取。經(jīng)腎排泄。[藥理作用]如圖29-5p3041.使同型半胱氨酸→-甲硫氨酸----增進(jìn)膽堿合成、保持酶的活性、葉酸循環(huán)運(yùn)用2.使甲基丙二酰CoA→琥珀酰CoA參加神經(jīng)髓鞘脂質(zhì)合成，維持有髓鞘神經(jīng)纖維

的功效[應(yīng)用]惡性貧血、巨幼紅細(xì)胞性貧血、神經(jīng)炎及神經(jīng)萎縮。不良反映：過(guò)敏性休克。二、造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子重組人紅細(xì)胞生成素（erythropoietinEPO）[體內(nèi)過(guò)程]由腎皮質(zhì)近曲小管管周細(xì)胞分泌，由166aa構(gòu)成糖蛋白，分子量34kDa[藥理作用]與紅系干細(xì)胞表面的受體結(jié)合-----增進(jìn)細(xì)胞內(nèi)磷酸化。使Ca2+增加。增進(jìn)紅系干細(xì)胞的增殖、分化、和成熟，促使網(wǎng)織紅細(xì)胞從骨髓釋放入血使紅細(xì)胞和血紅蛋白增多、穩(wěn)定紅細(xì)胞膜。[應(yīng)用]1.慢性腎衰竭性貧血2.多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生、骨癌及結(jié)締組織疾病所致的貧血[不良反映]血壓升高、偶可誘發(fā)腦血管意外或癲癇、凝血增強(qiáng)。

非格司亭（重組人粒細(xì)胞集落刺激因子G-CSF）

175aa構(gòu)成的糖蛋白。體內(nèi)由血管內(nèi)皮、單核、成纖維細(xì)胞合成的糖蛋白。[藥理作