骨髓移植發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

骨髓移植發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

骨髓移植（bmt）的本質(zhì)是血液移植，血液干部可以自我復(fù)制并劃分為具有血漿和免疫活性的細(xì)胞。根據(jù)干細(xì)胞來源不同,骨髓移植可分為自體(autologous)、同基因(syngeneic)和異基因(allogeneic)移植。異基因骨髓移植(allogeneicbonemarrowtransplantation,Allo-BMT)已廣泛應(yīng)用于良惡性血液病、先天性代謝性疾病和免疫缺陷性疾病等。Allo-BMT術(shù)后常并發(fā)一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病,發(fā)病率高達(dá)70%,尸體解剖研究發(fā)現(xiàn)90%患者合并神經(jīng)病理改變,被認(rèn)為是引起骨髓移植后并發(fā)癥以及死亡的一個(gè)重要的因素。早期主要有腦病、腦血管意外以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等;隨著長(zhǎng)期存活者越來越多,移植后期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥也逐漸被發(fā)現(xiàn),且與慢性移植物抗宿主病有一定相關(guān)性。同種異基因造血干細(xì)胞移植100d以后出現(xiàn)的全身多器官炎性綜合征稱為慢性移植物抗宿主病(chronicgraftversushostdisease,cGVHD)。20%~50%的移植存活者發(fā)生cGVHD,cGVHD是骨髓移植后發(fā)病率和致死率的主要原因。現(xiàn)就近年來骨髓移植后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥與cGVHD相關(guān)的研究綜述如下。1并發(fā)癥與肌炎的關(guān)系多發(fā)性肌炎是一組原因不明的自身免疫性肌病,臨床表現(xiàn)為對(duì)稱性近端肌無力、肌萎縮和肌痛,嚴(yán)重者可影響吞咽和呼吸功能,同時(shí)伴有血清肌酶升高,肌電圖出現(xiàn)肌源性損害,病理以橫紋肌不同程度的非化膿性炎癥和變性改變?yōu)橹?。研究發(fā)現(xiàn)正常人群中炎癥性肌病的發(fā)病率在1.8至0.55個(gè)/10萬人年。Stevens等對(duì)7161名造血干細(xì)胞移植術(shù)后的病人進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn),多發(fā)性肌炎在全部術(shù)后病人的發(fā)病率為23個(gè)/10萬人年,在cGVHD病人中,發(fā)病率達(dá)到49個(gè)/10萬人年,發(fā)病率明顯高于正常人群;研究中,Stevens在多數(shù)并發(fā)多發(fā)性肌炎病人(8/12)體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了自身抗體,提示了多發(fā)性肌炎與自身免疫有著密切的關(guān)系。Kano等通過對(duì)1例骨髓移植術(shù)后并發(fā)cGVHD的肌炎患者進(jìn)行肌肉活檢發(fā)現(xiàn)肌肉裂隙性水腫,合并單核細(xì)胞浸潤(rùn);在肌束膜和肌內(nèi)膜下散在大量的巨噬細(xì)胞,同時(shí)在肌內(nèi)膜下可見大量T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn);治療過程中患者表現(xiàn)對(duì)激素有著明顯的依賴性,提示了術(shù)后并發(fā)多發(fā)性肌炎與cGVHD緊密相關(guān)。2患者血清中acrt-ab、hla抗體的變化重癥肌無力是一種由乙酰膽堿受體抗體(AchR-Ab)引起的自身免疫性神經(jīng)肌肉疾病。Zaja等對(duì)骨髓移植術(shù)后并發(fā)重癥肌無力患者研究發(fā)現(xiàn),在患者體內(nèi)存在高濃度的AchR-Ab(26pmol/ml),同時(shí)在患者血清里發(fā)現(xiàn)了循環(huán)免疫復(fù)合物、抗核抗體和抗骨骼肌抗體的存在,而在供體既沒有發(fā)現(xiàn)AchR-Ab,也沒有任何自身免疫性疾病。通過使用吡斯的明和加大免疫抑制劑的劑量治療后,患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)。同時(shí)Zaja對(duì)7名患者回顧性研究發(fā)現(xiàn),在患者體內(nèi)普遍存在HLA抗體,其中A2(5/7例),B7(4/7例),B35(3/7例),DR2(3/7例),Cw4(3/7例),而在供體體內(nèi)卻沒有發(fā)現(xiàn)任何HLA抗體。這些研究結(jié)果進(jìn)一步提示骨髓移植后并發(fā)重癥肌無力與cGVHD有著密切的關(guān)系。3早期感染克氏原螯蝦的細(xì)胞活檢多發(fā)性神經(jīng)病主要表現(xiàn)為四肢感覺、運(yùn)動(dòng)和/或植物神經(jīng)功能障礙,EMG提示周圍神經(jīng)源性損害,肌肉活檢示肌纖維肥大、神經(jīng)源性改變等。Greenspan等對(duì)一骨髓移植后并發(fā)cGVHD的多發(fā)性周圍神經(jīng)病患者進(jìn)行腓神經(jīng)活檢,發(fā)現(xiàn)了施萬細(xì)胞、帶有髓鞘碎片的巨噬細(xì)胞以及膠原纖維包裹的施萬細(xì)胞。通過激素及其他免疫抑制劑治療,患者情況明顯好轉(zhuǎn),提示了多發(fā)性神經(jīng)病為cGVHD的周圍神經(jīng)損傷表現(xiàn)。4內(nèi)鏡后細(xì)菌或真菌檢測(cè)骨髓移植后并發(fā)腦炎主要表現(xiàn)為彌散性或局限性腦實(shí)質(zhì)損害,可分為感染性和非感染性。移植后腦炎多為感染性,而在許多并發(fā)cGVHD的腦炎患者腦脊液中并未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌或真菌,PCR和抗體反應(yīng)也未檢出病毒,通過尸檢及病理檢查等證明,其與cGVHD相關(guān)密切。依據(jù)主要病理損害部位可分為血管炎、白質(zhì)腦病(炎)和彌散性腦實(shí)質(zhì)損害。4.1骨髓移植術(shù)后病人合并的病理組織學(xué)檢測(cè)骨髓移植術(shù)后患者并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脈管炎臨床上主要表現(xiàn)為急性、亞急性神經(jīng)功能缺陷、腦病或神經(jīng)精神障礙。Claudi等發(fā)現(xiàn)同種異基因患者后期并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脈管炎,通過免疫抑制劑的治療,病人的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)都有了明顯的好轉(zhuǎn);并且通過1例尸檢、病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)彌漫性腦水腫、腦出血,多處血管和血管周圍組織炎性浸潤(rùn),受累的血管表現(xiàn)為透明樣變性和部分血管栓塞,在小動(dòng)脈、前毛細(xì)血管和毛細(xì)血管中發(fā)現(xiàn)了典型的脈管炎樣改變;在內(nèi)皮細(xì)胞下、瓣?duì)钛鼙?、血管周圍組織中發(fā)現(xiàn)大量的細(xì)胞浸潤(rùn),主要是T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和單核組織細(xì)胞;另外在腦白質(zhì)中還發(fā)現(xiàn)了散在的局灶性脫髓鞘及小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng),但沒有任何中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染跡象,提示了骨髓移植術(shù)后病人并發(fā)的中樞系統(tǒng)脈管炎可能與cGVHD有著密切的關(guān)系。Brabander等通過對(duì)骨髓移植術(shù)后病人的回顧性研究發(fā)現(xiàn),同種異體移植的病人并發(fā)脈管炎明顯高于自體移植的病人(3∶1)。Padovan等對(duì)動(dòng)物骨髓移植模型的研究發(fā)現(xiàn)同種異體移植組腦內(nèi)出現(xiàn)了實(shí)質(zhì)性淋巴細(xì)胞性浸潤(rùn)、小膠質(zhì)細(xì)胞以及腦脈管炎的改變,而自體移植對(duì)照組卻沒有出現(xiàn),也提示了脈管炎和GVHD之間關(guān)系密切。Petra等對(duì)Allo-BMT、Syn-BMT以及正常對(duì)照組小鼠的腦血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子研究發(fā)現(xiàn),Allo-BMT伴發(fā)cGVHD的小鼠ICAM-1和VCAM-1表達(dá)明顯增加;Syn-BMT組ICAM-1表達(dá)有所增加,VCAM-1無明顯改變;而正常對(duì)照組兩者均無明顯改變。血管內(nèi)皮粘附分子高表達(dá)所引起的白細(xì)胞腦內(nèi)聚集,在腦脈管炎的病理過程中可能起著重要的作用。4.2細(xì)胞凋亡與血清學(xué)白質(zhì)腦病是腦白質(zhì)出現(xiàn)的一種脫髓鞘改變,多發(fā)生于機(jī)體狀態(tài)低下或接受免疫治療的情況下。Rouah等對(duì)并發(fā)cGVHD的白質(zhì)腦病患者進(jìn)行尸檢,在腦干、海馬以及血管周圍間隙發(fā)現(xiàn)局灶性單核細(xì)胞聚集,并且以上病變均不能夠以藥物毒性、CNS感染以及腫瘤的復(fù)發(fā)來解釋。Iwasaki等對(duì)患者尸檢發(fā)現(xiàn)彌漫性的軸突和髓鞘變性,伴單核淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道骨髓移植術(shù)后GVHD患者并發(fā)可逆性白質(zhì)腦病,且已排除放射和藥物毒性所引起的白質(zhì)損害,通過免疫抑制劑治療,患者病情明顯好轉(zhuǎn),提示了骨髓移植后并發(fā)白質(zhì)腦病與cGVHD有密切相關(guān)。4.3hla-dr基因毒性骨髓移植后并發(fā)腦炎突出表現(xiàn)為彌散性腦實(shí)質(zhì)損害。Marosi等對(duì)并發(fā)cGVHD的腦炎患者進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)患者顱內(nèi)血管周圍大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),且合并小膠質(zhì)細(xì)胞激活,同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了組織相容性復(fù)合物基因產(chǎn)物。Iwasaki等對(duì)并發(fā)亞急性全腦炎的患者尸檢發(fā)現(xiàn),患者腦部的白質(zhì)中膠質(zhì)增多,髓鞘和軸突退行性改變,同時(shí)伴有大量單核細(xì)胞(CD45RO或CD45RB)浸潤(rùn),以CD3淋巴細(xì)胞為主;在灰質(zhì)和基底神經(jīng)節(jié)中,以CD3淋巴細(xì)胞為主的單核細(xì)胞廣泛分布,同時(shí)合并星形膠質(zhì)細(xì)胞增生,此外HLA-DR抗原表達(dá)陽性的