圍產(chǎn)期心肌病

圍產(chǎn)期心肌病1、圍產(chǎn)期心肌病定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)妊娠期間發(fā)生的心力衰竭在1937年首次被認(rèn)識(shí)并被歸類于心肌病。1971年Demakis等將其命名為圍產(chǎn)期心肌病。2000年美國(guó)國(guó)家心肺血液及罕見(jiàn)疾病研究院將該病定義為：妊娠最后1個(gè)月或產(chǎn)后5個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的心力衰竭，超聲心動(dòng)圖示左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）<45%和（或）左室縮短分?jǐn)?shù)<30%，妊娠最后1個(gè)月之前未發(fā)現(xiàn)心臟疾病并排除其他可引起心力衰竭的疾病。此后臨床上一直沿用此定義作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。近期一項(xiàng)對(duì)照硏究顯示，23例患者于妊娠后17?36周出現(xiàn)左室收縮功能減低及心力衰竭，其臨床特征、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后均與傳統(tǒng)定義的圍產(chǎn)期心肌病患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明本病不僅出現(xiàn)于妊娠最后1個(gè)月，還可發(fā)生于妊娠中晚期。為此，2010年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭工作組將本病重新定義為：妊娠晚期或產(chǎn)后數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)的特發(fā)性心肌病，以左室收縮功能減低并引起心力衰竭為主要表現(xiàn)，LVEFV45%伴或不伴左室擴(kuò)張，需除外其他可引起心力衰竭的疾病。2、流行病學(xué)圍產(chǎn)期心肌病的流行病學(xué)資料來(lái)自于一些小規(guī)模、單中心的病例研究，其發(fā)生率為（18?333）/10萬(wàn)次妊娠，發(fā)生率與人種相關(guān)，海地、非洲及非裔美國(guó)人中該病的發(fā)生率較高。3、發(fā)病機(jī)制該病的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，有幾種假說(shuō)。炎癥圍產(chǎn)期心肌病患者行心肌活檢可見(jiàn)心肌炎樣的組織學(xué)改變，其發(fā)生率在不同研究中的結(jié)果差異較大，為9%?78%。該病患者血清Y-干擾素，C-反應(yīng)蛋白(CRP)白介素-6(IL-6)和組織壞死因子-a(TNF-a)顯著升高。有硏究顯示，CRP與本病患者的左室舒張末及收縮末內(nèi)徑顯著正相關(guān)，而與LVEF呈負(fù)相關(guān)。病毒感染一項(xiàng)小規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn)，在圍產(chǎn)期心肌病患者的心肌病檢標(biāo)本中可檢出親心性病毒基因線，但病毒的檢出率在患者組和健康產(chǎn)后婦女組間并無(wú)顯著差異，且2/3的患者存在心肌炎癥反應(yīng)但未檢出病毒，因此目前對(duì)于病毒感染在圍產(chǎn)期心肌病中的意義尚不明確。自身免疫Ansari等提出，胎兒細(xì)胞微嵌合可能觸發(fā)了母體的異常自身免疫反應(yīng)。在一些圍產(chǎn)期心肌病的患者中也檢出了多種針對(duì)不同心肌抗原的自身抗體。一項(xiàng)大規(guī)模多中心臨床研究比較了圍產(chǎn)期心肌病、特發(fā)性擴(kuò)張性心肌病及正常對(duì)照組間免疫球蛋白G(IgG)譜的差異，結(jié)果顯示，在圍產(chǎn)期心肌病組中，IgG的所有亞型均顯著升高，而特發(fā)性擴(kuò)張性心肌病組中的IgG僅部分亞型升高。對(duì)于自身免疫是否參與了圍產(chǎn)期心肌病的發(fā)生，抑或僅僅只是心臟損傷的結(jié)果，尚須進(jìn)一步研究明確。氧化應(yīng)激及泌乳素按期研究發(fā)現(xiàn)，圍產(chǎn)期心肌病的發(fā)生與氧化應(yīng)激、泌乳素裂解蛋白酶－組織蛋白酶D(cathepsinD)及泌乳素密切相關(guān)。動(dòng)物試驗(yàn)顯示，敲除大鼠心肌細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與激活子-3(STAT-3)可使STAT-3的表達(dá)下降，增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，激活組織蛋白酶D。組織蛋白酶D可使32u的泌乳素裂解為16u的泌乳素片段，該片段可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生，破壞毛細(xì)血管，促進(jìn)血管收縮，抑制心肌細(xì)胞功能，促進(jìn)細(xì)胞凋亡等。敲除STAT-3基因的大鼠可發(fā)生圍產(chǎn)期心肌病，對(duì)上述基因敲除大鼠，給予多巴胺D2受體激動(dòng)劑—溴隱亭，可抑制泌乳素的分泌，阻止圍產(chǎn)期心肌病的發(fā)生。人體試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，圍產(chǎn)期心肌病患者心肌中STAT-3的濃度顯著降低。在圍產(chǎn)期心肌病急性期，患者血清中氧化應(yīng)激的標(biāo)志物—氧化的低密度脂蛋白顯著升高，活化的組織蛋白酶D、泌乳素及16u的泌乳素片段也顯著升高。4、基因?qū)W圍產(chǎn)期心肌病普被歸類于非貴偉性擴(kuò)張性心肌病，但按期部分個(gè)案報(bào)道顯示，圍產(chǎn)期心肌病存在家族聚集性，部分患者的母親或姐妹也診斷為圍產(chǎn)期心肌病。Morales等對(duì)來(lái)自520個(gè)家庭的110個(gè)患有非缺血性擴(kuò)張性心肌病的女性患者進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)有45例患者符合圍產(chǎn)期心肌病的診斷，其中19例存在與擴(kuò)張性心肌病相關(guān)的異?；颉Ｉ鲜鲅芯勘砻?，一部分圍產(chǎn)期心肌病可能為基因異常所致，但也不排除部分患者本身即為家族性擴(kuò)張性心肌病，只是首次于妊娠期發(fā)現(xiàn)并診斷。5、圍產(chǎn)期心肌病相關(guān)的危險(xiǎn)因素多產(chǎn)、多胎妊娠、高齡產(chǎn)婦、長(zhǎng)時(shí)間使用縮宮素是發(fā)生圍產(chǎn)期心肌病的危險(xiǎn)因素。另有研究顯示，非洲裔及高血壓也與該病有顯著相關(guān)性，但不除外二者僅為伴發(fā)疾病。此外，吸煙、營(yíng)養(yǎng)不良、可卡因?yàn)E用、低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、肥胖等也被認(rèn)為與該病相關(guān)，但需大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。6、臨床表現(xiàn)可于妊娠晚期或產(chǎn)后數(shù)月出現(xiàn)呼吸困難、乏力和外周水腫等心力衰竭相關(guān)癥狀，偶可見(jiàn)惡性心律失?；蛐脑葱遭馈Ｓ捎谌焉锲诩爱a(chǎn)褥期的患者牌高凝狀態(tài)，可出現(xiàn)血栓栓塞如肺栓塞、腦栓塞等相關(guān)癥狀。由于該病證狀常與正常妊娠狀態(tài)相似，縣發(fā)生率較低，臨床上常易漏診。對(duì)于妊娠晚期或產(chǎn)后出現(xiàn)上述癥狀的患者應(yīng)高度警惕此病，爭(zhēng)取早期診斷，減少并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者預(yù)后。7、診斷對(duì)心力衰竭發(fā)生于妊娠晚期或產(chǎn)后數(shù)月內(nèi)的患者，如經(jīng)超聲心動(dòng)圖證實(shí)左室收縮功能減低，應(yīng)考慮圍產(chǎn)期心肌病的診斷。但本病的診斷為除外性。尚需進(jìn)一步檢查除外其他可引起心力衰竭的疾病。心臟核磁近年來(lái)的應(yīng)用日趨廣泛。釓延遲掃描顯像可見(jiàn)心肌壞死或纖維化病灶局部強(qiáng)化。關(guān)于心臟增強(qiáng)核磁在圍產(chǎn)期心肌病中的診斷意義尚不明確，目前僅有少數(shù)個(gè)案報(bào)道。部分研究顯示，本病急性期行釓延遲掃描可于左室室壁見(jiàn)強(qiáng)化信號(hào)，提示局部心肌炎癥水腫，慢性期也可見(jiàn)心肌局灶強(qiáng)化，提示壞死及瘢痕形成。孕期行心臟核磁雖然較安全，但造影劑釓可透過(guò)胎盤，因此妊娠期應(yīng)避免進(jìn)行釓增強(qiáng)顯像。8、治療圍產(chǎn)期心肌病的治療與其他病因引起的心力衰竭的治療大致相同，治療選擇主要依據(jù)患者的臨床證狀及心力衰竭嚴(yán)重程度。常用的心力衰竭治療藥物包括：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素口受體拮抗劑（acei/arb）、B-受體阻滯劑、醛固酮、地高辛、血管擴(kuò)張劑、利尿劑及正性肌力藥物。但本病的特殊性在于患者處于妊娠或哺乳期，藥物的選擇應(yīng)注意避免影響胎兒或嬰兒的發(fā)育。關(guān)于常用心力衰竭治療藥物是否可安全用于妊娠的試驗(yàn)證據(jù)多來(lái)自于動(dòng)物試驗(yàn)或小規(guī)模人體研究。對(duì)于妊娠期患者，利尿劑可減少胎盤血流量，妊娠期應(yīng)慎用。acei/arb對(duì)胎兒腎功能有不良影響，禁用于妊娠期。長(zhǎng)期使用卜受體阻滯劑可引起胎兒心動(dòng)過(guò)緩、低出生體重，但短期使用相對(duì)安全。地高辛用于孕期相對(duì)安全，但應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，避免過(guò)量。對(duì)于產(chǎn)后期非哺乳患者，所有心力衰竭藥物均可使用，哺乳者則禁用AcEi/ARB。圍產(chǎn)期心肌病患者處于高凝狀態(tài)，特別是在妊娠期及產(chǎn)后6?8周內(nèi)，較易發(fā)生血栓栓塞，因此對(duì)于LVEFV35%的患者應(yīng)持續(xù)抗凝?？鼓幬镞x擇方面，肝素及低分子肝素均不能通過(guò)胎盤，可安全用于妊娠期。華法林對(duì)胎兒有致畸作用，禁用于妊娠期。肝素或華法林不進(jìn)入乳汁，均可用于哺乳期。心源性休克者可采用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏或體外循環(huán)膜氧合器進(jìn)行臨時(shí)循環(huán)支持。對(duì)于經(jīng)最佳藥物治療后臨床情況仍持續(xù)惡化的重度心力衰竭患者，可考慮植入左心室輔助裝置。由于多數(shù)患者的左室收縮功能或于6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)，左心室輔助裝置可作為恢復(fù)前的過(guò)渡治療，而對(duì)于左室功能始終未能恢復(fù)者則可作為心臟移植前的橋接治療。本病患者很少需要心臟移植，對(duì)于最佳藥物及機(jī)械循環(huán)支持治療無(wú)效者可考慮行心臟移植。Amos等對(duì)15例心功能恢復(fù)正常的圍產(chǎn)期心肌病患者進(jìn)行觀察，停用ACEI或卜受體阻帶劑，隨訪29個(gè)月后并未發(fā)現(xiàn)心功能惡化。但由于缺乏大規(guī)模前瞻性研究證據(jù)，對(duì)于心功能恢復(fù)者是否可以停用心力衰竭治療藥物尚憮統(tǒng)一意見(jiàn)。對(duì)于本病患者，標(biāo)準(zhǔn)的抗心力音響效果藥物治療應(yīng)至少維持12個(gè)月，對(duì)6?12個(gè)月內(nèi)心功能仍未恢復(fù)患者，應(yīng)考慮終身藥物治療。對(duì)于妊娠期患者，分娩方式和時(shí)機(jī)的選擇取決于患者的臨床狀態(tài)。對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者應(yīng)及時(shí)終止妊娠。對(duì)于臨床情況穩(wěn)定者，建議自然經(jīng)陰道分娩，不穩(wěn)定者則應(yīng)選擇剖由于16ku的泌乳素片段可能參與了本病的發(fā)生與發(fā)展，對(duì)于產(chǎn)后期患者，應(yīng)建議避免哺乳。試驗(yàn)性治療的研究：免疫球蛋白：在6例圍產(chǎn)期心肌病患者中試用免疫球蛋白治療，結(jié)果顯示，免疫球蛋白治療可顯著改善患者的LVEF，但需進(jìn)一步硏究證實(shí)該結(jié)果。已酮可可堿：一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究顯示，對(duì)于已經(jīng)接受最佳藥物治療的圍產(chǎn)期心肌患者，給予TNF-a抑制劑一已酮可可堿，可顯著患者的LVEF、改善心力衰竭癥狀、降低心功能分級(jí)、降低病死率。雖然這一結(jié)果支持已酮可可堿對(duì)圍產(chǎn)期心肌病患者的治療獲益，但目前尚缺乏大規(guī)模試驗(yàn)證據(jù)，對(duì)于該藥在妊娠及哺乳期的安全性也還不明確。溴隱亭：2010年發(fā)表了一項(xiàng)驗(yàn)證溴隱亭治療圍產(chǎn)期心肌病有效性的可行性試驗(yàn)。該試驗(yàn)選擇20例LVEF重度減低的圍產(chǎn)期心肌病患者，隨機(jī)分為2組，2組均接受標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療，其中1組在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用溴隱亭治療8周。隨訪6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，溴隱亭治療組患者的LVEF顯著改善（27%?58%）,顯著高于標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭治療組（58%對(duì)36%）,溴隱亭治療組終點(diǎn)事件（死亡、紐約心功能分級(jí)皿/IV級(jí)、LVEFV35%）的發(fā)生率顯著低于標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭治療組（10%比80%,p=0.006）。該硏究提示溴隱亭治療可改善圍產(chǎn)期心肌病患者的預(yù)后，但仍需大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。9、預(yù)后多數(shù)圍產(chǎn)期心肌病患者的心力衰竭可有不同程度的改善，預(yù)后好于非缺血性心肌病或擴(kuò)張性心肌病?，F(xiàn)有研究報(bào)道的病死率在1.4%?30.0%之間。不同硏究報(bào)道，經(jīng)常規(guī)抗心力衰竭治療后，左室收縮功能恢復(fù)正常的發(fā)生率在23%?78%之間，左室收縮功能的恢復(fù)多發(fā)生于治療后6個(gè)月內(nèi)。影響預(yù)后的因素：研究顯示，非洲裔、哺乳、產(chǎn)后晚期起病、延遲診斷、血清肌鈣蛋白升高、血漿BN