第3節(jié) 生物技術(shù)藥物制劑課件

第二節(jié)

蛋白質(zhì)類藥物制劑的處方與工藝蛋白質(zhì)類藥物的一般處方組成

例一a-2b干擾素劑型：注射用冷凍干燥產(chǎn)品處方組成：每瓶含蛋白質(zhì)5mg,Na2HPO49mg,NaH2PO42.25mg,NaCL43mg聚山梨酯-801.0mg貯存條件：臨用時用注射用水配制，可在2-8℃下保存一個月。例2紅細胞生成素

劑型：溶液型注射劑

處方組成:每瓶含200~10000IU紅細胞生成素，HSA（人血清白蛋白）2.5mg,枸櫞酸鈉5.8mg,氯化鈉5.8mg,枸櫞酸0.06mg

貯存條件：2~8℃

例3乙肝疫苗劑型：混懸型注射液處方組成：每1ml含20ug乙肝表面抗原吸附在AL(OH)3上，1：20000硫柳汞（防腐劑），NaCL9mg及磷酸緩沖液等貯存條件：2~8℃二、液體劑型中蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定化①改造其結(jié)構(gòu)；該方法不屬于制劑學范疇，故不做詳細討論②加入適宜輔料。蛋白類藥物的穩(wěn)定劑有以下幾類：

1.緩沖液2.表面活性劑3.糖和多元醇4.鹽類5.聚乙二醇6.大分子化合物7.組氨酸、甘氨酸、谷氨酸和賴氨酸的鹽酸鹽等8.金屬離子1.緩沖液

因為蛋白質(zhì)的物理化學穩(wěn)定性與pH值有關(guān)，通常蛋白質(zhì)的穩(wěn)定pH值范圍很窄，應采用適當?shù)木彌_液系統(tǒng)，提高蛋白質(zhì)在溶液中的穩(wěn)定性。紅細胞生成素采用枸櫞酸鈉-枸櫞酸緩沖劑a-N3干擾素則用磷酸鹽緩沖系統(tǒng)人生長激素在5mmol/L的磷酸鹽緩沖液可減少聚集舉例2.表面活性劑

離子型表面活性劑會引起蛋白質(zhì)的變性，不宜使用可采用非離子型表面活性劑例：a-2b干擾素、粒細胞集落刺激因子G-CSF、組織溶纖酶原激活素制劑中加入吐溫80來抑制蛋白質(zhì)聚集，其機理可能是因為表面活性劑傾向于排列在氣-液界面上，從而使蛋白質(zhì)離開界面來抑制蛋白質(zhì)變性。

舉例a-2b干擾素、粒細胞集落刺激因子、組織溶纖酶原激活素制劑加入吐溫80來抑制蛋白質(zhì)聚集，機理可能是因為表面活性劑傾向于排列在氣-液界面上，從而使蛋白質(zhì)離開界面來抑制蛋白質(zhì)變性。3糖和多元醇屬于非特異性蛋白質(zhì)穩(wěn)定劑.蔗糖、海藻糖、甘油、甘露醇、山梨醇（1%-10%）最常用。還原糖與氨基酸有相互作用，因此避免使用。還原糖是指具有還原性的糖類。（分子中含有游離醛基或酮基的單糖和含有游離醛基的二糖都具有還原性。還原性糖包括葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖、麥芽糖等。）蔗糖化學結(jié)構(gòu)式4鹽類穩(wěn)定蛋白質(zhì)的作用破壞蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性取決于鹽的種類、濃度離子相互作用的性質(zhì)及蛋白質(zhì)的電荷

5.聚乙二醇

高濃度的聚乙二醇類作為蛋白質(zhì)的低溫保護劑和沉淀結(jié)晶劑.例:PEG300濃度0.5%或2%可抑制重組人角化細胞生長因子的聚集

PEG200、400、600和1000可穩(wěn)定牛血清蛋白（BAS）和溶菌酶6.大分子化合物

其機制可能是通過大分子的表面活性、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的空間隱蔽以及提高黏度來限制蛋白質(zhì)運動或通過優(yōu)先吸附于大分子以起到穩(wěn)定作用。例如：2-羥丙基-B-環(huán)糊精是較有前途的穩(wěn)定劑，可抑制hGH（人生長激素）的界面變性，抑制rhKGF（重組人角化細胞生長因子）的聚集，穩(wěn)定白介-2和牛