第十六章-中藥制劑的穩(wěn)定性

第十六章中藥制劑的穩(wěn)定性教學目的及要求1.掌握中藥制劑穩(wěn)定性的考察方法及有效期的求解2.熟悉影響中藥制劑穩(wěn)定性的主要因素及常用的穩(wěn)定化措施教學重點與難點1.影響藥物穩(wěn)定性的因素2.有效期、半衰期的計算啟發(fā)提問1.什么叫有效期？2.為什么藥物有有效期復習思考題、作業(yè)題1.研究藥物穩(wěn)定性的意義2.藥物穩(wěn)定的研究有哪幾方面的內(nèi)容3.某注射液含量為20mg/ml，放置3個月后，濃度降為19.5mg/ml，其降解為一級反應，求有效期，半衰期？一概述藥劑的穩(wěn)定性是評價藥劑質(zhì)量基本要素之一。藥劑從制備→運輸→貯存→臨床用藥的每一環(huán)節(jié)中均有可能發(fā)生變化，影響其質(zhì)量。造成藥劑不穩(wěn)定的因素是多方面的，現(xiàn)歸納為三個方面：化學方面：由于藥物與藥物之間，或藥物與溶劑、附加劑、容器、雜質(zhì)、外界環(huán)境條件等之間，都有可能發(fā)生化學反應而導致藥劑中主藥成分發(fā)生氧化、水解、還原、變色或聚合等變化，而影響質(zhì)量。物理方面：某些物理因素可使混懸液中的微粒粗化、沉淀和結(jié)塊，使乳濁液發(fā)生乳析和破裂，使散劑吸潮、溶化，使芳香水劑中的揮發(fā)性成分揮發(fā)、逸散，使浸提制劑產(chǎn)生渾濁、沉淀，使片劑松散或崩解時間延長等均屬物理性因素引起質(zhì)量不穩(wěn)定現(xiàn)象。生物方面：由于微生物的滋生，引起藥劑的發(fā)霉、腐敗，使藥劑的質(zhì)量發(fā)生變化，一般不能再供藥用。因上述變化往往導致下列不良后果：①產(chǎn)生有毒物質(zhì)；②藥劑療效下降或失效；③造成服用不便，劑量不準；④外觀發(fā)生改變，如變色、沉淀、渾濁等，一般不能臨床應用。二影響藥物化學反應速度的主要因素（一）反應速度、反應速度常數(shù)、反應級數(shù)1、反應速度反應速度常用單位時間內(nèi)、單位體積中反應物濃度的減少或生成物濃度的增加來表示：-dC/dt，式中C為ｔ時間反應物的濃度，負號表示反應物的濃度逐漸減少。2、反應速度常數(shù)根據(jù)質(zhì)量作用定律，反應速度與反應物濃度之間有下列關(guān)系：-dC/dt＝KCｎ（16-1）式中K為反應速度常數(shù)，是指各反應物為單位濃度時的反應速度，單位為[時間]-1，其大小與反應溫度有關(guān)。K值越大，表示反應物的活潑程度越大，藥物制劑越不穩(wěn)定。3、反應級數(shù)式（16-1）中的ｎ為反應級數(shù)，是各反應物所有濃度項的總和，表示反應速度隨反應物濃度的變化而改變的方式。大多數(shù)藥物的降解過程可以用零級和假零級反應、一級和假一級反應來處理。（1）零級和假零級反應若反應速度與反應物的濃度無關(guān)，這種反應稱為零級反應。如光化反應中反應物對光的吸收，其反應速度與反應物的濃度無關(guān)?；鞈乙褐兴幬锏慕到鈨H與溶液相中的藥物量即藥物的溶解度有關(guān)，而與混懸的固體藥量無關(guān)；當藥物降解后，固體相中的藥物就溶解補充到溶液相中，保持溶液中的藥量不變；而藥物的溶解度為常數(shù)，故這類降解反應也為零級反應，但與真正的零級反應有所不同，故為假零級反應。根據(jù)式（16-1）可知，零級反應的ｎ＝0，則零級反應速度方程式為：-dC/dt＝K（16-2）其積分式為：C＝-Kt＋C0（16-3）（2）一級反應和假一級反應若反應速度與反應物濃度的一次方成正比，則稱為一級反應。大多數(shù)藥物以一級反應降解。根據(jù)式（16-1）可知，一級反應的ｎ＝1，則零級反應速度方程式為：-dC/dt＝KC（16-4）其積分式為：lgC＝-（Kt/2.303）＋lgC0（16-5）二種或二種以上反應物參加反應，當一種反應物濃度遠超過另一種反應物濃度，或在反應中濃度基本不變時，該反應物的濃度可近似地看成為常數(shù)，故從形式上看為一級反應，但實際上有二種反應物參加反應，稱為假一級反應。如用緩沖溶液調(diào)節(jié)pH值時，緩沖溶液中離子濃度（如H+）遠高于藥物濃度，其降解反應為假一級反應。4、有效期藥劑學中的有效期是指制劑中的藥物降解10%所需的時間，常用ｔ0.9表示。根據(jù)（16-5）可得，一級反應的有效期為：ｔ0.9＝0.1054/K（16-6）5、半衰期藥劑學中的半衰期是指制劑中的藥物降解50%所需的時間，常用ｔ1/2表示。根據(jù)（16-5）可得，一級反應的有效期為：ｔ1/2＝0.693/K（16-7）（二）．溫度根據(jù)Vant′Hoff規(guī)則，溫度每升高10℃，反應速度約增加2-4倍。對不同反應，速度增大的倍數(shù)不同，這是一個經(jīng)驗規(guī)律，可以粗略估計溫度對反應速度的影響。而Arrhenius定律則宣描述了溫度與反應速度之間的關(guān)系：ｋ＝Aｅ-E/RT（16-9）,logk=E/2.303R×1/T+logA式中，ｋ是反應速度常數(shù)，A為頻率因子，E為活化能，R是氣體常數(shù)，T是絕對溫度。此式是藥物制劑穩(wěn)定性預測的主要理論依據(jù)。溫度越高，藥物的降解反應越快，如青霉素水溶液的水解，在4℃時貯存，7天后損失效價16%；而在24℃貯存，7天后損失效價高達78%.因此，對易水解或易氧化的藥物要注意控制溫度，尤其是對注射液，在保證完全滅菌的前提下，適當減低滅菌的溫度或縮短時間，避免不必要的長時間高溫，以防止藥物過快的水解或氧化；對熱敏感的藥物如某些生物制品、抗生素等，要根據(jù)藥物性質(zhì)，合理地設(shè)計處方，生產(chǎn)中可采取特殊工藝，如無菌操作、冷凍干燥、低溫貯存等，以確保制劑質(zhì)量。（三）．Ph被H+和OH-催化的反應，其速度在很大程度上隨pH值而改變，在pH值較低時，主要是H+的催化作用；在pH值較高時，主要是OH-的催化作用；pH值在中間時，降解反應速度可以與pH無關(guān)或由H+和OH-共同催化。許多藥物的水解反應或氧化反應均受pH值的影響。酯類藥物在堿性條件下水解比較完全，其水解速度主要是由pH值決定，在酸性條件下影響較小，如鹽酸普魯卡因溶液，pH值在3.4-4時最穩(wěn)定，pH值升高水解迅速加快。所以，酯類藥物通常在中性或弱酸性時比較穩(wěn)定。酰胺類藥物的水解主要受OH-的催化，OH-濃度越大，pH值越高，水解越快。甙類藥物易受H+催化水解，在偏酸性的溶液中加熱易發(fā)生水解。（四）．水分許多反應沒有水分存在就不會進行，對于化學穩(wěn)定性差的固體制劑，由于濕度和水分影響，在固體表面吸附了一層液膜，藥物在液膜中發(fā)生了降解反應，如維生素C片、乙酰水楊酸片、維生素B12、青霉素鹽類粉針、硫酸亞鐵等。一般固體藥物受水分影響的降解速度與相對濕度成正比，相對濕度越大，反應越快。所以在藥物制劑的生產(chǎn)過程和貯存過程中應多考慮濕度和水分影響，采用適當?shù)陌b材料。（五）．光線光是一種輻射能，波長越短，能量越大，該能量能激發(fā)許多藥物的氧化反應，并使反應加快。藥物的光解主要與藥物的化學結(jié)構(gòu)有關(guān)，酚類藥物如苯酚、嗎啡、腎上腺素、可待因、水楊酸等，還有分子中含雙健的藥物如維生素A、D、B12等都能在光線的作用下發(fā)生氧化反應。光敏感藥物還有氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強的松、葉酸、輔酶Q、硝苯吡啶等。光解反應較熱反應復雜，光的強度、波長，灌裝容器的組成、種類、形狀、與光線的距離等均對光解反應速度有影響，對于因光線而易氧化變質(zhì)的藥物在生產(chǎn)過程和貯存過程中，都應盡量避免光線的照射，有些應使用有色遮光容器保存。三影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素和穩(wěn)定化措施

1．影響中藥制劑穩(wěn)定