大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素及多肽類抗生素

第四十章

大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院/第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素/按化學(xué)結(jié)構(gòu)分:14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類天然：紅霉素半合成：克拉霉素，羅紅霉素15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類半合成：阿奇霉素16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類天然：乙酰螺旋霉素，麥迪霉素，交沙霉素半合成：羅他霉素/

抗菌譜：較窄天然：抗菌譜略廣于青霉素，主要作用于需氧G+菌及G-菌等半合成：抗菌譜擴(kuò)大，對(duì)某些G-菌如流感桿菌、卡他莫拉菌等有效；增強(qiáng)對(duì)厭氧菌、空腸彎曲菌、軍團(tuán)菌、弓形蟲、衣原體和支原體等的作用/作用機(jī)制——抑菌劑，高濃度為殺菌藥不可逆地結(jié)合到細(xì)菌核糖體50S亞單位的靶位上，14元大環(huán)內(nèi)酯類阻斷肽?；鵷-RNA移位，而16元大環(huán)內(nèi)酯類抑制肽?；霓D(zhuǎn)移反應(yīng)，選擇性抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，對(duì)哺乳動(dòng)物核糖體無(wú)影響/耐藥機(jī)制產(chǎn)生滅活酶：包括酯酶、磷酸化酶、甲基化酶、葡萄糖酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶，使抗生素滅活改變靶位：核糖體的藥物結(jié)合部位甲基化攝入減少：膜成分發(fā)生改變或出現(xiàn)新的成分外排增多：產(chǎn)生外排泵，泵出大環(huán)內(nèi)酯類藥物/藥代動(dòng)力學(xué)吸收：紅霉素不耐酸，口服吸收少，用腸衣片或酯化物；新大環(huán)內(nèi)酯類不易被胃酸破壞分布：除腦脊液以外的體液和組織代謝：紅霉素在肝臟代謝；阿奇霉素大部分自膽汁，小部分從尿排泄排泄：紅霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚集和分泌在膽汁中；克拉霉素經(jīng)腎臟排泄/紅霉素/抗菌譜

對(duì)G+菌（金黃色葡萄球菌，表皮葡萄球菌、鏈球菌）作用強(qiáng)，對(duì)部分G-菌（腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感桿菌、百日咳鮑特菌、布魯斯菌、軍團(tuán)菌）高度敏感。對(duì)某些螺旋體、肺炎支原體、立克次體和螺桿菌有抗菌作用/臨床應(yīng)用用于耐青霉素和對(duì)青霉素過(guò)敏的金葡菌感染治療衣原體及支原體感染治療軍團(tuán)菌病，白喉，百日咳等/常用劑型紅霉素（腸溶衣片、腸溶膜衣片，眼膏）硬脂酸紅霉素（糖衣片或薄膜衣片）乳糖酸紅霉素（靜脈滴注）/不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)少數(shù)病人可發(fā)生肝損害，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，肝腫大，黃疸等，停藥后可自行消退偶見(jiàn)過(guò)敏性藥疹、耳鳴、暫時(shí)性耳聾/羅紅霉素抗菌譜及抗菌作用與紅霉素相似，對(duì)肺炎支原體、衣原體作用較強(qiáng)血藥濃度是大環(huán)內(nèi)酯類中最高用于敏感菌所致急性呼吸系統(tǒng)感染，五官科感染及兒科各種感染，也用于支原體肺炎，衣原體引起的泌尿道感染等/乙酰螺旋霉素耐酸，體內(nèi)轉(zhuǎn)變成具有抗菌活性的螺旋霉素抗菌譜與紅霉素相似，體內(nèi)抗菌活性強(qiáng)膽汁，尿液、支氣管分泌物、肺組織及前列腺中藥物濃度高，可透過(guò)胎盤用于呼吸道和皮膚、軟組織感染，亦可用于軍團(tuán)菌病、弓形體病/阿奇霉素半合成抗生素，抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，對(duì)某些細(xì)菌有殺菌作用，對(duì)G+菌，G-菌、厭氧菌、支原體、衣原體、螺旋體、弓形體等作用強(qiáng)，對(duì)肺炎支原體的作用是大環(huán)內(nèi)酯類中最強(qiáng)的組織穿透力強(qiáng)，

t1/2可達(dá)35-48h用于較重的呼吸道、皮膚軟組織及泌尿生殖系感染肝功能不良者，孕婦及哺乳婦女慎用，過(guò)敏者禁用/克拉霉素羅紅霉素甲基衍生物，抗菌譜相似，對(duì)需氧G+球菌、嗜肺軍團(tuán)菌，肺炎衣原體抗菌活性最強(qiáng)血藥濃度與t1/2具有劑量依賴性，無(wú)給藥蓄積臨床適應(yīng)證同羅紅霉素，對(duì)衣原體或不明原因的非淋球菌性尿道炎、陰道炎有良好療效，可防治幽門螺桿菌感染，治療消化性潰瘍不良反應(yīng)少，耐受性好/第二節(jié)林可霉素類抗生素/林可霉素：鏈絲菌產(chǎn)生克林霉素：半合成抗生素；口服吸收，抗菌活性、毒性和臨床效果優(yōu)于林可霉素作用機(jī)制：不可逆性結(jié)合到細(xì)菌核糖體50S亞基上，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。耐藥性：存在完全交叉耐藥性，與大環(huán)內(nèi)酯類存在交叉耐藥性/抗菌作用：抗菌譜與紅霉素類似對(duì)各種厭氧菌有強(qiáng)大的抗菌作用對(duì)需氧G+菌有顯著活性，對(duì)部分需氧G-球菌，支原體和衣原體有抑制作用對(duì)腸球菌、G-桿菌、MRSA、肺炎支原體無(wú)效/體內(nèi)過(guò)程吸收：林可霉素：口服吸收差、生物利用度20-35%，易受食物影響克林霉素：口服生物利用度87%，受食物影響小/分布：血漿蛋白結(jié)合率90%以上廣泛分布到全身組織和體液并達(dá)到有效治療水平骨組織中可達(dá)到更高濃度透過(guò)胎盤屏障/分布和排泄：在肝臟經(jīng)氧化代謝成無(wú)活性的產(chǎn)物經(jīng)膽汁排入腸道經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)僅有10%原型藥物排入尿中抗生素后效應(yīng)：停藥后，克林霉素在腸道中的抑菌作用可維持5天，對(duì)敏感菌可持續(xù)2周/臨床應(yīng)用：金黃色葡萄球菌引起的骨髓炎的首選藥厭氧菌（脆弱類桿菌，放線桿菌等）引起的口腔、腹腔和婦科感染需氧G+球菌引起的呼吸道、骨及軟組織、膽道感染及敗血癥、心內(nèi)膜炎等/不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)其他：偶見(jiàn)黃疸及肝損傷/第三節(jié)多肽類抗生素/一、萬(wàn)古霉素類萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、替考拉寧作用機(jī)制：

與細(xì)胞壁前體肽聚糖結(jié)合，阻斷細(xì)胞壁合成，造成細(xì)胞壁缺陷而殺滅細(xì)菌，對(duì)正在分裂增殖的細(xì)菌有快速殺菌作用/抗菌作用：對(duì)G+菌有強(qiáng)大的殺菌作用，特別是MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）和MRSE（耐甲氧西林表皮葡萄球菌）。/萬(wàn)古霉素去甲萬(wàn)古霉素/耐藥機(jī)制：誘導(dǎo)耐藥菌株產(chǎn)生一種能修飾細(xì)胞壁前體肽聚糖的酶，使藥物不能與前體肽聚糖結(jié)合。目前，耐萬(wàn)古霉素腸球菌正在增多/不良反應(yīng)：耳毒性：耳鳴、聽力減退、有致聾危險(xiǎn)腎毒性：損傷腎小管，表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿、少尿、血尿、甚至腎衰竭過(guò)敏反應(yīng)：偶可引起斑塊皮疹和過(guò)敏性休克；“紅人綜合征”其他：惡心、嘔吐、眩暈等/二、多黏菌素類從多黏桿菌培養(yǎng)液中分離多黏菌素B，多黏菌素E，多黏菌素M作用機(jī)制：作用于細(xì)菌胞漿膜，解聚細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致膜通透性增加/抗菌作用：

窄譜慢效殺菌藥，對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均有殺菌作用對(duì)G-桿菌有強(qiáng)大的抗菌活性對(duì)銅綠假單胞菌高度敏感對(duì)志賀菌屬、沙門菌屬、真桿菌屬、流感桿菌，百日咳鮑特菌有效/臨床應(yīng)用：治療銅綠假單胞菌引起的敗血癥、泌尿道和燒傷創(chuàng)面感染；用于大腸埃希菌、肺炎桿菌等G-桿菌引起的全身感染，如腦膜炎、敗血癥等。/三、桿菌肽類從枯草桿菌培養(yǎng)液中分離獲得，為含噻唑環(huán)的多肽類抗生素的混合物；主要成分為桿菌肽A作用機(jī)制：選擇性地抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成過(guò)程中的脫磷酸化，阻礙細(xì)胞壁合成，同時(shí)對(duì)胞漿膜也有損傷作用，使胞漿內(nèi)容物外漏，導(dǎo)致細(xì)菌死亡；慢性殺菌藥/抗菌作用：對(duì)G+菌有強(qiáng)大的抗菌作用對(duì)耐beta-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌有作用對(duì)G-球菌、螺旋體、放線桿菌等有作用對(duì)G-桿菌無(wú)作用/紅霉素的作用機(jī)制是：

A.與核蛋白體50S亞基結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成

B.與核蛋白體30S亞基結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成

C.與核蛋白體70S亞基結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成D.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成/氯林可霉素優(yōu)于林可霉素的方面是：

A.耐藥性產(chǎn)生快

B.口服吸收好

C.毒性較小

D.抗菌作用更強(qiáng)E.B+C+D/用于金黃色葡萄球菌引起的急慢性骨髓炎最佳選藥應(yīng)是：

A.紅霉素

B.慶大霉素

C.青霉素

D.螺旋霉素

E.林可霉素

/下列不屬于大環(huán)內(nèi)酯類藥物是：

A.克拉霉素

B.麥迪霉素

C.克林霉素

D.阿奇霉素

E.羅紅霉素

/治療膽道感染可選用：

A.林可