癲癇性腦病的研究進展

癲癇性腦病的研究進展

癲癇是兒科常見的神經(jīng)退行性疾病。在正確的診斷和治療基礎(chǔ)上，許多兒童的癲癇發(fā)作可以得到很好的控制，而且可以接近正常學(xué)習(xí)和生活。但某些類型癲癇則表現(xiàn)為藥物難治和伴隨發(fā)育遲滯或倒退，預(yù)后不良。在兒童期起病后容易發(fā)展為難治性癲癇的情況主要包括兩大類：一類為癲癇性腦病，另一類則包括數(shù)種局灶性癲癇。國外新近有研究認(rèn)為，無論是起病于嬰兒期的癲癇性腦病或年長兒的難治性顳葉、額葉癲癇，機體的免疫功能異?？赡茉谄浒l(fā)病機制中起了一定作用，在部分患兒血液或腦脊液中可以檢測到抗谷氨酸脫羧酶抗體、抗磷脂抗體等多種自身抗體。1抗癲癇藥物的特點癲癇性腦病是指在大腦發(fā)育過程中由于嚴(yán)重的癲癇發(fā)作或癲癇性放電導(dǎo)致患兒進行性精神運動功能障礙的嚴(yán)重腦疾病，包括一組由多種病因?qū)е碌募膊?，其共同特點為：存在持續(xù)或陣發(fā)異常的腦電活動；發(fā)作形式多種多樣，在一種疾病中患兒可有一種或多種癲癇發(fā)作形式；發(fā)作頻率較高；對抗癲癇藥物（AEDs）治療反應(yīng)多不理想，發(fā)作完全控制率低；患兒多伴有嚴(yán)重神經(jīng)功能缺陷，如精神運動發(fā)育遲滯、行為障礙等。由于癲癇性腦病的上述特點，故國際上常常將其描述為災(zāi)難性癲癇。發(fā)生在新生兒期、嬰兒期和兒童早期的癲癇性腦病包括以下幾種，將其主要臨床特點、腦電圖特征和治療情況分別做以簡要介紹。1.2腦電圖發(fā)揮-免疫治療在新生兒期至生后3個月內(nèi)起病，典型表現(xiàn)為發(fā)作頻繁的強直痙攣，單次或叢集性發(fā)作，對稱或非對稱性出現(xiàn)。部分病例可出現(xiàn)多灶性部分性發(fā)作或偏身抽搐。最典型的EEG表現(xiàn)為爆發(fā)-抑制模式，高波幅慢波及尖波爆發(fā)持續(xù)2～6s后，腦波抑制期持續(xù)3～5s，可連續(xù)出現(xiàn)在覺醒期和睡眠狀態(tài)。臨床上患兒大多存在嚴(yán)重神經(jīng)異常表現(xiàn)，包括精神運動發(fā)育明顯遲緩、肌肉松軟、喂養(yǎng)困難等。腦影像學(xué)檢查常發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重腦發(fā)育異常，如腦穿通畸形、巨腦回或無腦回等，提示腦器質(zhì)性病變是大田原綜合征的重要原因之一。我國1992年由北京兒童醫(yī)院首先報道該綜合征，因其強直痙攣的臨床發(fā)作形式和腦電圖爆發(fā)-抑制模式比較有特征性，故國內(nèi)外對其識別和報道逐漸增多。截至目前為止，大田原綜合征仍缺乏有效的治療措施，可試用腎上腺皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、丙戊酸、托吡酯治療。日本學(xué)者報道個別病例對唑尼沙胺治療反應(yīng)較好。本病病死率較高，存活者在后期演變?yōu)閶雰函d攣。1.3抗肌質(zhì)治療新生兒肌血血血壓病的藥物治療為臨床上最常見的癲癇性腦病，存活新生兒發(fā)病率為3/10萬～5/10萬。90%的患兒在3～12月齡發(fā)病。本病典型三聯(lián)征包括：癲癇性痙攣、精神運動發(fā)育遲滯和腦電圖高度失節(jié)律。癲癇性痙攣是指肢體和軀干突發(fā)短促的強直性收縮，以屈肌痙攣多見，臨床常形象描述為點頭狀或鞠躬狀痙攣，每日成簇或成串狀發(fā)作，每一串發(fā)作的次數(shù)不等，少則幾次，多則可達幾十次，在剛睡醒時容易發(fā)作。少數(shù)患兒可同時具有局灶性發(fā)作。發(fā)作間期典型EEG為不對稱、不同步的高波幅慢波、尖波、棘波或多棘波，背景活動雜亂無章，睡眠中棘波或多棘波進一步增多。約1/3嬰兒痙攣患兒不出現(xiàn)EEG高度失節(jié)律，而表現(xiàn)為其他異常。絕大多數(shù)嬰兒痙攣患兒發(fā)病時存在腦損害，屬于癥狀性或隱源性，在首次痙攣發(fā)作時或發(fā)作后較短時間就出現(xiàn)精神運動發(fā)育遲滯或倒退；僅5%～10%患兒屬于特發(fā)性病例，神經(jīng)發(fā)育相對較好。引發(fā)嬰兒痙攣的病因具有多元性、復(fù)雜性的特點，主要包括各種腦發(fā)育畸形、圍生期缺氧缺血性腦損傷、感染、低血糖、外傷、神經(jīng)皮膚綜合征（結(jié)節(jié)性硬化、神經(jīng)纖維瘤?。┑?，少數(shù)病因為遺傳性代謝缺陷。近20年來，隨著新型AEDs的發(fā)展，已有數(shù)種藥物被用于治療嬰兒痙攣，但皮質(zhì)激素仍具有其他藥物不可取代的優(yōu)勢。國內(nèi)外（包括英國、美國、加拿大及中國）多個AEDs治療指南推薦的一線治療藥物均為腎上腺皮質(zhì)激素或ACTH，其對痙攣發(fā)作控制的有效率為55.0%～78.6%。但停藥后多數(shù)患兒易復(fù)發(fā)，需與其他AEDs聯(lián)合或序貫治療。有關(guān)ACTH的使用劑量和療程個體間存在較大差異，據(jù)國外研究報道，ACTH0.2U/（kg·d）與1.0U/（kg·d）的療效差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，20～40U/d與120～160U/d的療效亦無明顯差異。皮質(zhì)激素治療的缺點是不能長期應(yīng)用，易發(fā)生感染、電解質(zhì)紊亂和高血壓等并發(fā)癥，故治療期間應(yīng)加強監(jiān)測。其他藥物可選用丙戊酸、硝西泮、氯硝西泮、托吡酯、左乙拉西坦和拉莫三嗪，單一或聯(lián)合應(yīng)用。1996年歐洲多個國家多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)，氨己烯酸對于結(jié)節(jié)性硬化導(dǎo)致的嬰兒痙攣有較好療效，優(yōu)于皮質(zhì)激素，因此建議，對結(jié)節(jié)性硬化導(dǎo)致的嬰兒痙攣可首選氨己烯酸治療。近年歐洲國家大多采用首選皮質(zhì)激素或氨己烯酸治療嬰兒痙攣，但我國一直未能引進該藥。此外，近十多年國內(nèi)外相繼開展了外科手術(shù)治療嬰兒痙攣，臨床具有癲癇性痙攣和局灶性發(fā)作的患兒，可及早行病灶切除術(shù)或胼胝體離斷術(shù)，這樣對于有效控制發(fā)作和保存患兒智力均有益。藥物治療無效者也可嘗試生酮飲食治療。本病約60%發(fā)展為Lennox-Gastaut綜合征及其他難治性癲癇，2/3患兒終生存在嚴(yán)重的認(rèn)知行為異常，少數(shù)特發(fā)性和隱源性嬰兒痙攣患兒可以獲得良好控制，預(yù)后較好。1.4抗血藥外激性綜合征的治療1～8歲小兒發(fā)病，高峰年齡為3～5歲，少數(shù)可延遲至成年早期發(fā)病。部分病例由嬰兒痙攣發(fā)展而來，故分娩前、圍生期和出生后各種導(dǎo)致腦損傷的因素均可引起該綜合征，其中皮質(zhì)發(fā)育畸形是最常見的因素之一。約1/3患兒起病前發(fā)育正常，屬于隱源性或特發(fā)性。如對患兒進行顱腦高分辨磁共振成像（MRI）或正電子發(fā)射斷層掃描（PET）檢查，則幾乎全部患兒均可發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)性或代謝異常。Lennox-Gastaut綜合征具有以下三聯(lián)征：（1）多種癲癇發(fā)作形式，以強直、失張力、不典型失神發(fā)作為主，也可有肌陣攣發(fā)作；（2）精神發(fā)育遲滯，約85%患兒出現(xiàn)嚴(yán)重的智能與行為障礙，需特殊照顧；（3）腦電圖陣發(fā)性快活動及小于2.5Hz的全面性慢棘慢波?；純菏埩Α⒓￡嚁伜蛷娭卑l(fā)作均可導(dǎo)致猝倒，引起身體碰傷，臨床往往難以判斷具體發(fā)作形式，故常以跌倒發(fā)作次數(shù)來描述患兒發(fā)作的頻次及治療反應(yīng)。半數(shù)患兒可發(fā)生非驚厥性持續(xù)狀態(tài)，表現(xiàn)為強直發(fā)作和行為異常交替，可持續(xù)數(shù)小時乃至數(shù)天，需進行腦電圖監(jiān)測才能發(fā)現(xiàn)或證實。目前，國內(nèi)外對該綜合征的有效治療仍較困難，盡管可采取多種治療手段，但很難完全控制發(fā)作。藥物治療：傳統(tǒng)AEDs首選丙戊酸，其次可選用氯硝西泮，新藥如托吡酯、左乙拉西坦和拉莫三嗪已被證明控制跌倒發(fā)作有一定療效，但拉莫三嗪有時可加重肌陣攣發(fā)作。添加盧非酰胺與氨已烯酸可能對部分患兒有效，但國內(nèi)尚缺乏此兩種藥源?？R西平、奧卡西平對于控制強直發(fā)作有效，但同時存在加重跌倒發(fā)作的風(fēng)險。腎上腺皮質(zhì)激素或ACTH治療可能對特發(fā)性或隱源性患兒具有較好療效，可及早試用。生酮飲食目前在國內(nèi)外也是用于治療該綜合征的常用方法，在醫(yī)生的指導(dǎo)下實施比較安全有效，如能堅持可使部分患兒減少AEDs的種類或劑量，同時改善認(rèn)知功能。對那些內(nèi)科治療無效并且嚴(yán)重猝倒發(fā)作者實施胼胝體離斷手術(shù)治療，可使患兒的猝倒發(fā)作減少。1.5長期熱性驚厥性癲癇發(fā)作本病發(fā)病率為1/4萬～1/2萬，男女比例2∶1，是一類臨床少見的癲癇性腦病。本病患兒神經(jīng)影像和代謝通常無異常發(fā)現(xiàn)，64%的患兒有癲癇或熱性驚厥家族史，并有同胞共患及單卵雙胎共患癲癇的病例報道。目前研究認(rèn)為，80%的患者病因為鈉通道α亞單位基因（SCN1A）突變，致神經(jīng)元興奮性增高?；純憾嘣?歲內(nèi)發(fā)病，分為3個演變階段：早期表現(xiàn)為熱性驚厥，可發(fā)生熱性驚厥持續(xù)狀態(tài)；中期表現(xiàn)為多種形式的難治性癲癇發(fā)作，如肌陣攣、不典型失神、復(fù)雜局灶性發(fā)作，但強直發(fā)作罕見；后期癲癇發(fā)作改善，但遺留較嚴(yán)重的精神運動發(fā)育遲滯。本病早期應(yīng)注意與經(jīng)典的熱性驚厥相鑒別。EEG隨著疾病的進展逐漸變化，由正常發(fā)展為異常，背景活動變慢，有局灶或多灶性尖波或棘慢波。癲癇發(fā)作往往難以獲得理想控制，可選用丙戊酸、托吡酯，氯硝西泮、左乙拉西坦治療，單一或聯(lián)合用藥，卡馬西平、苯妥英鈉和拉莫三嗪可加重發(fā)作，應(yīng)避免應(yīng)用于本病。近幾年歐洲推薦在應(yīng)用丙戊酸或氧異安定治療的基礎(chǔ)上添加司替戊醇（Stiripentol），該藥是腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）強有力的促進劑，故聯(lián)合用藥方案的療效相對更好。因感染是誘發(fā)本病癲癇嚴(yán)重發(fā)作的常見原因，故臨床上應(yīng)注意預(yù)防和積極控制感染與發(fā)熱。近幾年，國外已開始嘗試對起病年齡很早的嬰兒難治性癲癇選擇性進行外科手術(shù)治療，在嚴(yán)格篩選手術(shù)指征的前提下，手術(shù)可使部分患兒發(fā)作得到理想控制，且無嚴(yán)重神經(jīng)殘疾。如美國報道了對15例1.5～6.0月齡的嬰兒癲癇性腦病患兒進行大腦解剖學(xué)或功能異常部位切除術(shù)，隨訪6～121個月（平均60個月），結(jié)果46%的患兒保持無發(fā)作。2動態(tài)觀察與仔細(xì)檢查起源于額、顳、頂、枕葉的癥狀性局灶性癲癇常為藥物難治性癲癇，但在起病早期，尤其是嬰幼兒時期有時不容易確定癲癇發(fā)生起源的部位和病因，需要動態(tài)觀察和仔細(xì)檢查才能發(fā)現(xiàn)與證實。2.1新生兒及患兒中的主觀性發(fā)作通常按照解剖學(xué)定位和發(fā)作起源分為顳葉內(nèi)側(cè)與顳葉外側(cè)癲癇兩類，其中以顳葉內(nèi)側(cè)癲癇為多見，約占2/3。最常見的病因為海馬硬化，部分海馬硬化患者幼年曾有長時間熱性驚厥發(fā)作史；其次為腫瘤、感染、皮質(zhì)發(fā)育異常、缺血缺氧、外傷等多種因素。顳葉癲癇臨床表現(xiàn)為具有客觀性發(fā)作和主觀性發(fā)作的特征?？陀^性發(fā)作的癥狀主要有：自動癥如咂嘴、咀嚼、吞咽、手刻板的摸索動作等，動作或語言突然中止伴凝視和意識喪失，偏身抽搐及繼發(fā)全身性抽搐發(fā)作，自主神經(jīng)功能障礙如面色異常、呼吸暫停、嘔吐；主觀性發(fā)作的癥狀多為簡單或復(fù)雜的錯覺或幻覺，被稱為先兆，主要包括上腹部不適、恐懼、似曾相識感、視或聽幻覺與錯覺等，但年幼患兒經(jīng)常不能確切地表達先兆，需有經(jīng)驗的醫(yī)生仔細(xì)詢問及觀察才能明確發(fā)作類型。顳葉癲癇患兒發(fā)作間期多數(shù)EEG表現(xiàn)為正?；蚬?jié)律性慢波活動，在發(fā)作期往往可發(fā)現(xiàn)起源于前顳或中顳區(qū)的異常癲癇波，做睡眠或長程腦電圖描記可提高異常腦波的檢出率。頭顱MRI是診斷顳葉癲癇的最重要手段之一，還可結(jié)合MRI波譜及PET進一步進行癲癇病灶定位。傳統(tǒng)AEDs中的卡馬西平、苯巴比妥、丙戊酸鈉均可用于治療本病，苯妥英鈉對小兒神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚等副反應(yīng)較大，現(xiàn)已較少使用。多數(shù)新藥如托吡酯、奧卡西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦等均已用于添加治療難治性顳葉癲癇，但總體療效仍不滿意。目前顳葉癲癇是外科手術(shù)治療的適應(yīng)證之一，在進行合理術(shù)前評估切除致癇源病灶后可使80%的患者發(fā)作得到控制，同時可避免長期癲癇發(fā)作對患兒精神心理造成的不良影響，提高其生活質(zhì)量。因此，對藥物治療反應(yīng)差的顳葉癲癇患兒，盡早進行評估及外科干預(yù)十分必要。2.2發(fā)作期臨床特點近年逐漸發(fā)現(xiàn)，額葉癲癇所占比例比過去要高，在局灶性癲癇中約占1/5。兒童額葉癲癇的病因主要為圍生期腦損傷與外傷，另有部分患兒為輕微局灶性腦炎。由于額葉在腦內(nèi)體積最大，功能較為復(fù)雜，故額葉癲癇臨床表現(xiàn)具多樣化特點。主要有：發(fā)作頻繁，患兒可每日出現(xiàn)成串發(fā)作；發(fā)作短暫，每次發(fā)作僅持續(xù)數(shù)秒或十幾秒即止；夜間發(fā)作可表現(xiàn)為運動過度，需與夜驚等睡眠障礙相鑒別。臨床常見的發(fā)作性癥狀為姿勢性強直，如一側(cè)上肢上舉，頭眼偏轉(zhuǎn)或伴摔倒；短暫失神如語言與動作突然停止、凝視，持續(xù)數(shù)秒恢復(fù)；情緒異常，可表現(xiàn)為突發(fā)恐懼或沖動行為。此外，部分還可有不自主的反復(fù)發(fā)聲。高分辨率MRI能發(fā)現(xiàn)60%左右額葉癲癇病灶。常規(guī)EEG檢查約有半數(shù)患兒無異常發(fā)現(xiàn)，發(fā)作期腦電圖表現(xiàn)為起源于額葉的節(jié)律性慢波、低波幅快波或尖慢波。額葉癲癇對AEDs治療多數(shù)反應(yīng)不佳，但通過適當(dāng)?shù)乃幬锟蓽p少繼發(fā)全面性發(fā)作或避免發(fā)生癲癇持續(xù)狀態(tài)，上述用于治療顳葉癲癇的藥物均可用于本病。額葉的主要生理功能與運功、認(rèn)知及情感密切相關(guān)，故額葉難治性癲癇的外科手術(shù)治療術(shù)前評估更應(yīng)嚴(yán)密、細(xì)致、謹(jǐn)慎，一般認(rèn)為在選擇好適應(yīng)證的前提下，額葉癲癇的手術(shù)治療效果與顳葉癲癇大致相似。2.3發(fā)病原因及療效是一種起源于新皮質(zhì)的局灶性癲癇，臨床相對少見。起病年齡為1～10歲，臨床以頑固性驚厥發(fā)作、進行性偏癱和智力損害為主要特征。國外雖已對該綜合征進行了數(shù)十年研究，但至今對其病因尚未明確，比較一致公認(rèn)的是，慢性腦炎是致病的主要因素，但尚不清楚是何種病毒或細(xì)菌感染機體后誘發(fā)了自身免疫反應(yīng)而致一側(cè)腦部為主的損害。起病早期患兒頭顱影像學(xué)正常，隨著病程進展出現(xiàn)進行性一側(cè)性腦萎縮，少數(shù)可發(fā)生雙側(cè)腦萎縮。起病時EEG可正常，逐漸出現(xiàn)嚴(yán)重一側(cè)多灶性異常慢波或癲癇波，后期出現(xiàn)雙側(cè)彌漫性異常。腦脊液檢查部分出現(xiàn)寡克隆帶。通常各種藥物難以控制其癲癇發(fā)作，大劑量腎上腺皮質(zhì)激素或靜注丙種球蛋白對少數(shù)患兒可能有一定療效。采取外科手術(shù)切除病變區(qū)腦組織可有效減少或終止發(fā)作，總體來看只有大腦半球切除才能達到理想控制，但同時也會造成相應(yīng)神經(jīng)功能的缺損。1.1腦電圖eeg臨床