丹參聯(lián)合潑尼松龍治療口腔黏膜下纖維化的臨床研究

丹參聯(lián)合潑尼松龍治療口腔黏膜下纖維化的臨床研究

1對象和方法1.1f病例對照檢查2005年8月至2007年10月，選擇了120名中南海湘雅醫(yī)院的入口。入選標(biāo)準(zhǔn):臨床及病理診斷為OSF中、晚期各60例;患者主訴在進食刺激性食物時有刺激性疼痛或出現(xiàn)水皰;雙頰、翼下頜韌帶區(qū)、軟腭、舌等部位黏膜可見明顯的灰白色板狀改變,捫及條索狀形成;不同程度的張口受限;未經(jīng)過治療;無嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病史及其他口腔黏膜疾病;無其他服藥史。排除標(biāo)準(zhǔn):排除實驗室檢查肝腎功能異常者;排除不能按期治療或治療過程記錄不完整、影響療效判斷者。1.2多點注射聯(lián)合用藥組120例患者中、晚期各60例,各期分別采用隨機方法分為2組,每組30例。第1組:用醋酸潑尼松龍注射液(25g/L,浙江仙琚制藥股份有限公司)2.0mL加利多卡因(20g/L,湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司)1.0mL配制成1支混合藥液;復(fù)方丹參注射液(1.5g/mL,江蘇神龍藥業(yè)有限公司)2.0mL加利多卡因(20g/L)1.0mL配制成另1支混合藥液。先后在病損區(qū)黏膜下注射上述2支藥液,其用量根據(jù)病損范圍大小為1mL/cm2,病變范圍大者可采用多點注射方法,1次/周。第2組用醋酸潑尼松龍注射液(25g/L)4.0mL加利多卡因(20g/L)2.0mL配制成混合藥液。其注射方案同第1組?；颊呔B續(xù)治療3個月,并在停止治療后的第3個月復(fù)診。由同一醫(yī)師在患者初診及治療后的第3個月復(fù)診時記錄損害范圍、張口度、疼痛程度等3項觀察指標(biāo),并在治療過程中記錄不良反應(yīng)。1.3治療效果評估1.3.1定量評價方法對于中、晚各期損害的面積和張口度,采用參數(shù)檢驗的方法分別進行計算并記錄。1.3.2口腔黏膜灰灰pas根據(jù)癥狀和體征分別記分,然后進行綜合療效評價。體征記分分為0~5分。5分:口腔黏膜灰白色病損>20cm2,不能張口;4分:口腔黏膜灰白色病損15~20cm2(不含15cm2),張口度﹤1.0cm;3分:口腔黏膜灰白色病損10~15cm2(不含10cm2),張口度1.0~1.7cm;2分:口腔黏膜灰白色病損5~10cm2(不含5cm2),張口度1.7~3.0cm;1分:口腔黏膜灰白色病損0~5cm2(不含0cm2),張口度3.0~4.5cm;0分:無損害,正常黏膜,張口度正常。癥狀記分采用直觀類比標(biāo)尺法(visualanaloguescale,VAS)分為0~3分。3分:重度疼痛(VAS:7~10);2分:中度疼痛(VAS:4~6);1分:輕度疼痛(VAS:1~3);0分:無疼痛(VAS:0)。1.4統(tǒng)計學(xué)處理方法:計量資料統(tǒng)計學(xué)均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差示各組數(shù)據(jù)由SPSS11.0統(tǒng)計軟件包處理,計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。治療前、后損害的面積、張口度等計量資料比較采用t檢驗,2種治療方法有效率比較采用χ2檢驗。2結(jié)果2.1數(shù)據(jù)的比較各組患者一般臨床資料比較見表1。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析,2組患者在性別、年齡和患病時間上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。2.2組織病理學(xué)檢測在治療過程中,患者白色病變黏膜上可見新生毛細(xì)血管,停止治療后的第3個月復(fù)診時可見病變黏膜上有較多的毛細(xì)血管,黏膜顏色由灰白變?yōu)槲⒓t,纖維條索質(zhì)地較前明顯變軟(圖1~4),其灰白色病損面積改變結(jié)果見表2?；颊咧委熯^程中其張口度均有不同程度的增大,但均較黏膜顏色和質(zhì)地的改善滯后,停止治療后的第3個月張口度改變結(jié)果見表3。2.3定性評價方法兩種治療方法進行療效評價,第1組OSF中期和晚期患者的有效率均較高,而第2組僅治療OSF中期患者的有效率較高。結(jié)果見表4。2.4素的不良反應(yīng)少數(shù)患者在使用醋酸潑尼松龍一段時間后出現(xiàn)一系列糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng),如痤瘡、乏力、胃腸道不適、腹痛或背痛、體質(zhì)量增加,但在補鉀、補鈣、護胃等對癥治療后,上述癥狀有效緩解。2組患者在治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生率比較見表5。3類參聚劑治療osf的作用機制OSF是一種慢性隱匿性、具有癌變傾向的炎性疾病。病理改變主要為上皮萎縮、黏膜下層膠原堆積和微血管病變。OSF微血管病理改變主要表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞受損、血管通透性增加和數(shù)量減少。方廠云等研究發(fā)現(xiàn):OSF早期微血管數(shù)量表現(xiàn)為代償性增生,中、晚期血管血管腔面積縮小、血管數(shù)目逐漸減少。隨著血管變化的發(fā)生,黏膜下組織逐漸出現(xiàn)纖維化改變。這些病理改變與硬皮病的微血管表現(xiàn)極相似,故有學(xué)者稱OSF為局限性的硬皮病。該病的發(fā)病機制至今不明,眾多研究認(rèn)為與免疫、遺傳、代謝障礙等有關(guān)。許春姣等通過研究發(fā)現(xiàn)OSF病變組織中微血管的內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞的內(nèi)皮素-1(ET-1)表達增強,認(rèn)為ET-1在口腔黏膜下纖維化中過量表達具有特異性。高義軍等研究證實OSF組織角朊細(xì)胞可合成分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1),認(rèn)為TGF-β1在OSF的發(fā)病機制中可能起重要作用。糖皮質(zhì)激素又稱皮質(zhì)激素,是一組類固醇藥物。超生理量的糖皮質(zhì)激素具有良好的抗炎、抑制分裂增殖和免疫抑制作用,常被運用于治療各類應(yīng)激反應(yīng)、炎癥和免疫性疾病,近年來在治療硬皮病和皮膚疤痕等中也有廣泛運用。馮云枝等發(fā)現(xiàn)地塞米松抑制口腔黏膜成纖維細(xì)胞的增殖,并且抑制成纖維細(xì)胞表達細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1),從而降低OSF組織中膠原的堆積。丹參系唇形科鼠尾草屬植物的根,是一種活血化瘀藥,具有涼血活血及相當(dāng)于四物湯(熟地、當(dāng)歸、白芍、川芎)的補血作用,能抑制血小板形成,抗凝血,促進側(cè)支血液循環(huán)建立,有活血通絡(luò)之效。丹參的化學(xué)成分主要有脂溶性的二萜醌和水溶性的酚性酸兩大類,丹參注射液為丹參的水溶性部分。近年的研究證實:丹參的水溶性部分具有抗纖維化和抗氧化作用,已廣泛用于治療系統(tǒng)性硬皮病、動脈粥樣硬化、肝硬化等纖維化疾病。闕國鷹等研究發(fā)現(xiàn)丹參注射液可抑制口腔黏膜成纖維細(xì)胞的增殖和膠原合成。本研究根據(jù)治療方案分別將OSF中、晚期患者各隨機分為2組,第1組采用潑尼松龍和丹參中西藥結(jié)合治療,即先在一個病損區(qū)2cm2范圍注射丹參1mL,然后在同一部位注射潑尼松龍1mL;第2組采用單獨使用潑尼松龍,即在一個病損區(qū)2cm2范圍注射潑尼松龍2mL,兩組每次局部注射用藥總量相同,但第1組潑尼松龍用量比第2組減少50%,并用等量丹參代替。在治療的3個月中,2組患者的口腔疼痛不適均在治療3次后減輕,8次左右基本消失。第1組隨著治療次數(shù)的增加,患者灰白色黏膜逐漸變微紅,纖維條索質(zhì)地逐漸變軟,張口度逐漸增加,治療后各種癥狀明顯改善,與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而單用潑尼松龍治療對OSF晚期患者雖能緩解局部疼痛,對其黏膜顏色的改變及張口度的增加差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究結(jié)果表明:聯(lián)合用藥治療組的療效優(yōu)于單用潑尼松龍組,并且聯(lián)合用藥治療OSF晚期患者的療效明顯優(yōu)于單用潑尼松龍組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示單獨使用潑尼松龍可能通過糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用減少TGF-β1和ET-1等炎性介質(zhì)和縮血管因子的表達,從而減輕OSF的免疫炎癥反應(yīng),但仍難以解決OSF病變組織中微血管閉塞、狹窄等微循環(huán)問題。采用潑尼松龍和丹參聯(lián)合治療后灰白色黏膜逐漸轉(zhuǎn)紅,在原來的白色板狀黏膜上出現(xiàn)清晰的毛細(xì)血管。筆者推測丹參治療OSF有效主要是通過改善微循環(huán)而抗纖維化,其可能的機制:(1)清除氧自由基。丹參注射液能有效清除體內(nèi)自由基,抑制過氧化脂質(zhì)產(chǎn)生,保護內(nèi)皮細(xì)胞,恢復(fù)受損內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)和功能。(2)增加微血管血流,從而增加氧供。(3)防止血栓形成。一方面,丹參可降低血液黏度,抑制血小板激活,降低血小板粘附性和聚集性,抑制血栓形成;另一方面,丹參能顯著改善微血管痙攣狀態(tài),加快血流速度,增加毛細(xì)血管開放數(shù),改善毛細(xì)血管內(nèi)血液流率,防止血栓形成。(4)改善血液流變學(xué)。OSF患者均有明顯的血液流變學(xué)障礙,丹參能顯著降低血液黏度及血液中纖維蛋白原含量,改善血液流變學(xué)異常。本實驗通過對治療中不良反應(yīng)的觀察還發(fā)現(xiàn):單用醋酸潑尼松龍在OSF中、晚期患者中的不良反應(yīng)的發(fā)生率分別高達36.67%和26.67%,這主要是長期使用糖皮質(zhì)激素而引起的鉀、鈣電解質(zhì)平衡失調(diào)和皮質(zhì)功能減退所致。況且糖皮質(zhì)激素存在停藥后易反彈的現(xiàn)象,因此在臨床上的應(yīng)用受到限制。而中、晚期OSF患者聯(lián)合用藥組所引起的不良反應(yīng)明顯少于單獨使用糖皮質(zhì)激素組,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。這可能是由于減少了激素的用量,從而減輕了不良反應(yīng)所致。綜上所述,本研究證實丹參聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素對治療中、晚期OSF有良好療效,較單獨用糖皮質(zhì)激素時的不良反應(yīng)發(fā)生率低,值得臨床上大力推廣和進一步研究與探討。隨著對丹參活性成份及其藥理作用研究的深入,丹參臨床應(yīng)用必將具有更廣闊的前景?？谇火つは吕w維化(oralsubmucousfibrosis,OSF)是一種慢性隱匿性的具有癌變傾向的炎性疾病,流行病學(xué)研究認(rèn)為與咀嚼檳榔有關(guān)。OSF早期患者臨床癥狀不明顯,或僅有輕微刺激痛,若此時停止咀嚼檳榔,則可緩解其癥狀。隨著病情發(fā)展,患者口腔黏膜逐漸變蒼白、僵硬、緊縮失去彈性,觸摸有條索感,嚴(yán)重者引起舌運動、張口受限,以致咀嚼、吞咽困難,嚴(yán)重地影響患者的生活質(zhì)量和身心健康。其治療十分棘手,目前國內(nèi)外主要有藥物治療和手術(shù)治療。手術(shù)常因切除病變組織創(chuàng)傷大及術(shù)后所植皮瓣和瘢痕攣縮等風(fēng)