系統(tǒng)性紅斑狼瘡進(jìn)展

一、SLE的病因及發(fā)病機(jī)制系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosus，SLE)是一種復(fù)雜的異質(zhì)性本身免疫病，以出現(xiàn)多個(gè)本身抗體為特性，能夠累及多個(gè)系統(tǒng)。SLE的發(fā)病機(jī)制中有多個(gè)因素的參加，其機(jī)制可能與患者體內(nèi)致病性本身抗體、免疫復(fù)合物及Ｔ細(xì)胞和自然殺傷（NaturalKiller，ＮＫ）細(xì)胞功效失調(diào)有關(guān)。其具體的病因和發(fā)病機(jī)制迄今未明。有研究認(rèn)為，SLE是在遺傳因素造成的遺傳易感性的基礎(chǔ)上，在病毒感染或激素環(huán)境等促發(fā)因素的作用下，機(jī)體的免疫系統(tǒng)發(fā)生功效紊亂造成本身耐受喪失而引發(fā)的。1、遺傳因素SLE的易感性與遺傳因素有關(guān)，Deapen等對患有SLE的雙胞胎進(jìn)行的流行病學(xué)研究表明，單卵雙胞胎的同病率可達(dá)25％，而雙卵雙胞胎的同病率僅為2％。近來，人們使用基因組篩查來定位與狼瘡易感性有關(guān)的基因，幾乎每條染色體都被檢測過，檢測成果發(fā)現(xiàn)，許多基因都與SLE的發(fā)病有關(guān)，其中Johanneson等僅在1號(hào)染色體上就檢測到了6個(gè)優(yōu)勢對數(shù)評(píng)分(Logscore)超出1.5的連鎖區(qū)域。但是許多有關(guān)基因與SLE的有關(guān)性的研究成果并不一致，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因，某些重要組織相容性復(fù)合體基因等，這種不一致的成果可能是由于不同人群中檔位基因頻率的不同而造成的。免疫因素SLE患者血清中出現(xiàn)的大量本身抗體闡明了本身反映性B細(xì)胞的存在和活化，B細(xì)胞的活化和存活有賴于T細(xì)胞的調(diào)節(jié)，本身反映性B細(xì)胞的增殖與T細(xì)胞克制功效的異常有關(guān)。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是含有免疫克制作用的T細(xì)胞亞群，在自然條件先處在無能狀態(tài)，可通過直接接觸或分泌IL-10、TGF-B等的方式發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用，克制其它CD4+和CD8+T細(xì)胞的功效以及B細(xì)胞的抗體合成，它的克制作用不含有抗原特異性，且與其細(xì)胞表面的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞有關(guān)抗原4(cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen4，CTLA4)和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體(glucocorticoidinducedtumornecrosisfactorreceptor,GITR)家族有關(guān)基因(familyrelatedgene)的體現(xiàn)親密有關(guān)。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫克制活性和細(xì)胞數(shù)量決定了CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞介導(dǎo)的克制反映水平。SLE患者的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功效異常，Crispin等研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)性SLE患者體內(nèi)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)目較健康對照和非活動(dòng)性SLE患者明顯下降，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)目減少，免疫克制能力下降，使得其對過分活化的本身反映性B細(xì)胞的克制能力削弱?？闺p鏈DNA抗體是SLE患者體內(nèi)出現(xiàn)的特性性抗體之一，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞能夠通過細(xì)胞間直接接觸的方式克制B細(xì)胞產(chǎn)生抗雙鏈DNA抗體。Lee等的研究數(shù)據(jù)表明，活動(dòng)性SLE患者的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞減少，且其減少的程度與疾病的活動(dòng)性和患者血中抗雙鏈DNA抗體的水平呈負(fù)有關(guān)。述作用使得機(jī)體本身耐受被打破，本身反映性T、B細(xì)胞活化，本身抗體和含染色質(zhì)成分的本身抗體本身抗原免疫復(fù)合物形成，這些反過來又能夠進(jìn)一步誘導(dǎo)并維持DC成熟，形成惡性循壞，使疾病不停進(jìn)展。3、性激素的作用SLE的發(fā)病體現(xiàn)出女性優(yōu)勢，重要累及腦力和體力處在最佳狀態(tài)的育齡期女性，男女患病比為1：9，SLE的這種女性優(yōu)勢體現(xiàn)的因素至今未明，或許與性激素的作用有關(guān)。3．1雌激素現(xiàn)在有關(guān)雌激素在狼瘡發(fā)病中的作用尚未有一致的結(jié)論，在實(shí)驗(yàn)性SLE鼠，經(jīng)抗雌激素抗體或雌激素受體拮抗劑他莫昔芬解決后其異常的細(xì)胞因子水平恢復(fù)正常，本身抗體IgG3亞型減少。但是，另有研究顯示懷孕SLE患者當(dāng)隨著孕期延長狼瘡活動(dòng)性增加時(shí)，體內(nèi)血清雌二醇水平與年紀(jì)相匹配的對照組孕婦相比異常減少，非芳香化的男性激素并沒有改善患者的病情，反而加重了患者的疾病活動(dòng)，雌激素受體拮抗劑他莫昔芬的使用也未改善疾病活動(dòng)性反而加重。因此，雌激素在SLE中的作用終究是正向的還是負(fù)向的尚有待于進(jìn)一步研究。3．2睪酮睪酮為雌二醇的前體物質(zhì)，在男性與女性體內(nèi)均可存在，普通作為免疫克制劑使用。在合并有克蘭費(fèi)爾綜合征(患者性染色體組為XXY型，體現(xiàn)為小睪丸，精子缺少與不育，尿中促性腺激素排泄增加，患者身高體長)的SLE患者在接受睪酮治療后，SLE的臨床癥狀得到緩和。4、環(huán)境因素光過敏是SLE患者的一種常見癥狀，紫外線照射可使得易感個(gè)體出現(xiàn)皮疹甚至全身性反映。某些患者對紫外線高度敏感，據(jù)報(bào)道有一例患者的皮膚狼瘡因暴露于影印機(jī)發(fā)射的紫外線中而惡化。Sonthelmer對紫外線誘發(fā)狼瘡的可能機(jī)制加以綜合后得出以下假設(shè)：抗Ro抗體與光過敏皮疹的發(fā)生有關(guān)，紫外線照射使得促炎細(xì)胞因子釋放增多以及角質(zhì)細(xì)胞凋亡率增高，造成涉及Ro抗原在內(nèi)的本身抗原暴露和后續(xù)的角質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞毒反映，從而誘發(fā)SLE或使SLE癥狀加重?？偠灾琒LE是一種由多個(gè)因素參加并互相作用而引發(fā)的復(fù)雜的本身免疫性疾病，對于SLE研究已獲得了極大的成績，我們對它的認(rèn)識(shí)也越來越進(jìn)一步。盡管SLE的病死率在過去十年里逐步減少，它仍然是一種嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，對SLE病因?qū)W的進(jìn)一步研究，將為SLE的治療提供更加好的靶點(diǎn)。其它因素研究提示細(xì)胞因子失衡、人ATG-5基因變異及循環(huán)Tfh細(xì)胞增加均與SLE發(fā)病有關(guān)，E2泛素結(jié)合酶UBE2L3可能是SLE治療的新靶點(diǎn)。二、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診療原則1、在以往的研究中,諸多研究對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床診療原則進(jìn)行了總結(jié)。現(xiàn)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診療原則為11條,即面頰部位紅斑、光敏感、盤狀紅斑、口腔潰瘍、漿膜炎、腎臟病變、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)系統(tǒng)異常、免疫學(xué)異常、血液學(xué)異常和抗核抗體異常。我國在對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者實(shí)施臨床診療時(shí),使用這一分類原則的特異性和敏感性均較高,能夠達(dá)成96％左右。但仍需注意的是,使用這一原則在發(fā)病早期無法起到較好的診療效果。因此在,ACR會(huì)議上對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的分類原則進(jìn)行了修訂。在分類原則上,將其分為了急性或亞急性皮膚狼瘡體現(xiàn)、口腔或鼻咽部潰瘍、慢性皮膚狼瘡體現(xiàn)、炎性滑膜炎、非瘢痕性禿發(fā)、腎臟病變、漿膜炎、白細(xì)胞減少、溶血性貧血。通過這一辦法可在患者發(fā)病早期對其癥狀進(jìn)行較好的觀察和分析,可對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者起到更加好的診療效果。2、對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的免疫學(xué)原則在對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者實(shí)施免疫學(xué)診療室,其原則為6條。１.抗-dsDNA抗體滴度最少為實(shí)驗(yàn)室原則。２.抗-Sm抗體呈現(xiàn)出陽性。３.ANA滴度高于實(shí)驗(yàn)室原則。４.補(bǔ)體出現(xiàn)了減少。５.狼瘡抗凝物陽性/梅毒血清實(shí)驗(yàn)假陽性/抗心磷脂抗體為正常水平的最少2倍。在確診條件方面,若患者在實(shí)施腎臟病理診療后確診為狼瘡性腎炎并且出現(xiàn)了抗dsDNA抗體或ANA抗體陽性,則能夠被確診為系統(tǒng)性紅斑狼瘡。另外若患者符合其中的4條診療原則，也可被確診為系統(tǒng)性紅斑狼瘡。免疫學(xué)診療原則的敏感性和特異性均較高，可達(dá)成90％以上，在臨床診療中能夠起到較好的診療效果。3、對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的鑒別診療和判斷原則在鑒別診療方面,需要和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、精神病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、原發(fā)性腎小球腎炎、藥品性狼瘡、皮炎等疾病進(jìn)行鑒別診療。而在對患者實(shí)施病情判斷中，對病情嚴(yán)重性的診療需要按照患者受累器官的嚴(yán)重程度和部位等信息進(jìn)行分析。若患者出現(xiàn)了腦部受累等癥狀，則表達(dá)其病變已經(jīng)非常嚴(yán)重。若患者出現(xiàn)了腎臟類的病變,則表達(dá)其癥狀嚴(yán)重性高于僅出現(xiàn)了皮疹和發(fā)熱等不嚴(yán)重癥狀的患者。而若患者出現(xiàn)了其它并發(fā)癥，例如糖尿病、高血壓和感染等疾病，其癥狀顯示較為嚴(yán)重。臨床體現(xiàn)SLE好發(fā)于生育年紀(jì)女性，多見于15～45歲年紀(jì)段，女：男為7～9：1。在美國多地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告，SLE的患病率為14.6～122／10萬人；我國大樣本的一次性調(diào)查(>3萬人)顯示SLE的患病率為70／10萬人，婦女中則高達(dá)113／10萬人。SLE臨床體現(xiàn)復(fù)雜多樣。多數(shù)呈隱匿起病，開始僅累及1～2個(gè)系統(tǒng)，體現(xiàn)輕度的關(guān)節(jié)炎、皮疹、隱匿性腎炎、血小板減少性紫癜等，部分患者長久穩(wěn)定在亞臨床狀態(tài)或輕型狼瘡，部分患者可由輕型忽然變?yōu)橹匕Y狼瘡，更多的則由輕型逐步出現(xiàn)多系統(tǒng)損害；也有某些患者起病時(shí)就累及多個(gè)系統(tǒng)，甚至體現(xiàn)為狼瘡危象。SLE的自然病程多體現(xiàn)為病情的加重與緩和交替。1.1SLE常見臨床體現(xiàn)鼻梁和雙顴頰部呈蝶形分布的紅斑是SLE特性性的變化；SLE的皮膚損害涉及光敏感、脫發(fā)、手足掌面和甲周紅斑、盤狀紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、脂膜炎、網(wǎng)狀青斑、雷諾現(xiàn)象等。SLE口或鼻黏膜潰瘍常見。對稱性多關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，普通不引發(fā)骨質(zhì)破壞。發(fā)熱、疲乏是SLE常見的全身癥狀。1.2SLE重要臟器累及的體現(xiàn)1.2.1狼瘡腎炎(LN)：50％一70％的SLE患者病程中會(huì)出現(xiàn)臨床腎臟受累，腎活檢顯示幾乎全部SLE都有腎臟病理學(xué)變化。LN對SLE預(yù)后影響甚大，腎功效衰竭是SLE的重要死亡因素之一。世界衛(wèi)生組織(WHO)將LN病理分為6型：l型為正?；蛭⑿〔∽?；Ⅱ型為系膜增殖性；Ⅲ型為局灶節(jié)段增殖性；1V型為彌漫增殖性；V型為膜性；Ⅵ型為腎小球硬化性。病理分型對于預(yù)計(jì)預(yù)后和指導(dǎo)治療有主動(dòng)的意義，普通I型和Ⅱ型預(yù)后較好，Ⅳ型和Ⅵ型預(yù)后較差。腎臟病理還可提供LN活動(dòng)性的指標(biāo)，如腎小球細(xì)胞增殖性變化、纖維素樣DOI：10．3760／eraa．j．issn．1007—7480．．05．016壞死、核碎裂、細(xì)胞性新月體、透明栓子、金屬環(huán)、炎細(xì)胞浸潤，腎小管間質(zhì)的炎癥等均提示LN活動(dòng)；而腎小球硬化、纖維性新月體、腎小管萎縮和問質(zhì)纖維化則是LN慢性指標(biāo)。1.2.2神經(jīng)精神狼瘡：輕者僅有偏頭痛、性格變化、記憶力減退或輕度認(rèn)知障礙；重者可體現(xiàn)為腦血管意外、昏迷、癲癇持續(xù)狀態(tài)等。在除外感染、藥品等繼發(fā)因素的狀況下，結(jié)合影像學(xué)、腦脊液、腦電圖等檢查可診療神經(jīng)精神狼瘡。以彌漫性的高級(jí)皮層功效障礙為體現(xiàn)的神經(jīng)精神狼瘡，多與抗神經(jīng)元抗體、抗核糖體P蛋白(RibsomalP)抗體有關(guān)；有局灶性神經(jīng)定位體征的神經(jīng)精神狼瘡，又可進(jìn)一步分為2種狀況：一種伴有抗磷脂抗體陽性；另一種常有全身血管炎體現(xiàn)和明顯病情活動(dòng)，在治療上應(yīng)有所側(cè)重。橫賈I生脊髓炎在SLE不多見，體現(xiàn)為下肢癱瘓或無力伴有病理征陽性。脊髓的磁共振檢查有助明確診療。1.2.3血液系統(tǒng)體現(xiàn)：貧m和(或)n細(xì)胞減少和(或)血小板減少常見。貧血可能為慢性病貧血或腎性貧血。短期內(nèi)出現(xiàn)重度貧血常是本身免疫性溶血所致，多有網(wǎng)織紅細(xì)胞升高，Coomb’s實(shí)驗(yàn)陽性。SLE可出現(xiàn)自細(xì)胞減少，但治療SLE的細(xì)胞毒藥品也常引發(fā)白細(xì)胞減少，需要鑒別。血小板減少與血清中存在抗血小板抗體、抗磷脂抗體以及骨髓巨核細(xì)胞成熟障礙有關(guān)。部分患者在起病早期或疾病活動(dòng)期伴有淋巴結(jié)腫大和(或)脾腫大。1.2.4心臟、肺部體現(xiàn)：SLE常出現(xiàn)心包炎，體現(xiàn)為心包積液，但心包填塞少見?？捎行募⊙?、心律失常，重癥SLE可伴有心功效不全，提示預(yù)后不良。SLE可出現(xiàn)疣狀心內(nèi)膜炎(Libman—Sack心內(nèi)膜炎)，現(xiàn)在臨床少見?？捎泄跔顒?dòng)脈受累，體現(xiàn)為心絞痛和心電圖sT_T變化，甚至出現(xiàn)急性心肌梗死。除冠狀動(dòng)脈炎可能參加了發(fā)病外，長久使用糖皮質(zhì)激素加速了動(dòng)脈粥樣硬化和抗磷脂抗體造成動(dòng)脈血栓形成，可能是冠狀動(dòng)脈病變的另2個(gè)重要因素。肺臟方面常出現(xiàn)胸膜炎，如合并胸腔積液其性質(zhì)多為滲出液。狼瘡性肺炎的放射學(xué)特性是陰影分布較廣、易變；SLE所引發(fā)的肺臟間質(zhì)性病變重要是處在急性和亞急性期的肺問質(zhì)磨玻璃樣變化和慢性肺間質(zhì)纖維化，體現(xiàn)為活動(dòng)后氣促、干咳、低氧血癥，肺功效檢查常顯示彌散功效下降。肺動(dòng)脈高壓和彌漫性出血性肺泡炎是SLE重癥體現(xiàn)。1.2.5消化系統(tǒng)體現(xiàn)：SLE可出現(xiàn)腸系膜血管炎、急性胰腺炎、蛋白丟失性腸炎、肝臟損害等。1.2.6其它體現(xiàn)：還涉及眼部受累，如結(jié)膜炎、葡萄膜炎、眼底變化、視神經(jīng)病變等。SLE常伴有繼發(fā)性干燥綜合征，有外分泌腺受累，體現(xiàn)為口干、眼干，常有血清抗SSB、抗SSA抗體陽性。1.3免疫學(xué)異常重要體現(xiàn)在抗核抗體譜(ANAs)方面。免疫熒光抗核抗體(IFANA)是SLE的篩選檢查，對SLE的診療敏感性為95％，特異性為65％。除SLE之外，其它結(jié)締組織病的血清中也常存在ANA，某些慢性感染和健康人群也可出現(xiàn)低滴度的ANA。ANAs涉及一系列針對細(xì)胞核中抗原成分的本身抗體。其中，SLE抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體的特異性95％，敏感性為70％，它與疾病活動(dòng)性有關(guān)；抗Sm抗體的特異性高達(dá)99％，但敏感性僅25％，該抗體的存在與疾病活動(dòng)性無明顯關(guān)系；抗核小體抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗組蛋白、抗ulRNP、抗SSA抗體和抗SSB抗體等也可出現(xiàn)于SLE的血清中。其它本身抗體尚有與抗磷脂抗體綜合征有關(guān)的抗磷脂抗體(涉及抗心磷脂抗體、抗S：GPI抗體和狼瘡抗凝物)；與溶血性貧血有關(guān)的抗紅細(xì)胞抗體；與血小板減少有關(guān)的抗血小板抗體等。另外，SLE患者還常出現(xiàn)血清類風(fēng)濕因子(RF)陽性，高γ球蛋白血癥和低補(bǔ)體血癥。SLE的免疫病理學(xué)檢查涉及皮膚狼瘡帶實(shí)驗(yàn)，體現(xiàn)為皮膚的表真皮交界處有免疫球蛋白IgG和補(bǔ)體沉積，對SLE含有一定的特異性。LN腎臟免疫熒光多呈現(xiàn)多個(gè)免疫球蛋白和補(bǔ)體成分沉積，稱為“滿堂亮”。2、合并癥SLE可出現(xiàn)多個(gè)并發(fā)癥涉及疾病的并發(fā)癥和治療有關(guān)的不良事件。而心血管并發(fā)癥為在SLE中重要的致殘和致死因素之一。事實(shí)上，SLE患者冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)病率較正常人群高出2～10倍，而在年輕患者中發(fā)病率更高。傳統(tǒng)及非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素均會(huì)引發(fā)更高的患病率。周邊動(dòng)脈閉塞性疾病重要體現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化，且預(yù)后不佳，此相較于其它危險(xiǎn)因素在SLE患者中發(fā)病率更高。周邊動(dòng)脈閉塞性疾病風(fēng)險(xiǎn)在年輕SLE女患者診療后的第1年尤為明顯。Kiani等研究發(fā)現(xiàn)女性SLE患者，特別是年紀(jì)在45～54歲之間，冠狀動(dòng)脈鈣化的患病率明顯高于對照組，但并未發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈鈣化和SLE活動(dòng)、持續(xù)時(shí)間、低補(bǔ)體、抗dsDNA之間關(guān)系的有力證據(jù)。Ruiz-Limon等研究SLE患者中使用氟伐他汀防止動(dòng)脈粥樣硬化的潛在發(fā)病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)使用氟伐他汀1個(gè)月后可減少疾病的活動(dòng)、血脂水平、氧化狀態(tài)和血管炎。Ajeganova等發(fā)現(xiàn)骨密度(BMD)與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的關(guān)系。心血管疾病危險(xiǎn)因素(高血壓、吸煙、血脂異常、糖尿病和氧化應(yīng)激)與增加的低骨密度風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。近期一項(xiàng)有關(guān)癌癥風(fēng)險(xiǎn)與SLE之間關(guān)系的薈萃分析表明兩者之間存在著親密的聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)SLE患者中發(fā)生非霍奇金淋巴瘤(NHL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、白血病和某些非血液系統(tǒng)惡性腫瘤如喉、肺、肝臟、陰道和甲狀腺惡性腫瘤比普通人群的發(fā)病率高。最高評(píng)定風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生在SLE診療第1年和病程20年以上的患者中。Kim等報(bào)道稱高級(jí)別的宮頸不典型增生和宮頸癌在全身炎癥性疾病女性患者(涉及SLE和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。這些成果表明SLE患者可作為HPV疫苗的目的人群。SLE中另一種常見的并發(fā)癥為纖維肌痛，研究發(fā)現(xiàn)白人SLE患者纖維肌痛發(fā)病率要高于普通人群，特別是在疾病的后期。在這些患者中抑郁、光敏性、口腔潰瘍和繼發(fā)性干燥綜合征均與纖維肌痛的進(jìn)展有關(guān)。近年來，維生素D缺少在系統(tǒng)性本身免疫性疾病涉及SLE中含有重要的作用。Dell'ara等發(fā)現(xiàn)意大利SLE患者維生素D水平未達(dá)成正常值，提示病情活動(dòng)和維生素D親密有關(guān)。本身抗體研究進(jìn)展1抗核抗體抗核抗體(antinuclearantibody，ANA)是指抗多個(gè)細(xì)胞核內(nèi)成分的抗體，涉及抗DNA抗體、抗組蛋白抗體、抗ENA多肽抗體、抗著絲點(diǎn)抗體等。在某些誘因如細(xì)菌、病毒、藥品等作用下使細(xì)胞核內(nèi)某些成分的性質(zhì)發(fā)生了變化，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生不同成分的核抗體。ANA的性質(zhì)重要是IgG，也有IgM、IgA和IgD。ANA無器官和種屬特異性，能夠與全部動(dòng)物的細(xì)胞核發(fā)生反映?，F(xiàn)在國內(nèi)外大多以Hep-2細(xì)胞作為抗原基質(zhì)檢測ANA，該法被稱為ANA檢測的“金原則”。研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者IgG、IgM、IgA型ANA陽性率較高，且IgM型ANA與疾病的控制有潛在的聯(lián)系。ANA可見于多個(gè)本身免疫性疾病，最常見的為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SLE和類風(fēng)濕性血管炎。正常老年人也體現(xiàn)低濃度的ANA，ANA是診療本身免疫病的基本指標(biāo)，其對SLE的診療特異性不高，但敏感性較高，可作為SLE的篩選實(shí)驗(yàn)。2抗DNA抗體抗DNA抗體又稱為抗脫氧核糖核酸抗體(anti-deoxyribonucleicacidantibody)，分為抗雙鏈DNA(doublestrandedDNA，dsDNA)抗體和抗單鏈DNA(singlestrandedDNA，ssDNA)抗體。抗dsDNA抗體是與天然(雙鏈)DNA反映的抗體，抗ssDNA是與變性(單鏈)DNA反映的抗體。有報(bào)道，抗dsDNA抗體滴度與腫瘤壞死因子有關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體的增加有關(guān)?？筪sDNA抗體是診療SLE的血清學(xué)特異性標(biāo)志抗體之一，抗體滴度的高低與病情活動(dòng)程度有關(guān)，但陽性率較低?？筪sDNA抗體陰性也不能排除SLE的存在，可能由于血液中存在過多游離的DNA抗原，與對應(yīng)的抗體結(jié)合，或是輕型患者、早期患者或病情緩和使抗dsDNA抗體降至正常?？筪sDNA抗體有助于疾病早期活動(dòng)的判斷，抗dsDNA抗體在疾病靜止期或治療好轉(zhuǎn)后可呈陰性，故抗dsDNA抗體可作為監(jiān)控治療的根據(jù)?？筪sDNA抗體能夠誘導(dǎo)腎小球免疫復(fù)合物的沉積，并造成腎損害的發(fā)生，是腎臟損傷的標(biāo)志。研究發(fā)現(xiàn)，抗dsDNA抗體陽性的SLE患者狼瘡腎炎的發(fā)病率明顯高于抗dsDNA抗體陰性的患者。Jain等研究發(fā)現(xiàn)，狼瘡腎炎腎小球受累的一種特點(diǎn)是抗dsDNA抗體的存在，其水平與疾病活動(dòng)性有關(guān)。另有文獻(xiàn)報(bào)道，SLE患者抗dsDNA抗體的絕對水平以及陽性率的增加能夠較好的預(yù)測增生性狼瘡腎炎的進(jìn)展，而IgM型抗dsDNA抗體對狼瘡患者腎臟損害含有保護(hù)作用?？箂sDNA抗體可見于SLE，但是特異性較差，在其它疾病也能夠見到，如藥品所引發(fā)的狼瘡、炎性疾病、硬皮病等，因此對SLE的診療價(jià)值較小。3抗Sm抗體抗Sm抗體是1966年研究者在SLE患者的血清中初次發(fā)現(xiàn)的，并用首例發(fā)現(xiàn)的患者名字Smith命名?？筍m抗原屬于小核糖核蛋白(smallnuclearribonucleo—protein，snRNP)，最少涉及9種不同分子量的多肽構(gòu)成，分別為B(B1，28000)、B’(B2，29000)、N(B3，29．5000)、D1(16000)、D2(165000)、D3(18000)、E(1)、F(11000)和G(9000)。在這9種核心蛋白中最常見的是B和D的多肽?？筍m抗體對SLE的診療含有很高的特異性，并且不受病情進(jìn)度與治療的干擾，30％～70％的SLE患者能夠檢測到抗Sm抗體，且年輕的SLE患者抗sm抗體的水平高于年紀(jì)超出40歲的患者。有關(guān)抗Sm抗體與SLE疾病活動(dòng)度的有關(guān)性現(xiàn)在說法不一，有些學(xué)者認(rèn)為，抗Sm抗體水平的體現(xiàn)與SLE的活動(dòng)性無關(guān)，也有些認(rèn)為抗Sm抗體水平與疾病活動(dòng)程度有關(guān)?？筍m抗體與關(guān)節(jié)炎、腎受累、面部紅斑，血管炎的發(fā)生有關(guān)。抗Sm抗體的靶抗原U族小分子細(xì)胞核核糖蛋白粒子，其存在提示常有中樞神經(jīng)受累?？筍m抗原中能與抗Sm抗體發(fā)生反映的是SmBB’和D，但是由于SmBB’和UIRNP有引發(fā)交叉反映的抗原決定簇PPPGMRPP，故SmD被視為SLE最具特異性的Sm抗原。在Smd抗原中最具免疫活性的蛋白是SmD1。因而，抗SmD1抗體被認(rèn)為是SLE的標(biāo)志性抗體。研究發(fā)現(xiàn)，抗SmD1抗體定量與SLE患者血小板和白細(xì)胞的減少明顯有關(guān)，與血管炎、漿膜炎和蛋白尿有一定的關(guān)系。4抗核小體抗體核小體(nucleosome)是真核生物細(xì)胞核染色體的基本單位，由兩對組蛋白H2A、H2B、H3、H4構(gòu)成的八聚體核心圍繞145～147個(gè)堿基對的DNA構(gòu)成。在體內(nèi)核小體的唯一來源是細(xì)胞凋亡，細(xì)胞發(fā)生凋亡時(shí)，在內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶作用下裂解，細(xì)胞膜破裂并造成核小體釋放。當(dāng)SLE患者的吞噬細(xì)胞對凋亡細(xì)胞的去除能力減少時(shí)，核小體在患者體內(nèi)大量存積，激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗核小體抗體(antinu—cleosomeantibody，AnuA)。研究發(fā)現(xiàn)，AnuA與SLE患者疾病活動(dòng)性有關(guān)，是SLE患者腎臟病早期識(shí)別和評(píng)定SLE疾病活動(dòng)性的一種潛在的標(biāo)志物。SLE患者的狼瘡腎炎、雷諾現(xiàn)象與AnuA陽性有關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道，AnuA、抗dsDNA抗體和抗組蛋白抗體同時(shí)陽性與SLE患者腎臟疾病的活動(dòng)，特別是增生性腎小球腎炎之前有強(qiáng)烈的關(guān)聯(lián)。AnuA的形成早于抗dsDNA抗體和抗組蛋白抗體，可能是SLE比較早期的一種指標(biāo)，近年來AnuA已成為SLE的標(biāo)志性抗體，對SLE的診療含有越來越重要的意義。研究發(fā)現(xiàn)，在診療SLE中AnuA和抗dsDNA抗體含有相似的特異性，但AnuA含有更高的敏捷度。AnuA在抗dsDNA或抗sm抗體檢測為陰性的SLE患者血清中有較高的陽性率，在SLE的診療中AnuA能夠與其它抗體互補(bǔ)，提高診療率，對SLE的早期和不典型病例含有重要的診療價(jià)值。5抗核糖體P蛋白抗體抗核糖體P蛋白抗體(antiribonsomePproteinantibody，ARPA)，重要是針對核糖體亞單位磷酸蛋自PO(38000)、P1(19000)、P2(17000)的抗體。P0被認(rèn)為是重要靶抗原，由于幾乎全部抗核糖體血清都與此抗原反映。ARPA的出現(xiàn)與SLE臨床體現(xiàn)特別是神經(jīng)系統(tǒng)損害有親密關(guān)系，SLE患者合并神經(jīng)系統(tǒng)損傷，特別是彌漫型中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，ARPA的陽性率、腦脊液中ARPA的滴度明顯高于對照組。也有文獻(xiàn)報(bào)道ARPA與神經(jīng)精神癥狀之間沒有關(guān)聯(lián)。ARPA與狼瘡性肝炎之間也有明顯的關(guān)系，ARPA的檢出率隨SLE患者慢性活動(dòng)期肝炎的進(jìn)展而變化，有ARPA的患者比沒有這種抗體的患者患肝臟并發(fā)癥的概率更高。6抗U1RNP抗體nRNP富含尿嘧啶(U)普通被稱為U1RNP，由U1RNA和蛋白質(zhì)構(gòu)成，抗U1RNP抗體是診療混合性結(jié)締組織病(mixedconnectivetissuedisease，MCTD)的重要血清學(xué)根據(jù)，在SLE患者中陽性率可達(dá)40％以上?？筓1RNP抗體可能是SLE患者早期出現(xiàn)的一種本身抗體，抗U1RNP抗體與狼瘡患者的雷諾現(xiàn)象、腎臟受累、白細(xì)胞減少及尿中的細(xì)胞管型有關(guān)。7抗SSA／Ro抗體和SSB／La抗體研究者在干燥綜合征(sjogren’Ssyndrome，SS)患者血液中提取并發(fā)現(xiàn)了SSA和SSB抗原，后來發(fā)現(xiàn)SSA與Ro抗原是同一種物質(zhì)，故命名為Ro／SSA抗原。Ro／SSA抗原由一種蛋白成分共價(jià)結(jié)合一種RNA成分構(gòu)成，其蛋白成分有兩種類型：相對分子質(zhì)量為52000和60000抗原。單獨(dú)出現(xiàn)抗SSA52000抗體多見于sS，而只有抗SSA60000抗體則更多見于SLE。SSB抗體又稱為抗IJa抗體，其靶抗原屬于小分子細(xì)胞核核糖核蛋白。抗SSA抗體和抗SSB抗體是ss患者最常見的本身抗體，部分SLE患者也能檢出此抗體。抗SSA抗體可通過胎盤進(jìn)入胎兒，引發(fā)新生兒狼瘡綜合征。孕產(chǎn)婦體內(nèi)的抗R060抗體與新生兒狼瘡性心臟病的發(fā)生有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。母親來源的抗R060抗體通過結(jié)合胎兒凋亡的心肌細(xì)胞抗原而減少凋亡細(xì)胞的去除，進(jìn)而引發(fā)胎兒心臟的損傷，B2糖蛋白能夠干擾抗R060抗體結(jié)合凋亡細(xì)胞來保護(hù)胎兒的心臟。研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)出現(xiàn)SSA抗體陽性的SLE患者發(fā)生腎炎或血管炎的幾率比單獨(dú)出現(xiàn)SSB抗體陽性的患者高。SSA抗原與對應(yīng)抗體形成的免疫復(fù)合物j更易沉積于腎臟和血管壁，造成腎臟損傷和血管炎。但也有文獻(xiàn)報(bào)道SSA抗體陽性患者腎病的患病率比較低，抗SSA抗體與肺動(dòng)脈高壓有關(guān)，抗SSB抗體與血液系統(tǒng)損害有關(guān)。8抗組蛋白抗體組蛋白是一種堿性蛋白質(zhì)，由H-1、H-2A、H-2B、H-3和H-4五個(gè)亞單位構(gòu)成，每一種亞單位都有其特異性抗體，統(tǒng)稱為抗組蛋白抗體(anti-histoneantibody，AHA)。約90％的藥品誘導(dǎo)性狼瘡患者可檢測出AHA，約30％的SLE患者檢出該抗體。抗組蛋白抗體與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的腎損害活動(dòng)程度有關(guān)，其診療狼瘡性腎炎的特異性高于抗dsDNA抗體。9抗核蛋白抗體核蛋白抗原DNP由DNA和蛋白質(zhì)構(gòu)成，有不溶性和可溶性兩種，可分別產(chǎn)生對應(yīng)的抗體。不溶性DNP抗體能在補(bǔ)體協(xié)同下作用于游離或破碎的細(xì)胞核中的DNP組分，使DNA裂解，形成腫脹的均勻體，再被含有吞噬能力的白細(xì)胞吞噬形成狼瘡細(xì)胞(1upuserythematosuscells，LEC)。不溶性DNP抗體重要見于SLE，活動(dòng)期陽性率高于非活動(dòng)期，其它結(jié)締組織病陽性率較低?？扇苄訢NP抗原存在于多個(gè)關(guān)節(jié)炎患者的滑膜液中，對應(yīng)抗體也可出現(xiàn)在RA患者的滑膜液中。10抗增殖型細(xì)胞核抗原抗體增殖型細(xì)胞核抗原(prolifertingcelIsnuclearantigen，PCNA)是DNA聚合酶8的附屬蛋白，可能在控制細(xì)胞周期中起核心作用。研究發(fā)現(xiàn)，抗PCNA抗體常隨著著抗R052抗體而出現(xiàn)?？筆CNA抗體重要存在于SLE患者，但并不是SLE的特異性抗體，如果存在高滴度抗PCNA抗體，應(yīng)高度懷疑SLE?？筆CNA陽性的SLE患者容易出現(xiàn)皮疹、雷諾現(xiàn)象、神經(jīng)精神狼瘡和腎臟受累，并且與疾病活動(dòng)性有關(guān)。11抗Clq抗體13狼瘡抗凝物Clq是補(bǔ)體成分c1的一種亞基，其頭狀區(qū)域構(gòu)造能識(shí)別免疫復(fù)合物從而啟動(dòng)補(bǔ)體活化的典型途徑。血清中抗Clq抗體與Clq結(jié)合影響補(bǔ)體的正常激活，使免疫復(fù)合物及凋亡小體的轉(zhuǎn)運(yùn)去除障礙，從而造成疾病病情活動(dòng)?？笴lq抗體的存在可能是預(yù)測狼瘡性腎炎和評(píng)定腎臟疾病活動(dòng)的有價(jià)值的指標(biāo)。LN活動(dòng)患者通過一種月的免疫克制治療，抗Clq抗體的水平明顯下降。Yang等研究發(fā)現(xiàn)，與其它本身抗體相比，抗Clq抗體更能反映狼瘡患者腎臟疾病的活動(dòng)性?？笴lq抗體和dsDNA抗體同時(shí)陽性，表明患者腎臟疾病活動(dòng)性高，預(yù)后較差?？笴lq抗體與AnuA、抗dsDNA抗體聯(lián)合檢測能夠提高狼瘡腎炎及疾病活動(dòng)的檢出率。血清中抗Clq抗體也是預(yù)測狼瘡性腎炎患者腎臟組織病理學(xué)的一項(xiàng)無創(chuàng)性生物指標(biāo)。但也有文獻(xiàn)報(bào)道SLE患者抗Clq抗體與低水平C4有關(guān)，而與腎損害或嚴(yán)重的腎炎之間沒有任何關(guān)聯(lián)。12抗心磷脂抗體抗心磷脂抗體(anticardiolipinantibody，ACA)是以帶負(fù)電荷的心磷脂為靶抗原的一種本身抗體。ACA陽性與凝血系統(tǒng)變化、血栓形成、血小板減少、自發(fā)性流產(chǎn)等親密有關(guān)。作為一種本身抗體多見于SLE及其它多個(gè)本身免疫性疾病。IgG型的ACA是抗磷脂綜合征患者最常見的本身抗體，篩查SLE患者的抗磷脂抗體，及時(shí)啟動(dòng)防止性治療能夠避免許多并發(fā)癥的發(fā)生。IgG和IgM型的ACA與抗磷脂綜合征患者的瓣膜變化有關(guān)，并且抗體水平越高，瓣膜變化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)就越大。ACA與SLE患者。腎功效損傷、狼瘡性腎炎親密有關(guān)，ACA造成狼瘡性腎炎和腎功效損傷重要是通過介導(dǎo)腎小球基底膜損傷影響腎功效，造成尿蛋白產(chǎn)生及腎小球血管血栓等。ACA抗體能夠使血小板黏附和凝集功效增強(qiáng)，構(gòu)成血液高凝狀態(tài)，引發(fā)血栓的形成，從而造成SLE患者血小板的消耗性減少。腦脊液內(nèi)的ACA可直接作用于神經(jīng)元而引發(fā)彌散性的認(rèn)知障礙。研究發(fā)現(xiàn)，ACA的滴度隨著神經(jīng)精神性狼瘡(neuropsychiatricsystemiclupuserythematosus，NPSLE)的病情活動(dòng)而升高，且與患者的精神癥狀、癲癇有一定的有關(guān)性。狼瘡抗凝物(1upusanticoagulant，LA)是一種磷脂依賴性病理性的循環(huán)抗凝物質(zhì)，為免疫球蛋白IgG、IgM或兩者混合型的抗磷脂抗體。LA常見于SLE等結(jié)締組織性疾病。在體外LA能與凝血酶原激活物的磷脂部分特異性結(jié)合，從而妨礙凝血酶原的活化，使凝血酶的生成減少，體現(xiàn)出抗凝血作用。而在體內(nèi)，LA作為一種病理性的抗凝物質(zhì)，機(jī)體并不體現(xiàn)為出血傾向，相反有血栓形成傾向。Woo等研究發(fā)現(xiàn)，LA是韓國SLE患者中最常見的一種本身抗體，并且與動(dòng)、靜脈血栓的存在有明顯的關(guān)聯(lián)，LA的測定可能對識(shí)別SLE患者中出現(xiàn)動(dòng)、靜脈血栓的高危人群有重要的臨床意義。治療1SLE治療原則①早發(fā)現(xiàn)，早治療；②初次徹底治療，使之不再復(fù)發(fā)；③治療方案及藥品劑量必須個(gè)體化，監(jiān)測藥品的不良反映；④定時(shí)檢查，維持治療；⑤病人教育，使之對的認(rèn)識(shí)疾病，恢復(fù)社會(huì)活動(dòng)及提高生活質(zhì)量。2普通治療①心理治療；②急性活動(dòng)期臥床休息，避免過勞；③及早發(fā)現(xiàn)和治療感染；④避免陽光暴曬和紫外線照射；⑤緩和期才可做防疫注射；⑥避免使用可能誘發(fā)狼瘡的藥品，如青霉素、磺胺類、保泰松、金制劑等藥品，容易誘發(fā)紅斑狼瘡癥狀；肼苯噠嗪，普魯卡因酰胺、氯丙嗪、甲基多巴、異煙肼等容易引發(fā)狼瘡樣綜合征?；颊邞?yīng)盡量避免使用這些藥品。3藥品治療3.1非甾體抗炎藥(NSAIDs)、抗瘧藥治療近幾年用溴隱亭和沙立度胺治療重型SLE有較好的療效。溴隱亭是一種多肽類麥角生物堿，它能選擇性地激動(dòng)多巴胺受體，使用普通劑量時(shí)，激動(dòng)D受體而發(fā)揮抗震顫麻痹作用。小劑量時(shí)激動(dòng)突觸前膜D3受體而使用多巴胺釋放減少。溴隱亭還能使垂體減少催乳素和生長激素?，F(xiàn)有人提出使用腎上腺皮質(zhì)激素和其它免疫克制劑治療SLE時(shí)，加用小劑量的溴隱亭(2．5mg／d)后能夠提高療效。文獻(xiàn)報(bào)道治療12個(gè)月時(shí)，SLE的病情活動(dòng)指數(shù)比對照組明顯減少。在長久隨診中，溴隱亭組的SLE復(fù)發(fā)率也明顯低于對照組。臨床觀察成果表明，用溴隱亭作為輔助藥品治療SLE是一種安全有效的治療辦法。沙立度胺(thalidomide)又名反映停，是一種鎮(zhèn)靜藥。普通用于減輕抗麻風(fēng)藥品的不良反映。近年來發(fā)現(xiàn)此藥有免疫克制作用，因此有人試用治療SLE患者。Sato等報(bào)道，有些伴有多個(gè)皮膚損害的SLE患者經(jīng)長久使用免疫克制劑和氯喹治療而無明顯療效，對這類病人應(yīng)用小劑量沙立度胺(25～100)mg／d，6個(gè)月以上，發(fā)現(xiàn)72％的患者的皮膚病變完全消失，另有28％的病人的皮膚病變好轉(zhuǎn)，有效率高達(dá)100％。副作用則有困倦、便秘、臨時(shí)性的少尿、皮膚感覺異常等，但均不影響繼續(xù)治療，停藥后都很快消失。他們認(rèn)為沙立度胺對SLE患者的難治性皮膚損害有良好的療效。沙立度胺有較強(qiáng)的致畸胎作用，妊娠婦女絕對禁忌。3.2免疫克制藥治療免疫克制藥有助于更加好控制SLE活動(dòng)，減少SLE的暴發(fā)，減少激素的用量。涉及環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、來氟米特、羥氯喹、白芍總苷、環(huán)孢素、雷公藤總苷等。新的免疫克制劑-tacrolimusSLE的臨床治療中慣用多個(gè)免疫克制藥品，如環(huán)磷酰胺、依木蘭、甲氨蝶呤、環(huán)孢素A等。然而，有一部分SLE患者即使長久使用這類免疫克制劑，病情仍不能得到控制。近年來，有學(xué)者應(yīng)用tacrolimus(0.06～0.18)mg／(kg·d)治療對慣用藥品治療無效的SLE患者，經(jīng)治療6個(gè)月后，患者的血管炎的臨床征象明顯減輕，SLE的活動(dòng)指數(shù)下降。因此，tacrolimus作為一種新的免疫克制劑，能夠試用于對慣用療法無效的SLE患者。由此使我們想到現(xiàn)在有些治療腫瘤的藥品，它們也往往有免疫克制作用和細(xì)胞毒作用，不妨用來治療SLE，或許能夠收到一定的療效。我們曾在體外實(shí)驗(yàn)中，觀察到紫杉醇和三氧化二砷有明顯的免疫克制作用。3．3激素治療激素是治療SLE的首選用藥，激素的使用應(yīng)個(gè)體化，普通上午口服1次，如病情無改善，可將每日潑尼松量分2～3次服用，或增加每日劑量。對有重要臟器受累，乃至出現(xiàn)狼瘡危象者，能夠使用甲潑尼龍沖擊治療，劑量為(500—1000)mg，qd，持續(xù)3d為1個(gè)療程，療程問隔期(5-30)d，間隔期和沖擊后需口服潑尼松(0.5—1)mg／(kg·d)。最大劑量普通不超出60mg／d。糖皮質(zhì)激素不良反映：向心性肥胖、皮膚變薄、血糖增高、血脂增高、高血壓、誘發(fā)感染、誘發(fā)和加重潰瘍、股骨頭無菌性壞死、骨質(zhì)疏松及病理性骨折等。減少激素的不良反映：①晨起一次頓服；②加服保護(hù)胃黏膜藥品；③使用短效激素：如潑尼松；④同時(shí)使用鈣劑及維生素D；⑤適度增加運(yùn)動(dòng)。在風(fēng)濕性疾病的急性期，大劑量糖皮質(zhì)激素(60-80)mg／d有時(shí)可挽救生命，但應(yīng)用(2～3)個(gè)月后必定會(huì)出現(xiàn)不良反映，為避免激素不良反映，病情基本控制后，可開始逐步減量，輕癥病人這段時(shí)間可為(1～2)周，重癥病人普通需(4—6)周。應(yīng)根據(jù)病情，考慮效益／風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行調(diào)節(jié)，普通減量的指征是：①病情已控制；②對糖皮質(zhì)激素治療無反映；③出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反映；④出現(xiàn)機(jī)會(huì)菌感染不能控制等。3．4免疫球蛋白SLE繼發(fā)血小板減少，重癥SLE中與甲潑尼松沖擊聯(lián)合，重癥狼瘡合并感染，狼瘡患者血漿置換后替補(bǔ)治療。不作為首選，可作為輔助手段。0.4g／(kg·d)，靜脈滴注，連用3-5d為1個(gè)療程。4血漿置換及免疫吸附治療血漿置換近來。人們將血漿分離的體外療法逐步發(fā)展成血漿置換療法。血漿置換療法始于1976年，這種去除血液中對機(jī)體有害免疫復(fù)合物的體外療法，對于危重