中藥制劑的雜質檢查技術-殘留溶劑測定

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基礎知識1必備知識2拓展知識33基礎知識

殘留溶劑指在原料藥或輔料的生產中，以及在制劑制備過程中使用的，但在工藝過程中未能完全去除的有機溶劑?！吨袊幍洹?015年版將藥品中常見的殘留溶劑分成了四類，并以附表的形式列出了其名稱及限度。

第一、第二、第三類溶劑的殘留限度應符合附表中的規(guī)定；

對其他溶劑，應根據生產工藝的特點，制定相應的限度，使其符合產品規(guī)范、藥品生產質量管理規(guī)范（GMP）或其他基本的質量要求。本法照《中國藥典》2015年版四部通則氣相色譜法（通則0521）測定。色譜柱——毛細管柱除另有規(guī)定外，極性相近的同類色譜柱之間可以互換使用。（1）非極性色譜柱：固定液為100%的二甲基聚硅氧烷的毛細管柱。（2）極性色譜柱：固定液為聚乙二醇（PEG-20M）的毛細管柱。（3）中極性色譜柱：固定液為（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-（65%）二甲基聚硅氧烷、（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛細管柱等。（4）弱極性色譜柱：固定液為（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基-（95%）二甲基硅氧烷共聚物的毛細管柱等。必備知識毛細管柱頂空進樣等溫法測定殘留溶劑系統(tǒng)適用性試驗（1）用待測物的色譜峰計算，毛細管色譜柱的理論板數一般不低于5000。（2）色譜圖中，待測物色譜峰與其相鄰色譜峰的分離度應大于1.5。（3）以內標法測定時，對照品溶液連續(xù)進樣5次，所得待測物與內標物峰面積之比的相對標準偏差（RSD）應不大于5%；若以外標法測定，所得待測物峰面積的RSD應不大于10%。必備知識毛細管柱頂空進樣等溫法測定殘留溶劑供試品溶液的制備除另有規(guī)定外，精密稱取供試品0.1～1g；通常以水為溶劑；對于非水溶性藥物，可采用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或其他適宜溶劑；根據供試品和待測溶劑的溶解度，選擇適宜的溶劑且應不干擾待測溶劑的測定。根據各品種項下殘留溶劑的限度規(guī)定配制供試品溶液，其濃度應滿足系統(tǒng)定量測定的需要。必備知識毛細管柱頂空進樣等溫法測定殘留溶劑對照品溶液的制備精密稱取各品種項下規(guī)定檢查的有機溶劑適量，采用與制備供試品溶液相同的方法和溶劑制備對照品溶液；如用水作溶劑，應先將待測有機溶劑溶解在50%二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺溶液中，再用水逐步稀釋。若為限度檢查，根據殘留溶劑的限度規(guī)定確定對照品溶液的濃度；若為定量測定，為保證定量結果的準確性，應根據供試品中殘留溶劑的實際殘留量確定對照品溶液的濃度；通常對照品溶液色譜峰面積不宜超過供試品溶液中對應的殘留溶劑色譜峰面積的2倍。必要時，應重新調整供試品溶液或對照品溶液的濃度。必備知識毛細管柱頂空進樣等溫法測定殘留溶劑測定法

當需要檢查有機溶劑的數量不多，且極性差異較小時，可采用此法。色譜條件：柱溫一般為40～100℃；常以氮氣為載氣，流速為每分鐘1.0～2.0ml；以水為溶劑時頂空瓶平衡溫度為70～85℃，頂空瓶平衡時間為30～60分鐘；進樣口溫度為200℃；如采用火焰離子化檢測器（FID），溫度為250℃。測定法：取對照品溶液和供試品溶液，分別連續(xù)進樣不少于2次，測定待測峰的峰面積。必備知識毛細管柱頂空進樣等溫法測定殘留溶劑計算（1）限度檢查除另有規(guī)定外，按各品種項下規(guī)定的供試品溶液濃度測定。以內標法測定時，供試品溶液所得被測溶劑峰面積與內標峰面積之比不得大于對照品溶液的相應比值。以外標法測定時，供試品溶液所得被測溶劑峰面積不得大于對照品溶液的相應峰面積。（2）定量測定

按內標法或外標法計算各殘留溶劑的量。必備知識毛細管柱頂空進樣等溫法測定殘留溶劑注意事項（1）除另有規(guī)定外，頂空條件的選擇：①應根據供試品中殘留溶劑的沸點選擇頂空平衡溫度。對沸點較高的殘留溶劑，通常選擇較高的平衡溫度；但此時應兼顧供試品的熱分解特性，盡量避免供試品產生的揮發(fā)性熱分解產物對測定的干擾。②頂空平衡時間一般為30～45分鐘，以保證供試品溶液的氣-液兩相有足夠的時間達到平衡。頂空平衡時間通常不宜過長，如超過60分鐘，可能引起頂空瓶的氣密性變差，導致定量準確性的降低。③對照品溶液與供試品溶液必須使用相同的頂空條件。

必備知識毛細管柱頂空進樣等溫法測定殘留溶劑注意事項（2）定量方法的驗證當采用頂空進樣時，供試品與對照品處于不完全相同的基質中，故應考慮氣液平衡過程中的基質效應（供試品溶液與對照品溶液組成差異對頂空氣-液平衡的影響）。由于標準加入法可以消除供試品溶液基質與對照品溶液基質不同所致的基質效應的影響，故通常采用標準加入法驗證定量方法的準確性；當標準加入法與其他定量方法的結果不一致時，應以標準加入法的結果為準。

必備知識毛細管柱頂空進樣等溫法測定殘留溶劑注意事項（3）頂空平衡溫度一般應低于溶解供試品所用溶劑的沸點10℃以下，能滿足檢測靈敏度即可；對于沸點過高的溶劑，如甲酰胺、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮等，用頂空進樣測定的靈敏度不如直接進樣，一般不宜用頂空進樣方式測定。

必備知識毛細管柱頂空進樣等溫法測定殘留溶劑5拓展知識

氣相色譜法的流動相為氣體，稱為載氣；色譜柱分為填充柱和毛細管柱兩種。進樣方式一般可采用溶液直接進樣或頂空進樣：

頂空進樣適用于固體和液體供試品中揮發(fā)性組分的分離和測定。將固態(tài)或液態(tài)的供試品制成供試液后，置于密閉小瓶中，在恒溫控制的加熱室中加熱至供試品中揮發(fā)性組分在非氣態(tài)和氣態(tài)達至平衡后，由進樣器自動吸取一定體積的頂空氣注入色譜柱中。

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基礎知識1必備知識2拓展知識316基礎知識

殘留溶劑指在原料藥或輔料的生產中，以及在制劑制備過程中使用的，但在工藝過程中未能完全去除的有機溶劑?！吨袊幍洹?015年版將藥品中常見的殘留溶劑分成了四類，并以附表的形式列出了其名稱及限度。

第一、第二、第三類溶劑的殘留限度應符合附表中的規(guī)定；

對其他溶劑，應根據生產工藝的特點，制定相應的限度，使其符合產品規(guī)范、藥品生產質量管理規(guī)范（GMP）或其他基本的質量要求。本法照《中國藥典》2015年版四部通則氣相色譜法（通則0521）測定。色譜柱——毛細管柱除另有規(guī)定外，極性相近的同類色譜柱之間可以互換使用。（1）非極性色譜柱：固定液為100%的二甲基聚硅氧烷的毛細管柱。（2）極性色譜柱：固定液為聚乙二醇（PEG-20M）的毛細管柱。（3）中極性色譜柱：固定液為（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-（65%）二甲基聚硅氧烷、（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛細管柱等。（4）弱極性色譜柱：固定液為（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基-（95%）二甲基硅氧烷共聚物的毛細管柱等。必備知識毛細管柱頂空進樣系統(tǒng)程序升溫法測定殘留溶劑系統(tǒng)適用性試驗（1）用待測物的色譜峰計算，毛細管色譜柱的理論板數一般不低于5000。（2）色譜圖中，待測物色譜峰與其相鄰色譜峰的分離度應大于1.5。（3）以內標法測定時，對照品溶液連續(xù)進樣5次，所得待測物與內標物峰面積之比的相對標準偏差（RSD）應不大于5%；若以外標法測定，所得待測物峰面積的RSD應不大于10%。必備知識毛細管柱頂空進樣系統(tǒng)程序升溫法測定殘留溶劑供試品溶液的制備除另有規(guī)定外，精密稱取供試品0.1～1g；通常以水為溶劑；對于非水溶性藥物，可采用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或其他適宜溶劑；根據供試品和待測溶劑的溶解度，選擇適宜的溶劑且應不干擾待測溶劑的測定。根據各品種項下殘留溶劑的限度規(guī)定配制供試品溶液，其濃度應滿足系統(tǒng)定量測定的需要。必備知識毛細管柱頂空進樣系統(tǒng)程序升溫法測定殘留溶劑對照品溶液的制備精密稱取各品種項下規(guī)定檢查的有機溶劑適量，采用與制備供試品溶液相同的方法和溶劑制備對照品溶液；如用水作溶劑，應先將待測有機溶劑溶解在50%二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺溶液中，再用水逐步稀釋。若為限度檢查，根據殘留溶劑的限度規(guī)定確定對照品溶液的濃度；若為定量測定，為保證定量結果的準確性，應根據供試品中殘留溶劑的實際殘留量確定對照品溶液的濃度；通常對照品溶液色譜峰面積不宜超過供試品溶液中對應的殘留溶劑色譜峰面積的2倍。必要時，應重新調整供試品溶液或對照品溶液的濃度。必備知識毛細管柱頂空進樣系統(tǒng)程序升溫法測定殘留溶劑測定法

當需要檢查有機溶劑的數量較多，且極性差異較大時，可采用此法。色譜條件：柱溫一般先在40℃維持8分鐘，再以每分鐘8℃的升溫速率升至120℃，維持10分鐘；以氮氣為載氣，流速為每分鐘2.0ml；以水為溶劑時頂空瓶平衡溫度為70～85℃，頂空瓶平衡時間為30～60分鐘；進樣口溫度為200℃；如采用FID檢測器，進樣口溫度為250℃。具體到某個品種的殘留溶劑檢查時，可根據該品種項下殘留溶劑的組成調整升溫程序。測定法：取對照品溶液和供試品溶液，分別連續(xù)進樣不少于2次，測定待測峰的峰面積。必備知識毛細管柱頂空進樣系統(tǒng)程序升溫法測定殘留溶劑計算（1）限度檢查除另有規(guī)定外，按各品種項下規(guī)定的供試品溶液濃度測定。以內標法測定時，供試品溶液所得被測溶劑峰面積與內標峰面積之比不得大于對照品溶液的相應比值。以外標法測定時，供試品溶液所得被測溶劑峰面積不得大于對照品溶液的相應峰面積。（2）定量測定

按內標法或外標法計算各殘留溶劑的量。必備知識毛細管柱頂空進樣系統(tǒng)程序升溫法測定殘留溶劑注意事項（1）除另有規(guī)定外，頂空條件的選擇：①應根據供試品中殘留溶劑的沸點選擇頂空平衡溫度。對沸點較高的殘留溶劑，通常選擇較高的平衡溫度；但此時應兼顧供試品的熱分解特性，盡量避免供試品產生的揮發(fā)性熱分解產物對測定的干擾。②頂空平衡時間一般為30～45分鐘，以保證供試品溶液的氣-液兩相有足夠的時間達到平衡。頂空平衡時間通常不宜過長，如超過60分鐘，可能引起頂空瓶的氣密性變差，導致定量準確性的降低。③對照品溶液與供試品溶液必須使用相同的頂空條件。

必備知識毛細管柱頂空進樣系統(tǒng)程序升溫法測定殘留溶劑注意事項（2）定量方法的驗證當采用頂空進樣時，供試品與對照品處于不完全相同的基質中，故應考慮氣液平衡過程中的基質效應（供試品溶液與對照品溶液組成差異對頂空氣-液平衡的影響）。由于標準加入法可以消除供試品溶液基質與對照品溶液基質不同所致的基質效應的影響，故通常采用標準加入法驗證定量方法的準確性；當標準加入法與其他定量方法的結果不一致時，應以標準加入法的結果為準。

必備知識毛細管柱頂空進樣系統(tǒng)程序升溫法測定殘留溶劑注意事項（3）頂空平衡溫度一般應低于溶解供試品所用溶劑的沸點10℃以下，能滿足檢測靈敏度即可；對于沸點過高的溶劑，如甲酰胺、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮等，用頂空進樣測定的靈敏度不如直接進樣，一般不宜用頂空進樣方式測定。

必備知識毛細管柱頂空進樣系統(tǒng)程序升溫法測定殘留溶劑5拓展知識

程序升溫色譜法，是指色譜柱的溫度按照組分沸程設置的程序連續(xù)地隨時間線性或非線性逐漸升高，使柱溫與組分的沸點相互對應，以使低沸點組分和高沸點組分在色譜柱中都有適宜的保留、色譜峰分布均勻且峰形對稱。各組分的保留值可用色譜峰最高處的相應溫度即保留溫度表示。

作者：八音魔琴中藥制劑的雜質檢查技術●中藥制劑檢查●中藥制劑鑒別●中藥制劑含量測定毛細管柱頂空進樣等溫法測定殘留溶劑貳壹目錄基礎知識必備知識精誠制藥

本草濟民叁拓展知識

殘留溶劑指在原料藥或輔料的生產中，以及在制劑制備過程中使用的，但在工藝過程中未能完全去除的有機溶劑。

《中國藥典》2015年版將藥品中常見的殘留溶劑分成了四類，并以附表的形式列出了其名稱及限度。

第一、第二、第三類溶劑的殘留限度應符合附表中的規(guī)定；

對其他溶劑，應根據生產工藝的特點，制定相應的限度，使其符合產品規(guī)范、藥品生產質量管理規(guī)范（GMP）或其他基本的質量要求。本法照《中國藥典》2015年版四部通則氣相色譜法（通則0521）測定。一、基礎知識二、必備知識毛細管柱頂空進樣等溫法測定殘留溶劑色譜柱——毛細管柱除另有規(guī)定外，極性相近的同類色譜柱之間可以互換使用。（1）非極性色譜柱：固定液為100%的二甲基聚硅氧烷的毛細管柱。（2）極性色譜柱：固定液為聚乙二醇（PEG-20M）的毛細管柱。（3）中極性色譜柱：固定液為（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-（65%）二甲基聚硅氧烷、（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛細管柱等。（4）弱極性色譜柱：固定液為（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基-（95%）二甲基硅氧烷共聚物的毛細管柱等。二、必備知識系統(tǒng)適用性試驗（1）用待測物的色譜峰計算，毛細管色譜柱的理論板數一般不低于5000。（2）色譜圖中，待測物色譜峰與其相鄰色譜峰的分離度應大于1.5。（3）以內標法測定時，對照品溶液連續(xù)進樣5次，所得待測物與內標物峰面積之比的相對標準偏差（RSD）應不大于5%；若以外標法測定，所得待測物峰面積的RSD應不大于10%。毛細管柱頂空進樣等溫法測定殘留溶劑二、必備知識毛細管柱頂空進樣等溫法測定殘留溶劑供試品溶液的制備除另有規(guī)定外，精密稱取供試品0.1～1g；通常以水為溶劑；對于非水溶性藥物，可采用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或其他適宜溶劑；根據供試品和待測溶劑的溶解度，選擇適宜的溶劑且應不干擾待測溶劑的測定。根據各品種項下殘留溶劑的限度規(guī)定配制供試品溶液，其濃度應滿足系統(tǒng)定量測定的需要。二、必備知識毛細管柱頂空進樣等溫法測定殘留溶劑對照品溶液的制備精密稱取各品種項下規(guī)定檢查的有機溶劑適量，采用與制備供試品溶液相同的方法和溶劑制備對照品溶液；如用水作溶劑，應先將待測有機溶劑溶解在50%二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺溶液中，再用水逐步稀釋。若為限度檢查，根據殘留溶劑的限度規(guī)定確定對照品溶液的濃度；若為定量測定，為保證定量結果的準確性，應根據供試品中殘留溶劑的實際殘留量確定對照品溶液的濃度；通常對照品溶液色譜峰面積不宜超過供試品溶液中對應的殘留溶劑色譜峰面積的2倍。必要時，應重新調整供試品溶液或對照品溶液的濃度。二、必備知識毛細管柱頂空進樣等溫法測定殘留溶劑測定法當需要檢查有機溶劑的數量不多，且極性差異較小時，可采用此法。色譜條件：柱溫一般為40～100℃；常以氮氣為載氣，流速為每分鐘1.0～2.0ml；以水為溶劑時頂空瓶平衡溫度為70～85℃，頂空瓶平衡時間為30～60分鐘；進樣口溫度為200℃；如采用火焰離子化檢測器（FID），溫度為250℃。測定法：取對照品溶液和供試品溶液，分別連續(xù)進樣不少于2次，測定待測峰的峰面積。二、必備知識毛細管柱頂空進樣等溫法測定殘留溶劑計算（1）限度檢查除另有規(guī)定外，按各品種項下規(guī)定的供試品溶液濃度測定。以內標法測定時，供試品溶液所得被測溶劑峰面積與內標峰面積之比不得大于對照品溶液的相應比值。以外標法測定時，供試品溶液所得被測溶劑峰面積不得大于對照品溶液的相應峰面積。（2）定量測定按內標法或外標法計算各殘留溶劑的量。二、必備知識毛細管柱頂空進樣等溫法測定殘留溶劑注意事項（1）除另有規(guī)定外，頂空條件的選擇：

①應根據供試品中殘留溶劑的沸點選擇頂空平衡溫度。對沸點較高的殘留溶劑，通常選擇較高的平衡溫度；但此時應兼顧供試品的熱分解特性，盡量避免供試品產生的揮發(fā)性熱分解產物對測定的干擾。

②頂空平衡時間一般為30～45分鐘，以保證供試品溶液的氣-液兩相有足夠的時間達到平衡。頂空平衡時間通常不宜過長，如超過60分鐘，可能引起頂空瓶的氣密性變差，導致定量準確性的降低。

③對照品溶液與供試品溶液必須使用相同的頂空條件。二、必備知識毛細管柱頂空進樣等溫法測定殘留溶劑注意事項（2）定量方法的驗證當采用頂空進樣時，供試品與對照品處于不完全相同的基質中，故應考慮氣液平衡過程中的基質效應（供試品溶液與對照品溶液組成差異對頂空氣-液平衡的影響）。由于標準加入法可以消除供試品溶液基質與對照品溶液基質不同所致的基質效應的影響，故通常采用標準加入法驗證定量方法的準確性；當標準加入法與其他定量方法的結果不一致時，應以標準加入法的結果為準。二、必備知識毛細管柱頂空進樣等溫法測定殘留溶劑注意事項（3）頂空平衡溫度一般應低于溶解供試品所用溶劑的沸點10℃以下，能滿足檢測靈敏度即可；對于沸點過高的溶劑，如甲酰胺、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮等，用頂空進樣測定的靈敏度不如直接進樣，一般不宜用頂空進樣方式測定。氣相色譜法的流動相為氣體，稱為載氣；色譜柱分為填充柱和毛細管柱兩種。進樣方式一般可采用溶液直接進樣或頂空進樣：頂空進樣適用于固體和液體供試品中揮發(fā)性組分的分離和測定。將固態(tài)或液態(tài)的供試品制成供試液后，置于密閉小瓶中，在恒溫控制的加熱室中加熱至供試品中揮發(fā)性組分在非氣態(tài)和氣態(tài)達至平衡后，由進樣器自動吸取一定體積的頂空氣注入色譜柱中。三、拓展知識毛細管柱頂空進樣系統(tǒng)程序升溫法測定殘留溶劑貳壹目錄基礎知識必備知識精誠制藥

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殘留溶劑指在原料藥或輔料的生產中，以及在制劑制備過程中使用的，但在工藝過程中未能完全去除的有機溶劑。

《中國藥典》2015年版將藥品中常見的殘留溶劑分成了四類，并以附表的形式列出了其名稱及限度。

第一、第二、第三類溶劑的殘留限度應符合附表中的規(guī)定；

對其他溶劑，應根據生產工藝的特點，制定相應的限度，使其符合產品規(guī)范、藥品生產質量管理規(guī)范（GMP）或其他基本的質量要求。本法照《中國藥典》2015年版四部通則氣相色譜法（通則0521）測定。一、基礎知識二、必備知識毛細管柱頂空進樣系統(tǒng)程序升溫法測定殘留溶劑色譜柱——毛細管柱除另有規(guī)定外，極性相近的同類色譜柱之間可以互換使用。（1）非極性色譜柱：固定液為100%的二甲基聚硅氧烷的毛細管柱。（2）極性色譜柱：固定液為聚乙二醇（PEG-20M）的毛細管柱。（3）中極性色譜柱：固定液為（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-（65%）二甲基聚硅氧烷、（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛細管柱等。（4）弱極性色譜柱：固定液為（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基-（95%）二甲基硅氧烷共聚物的毛細管柱等。二、必備知識系統(tǒng)適用性試驗（1）用待測物的色譜峰計算，毛細管色譜柱的理論板數一般不低于5000。（2）色譜圖中，待測物色譜峰與其相鄰色譜峰的分離度應大于1.5。（3）以內標法測定時，對照品溶液連續(xù)進樣5次，所得待測物與內標物峰面積之比的相對標準偏差（RSD）應不大于5%；若以外標法測定，所得待測物峰面積的RSD應不大于10%。毛細管柱頂空進樣系統(tǒng)程序升溫法測定殘留溶劑二、必備知識供試品溶液的制備除另有規(guī)定外，精密稱取供試品0.1～1g；通常以水為溶劑；對于非水溶性藥物，可采用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或其他適宜溶劑；根據供試品和待測溶劑的溶解度，選擇適宜的溶劑且應不干擾待測溶劑的測定。根據各品種項下殘留溶劑的限度規(guī)定配制供試品溶液，其濃度應滿足系統(tǒng)定量測定的需要。毛細管柱頂空進樣系統(tǒng)程序升溫法測定殘留溶劑二、必備知識對照品溶液的制備精密稱取各品種項下規(guī)定檢查的有機溶劑適量，采用與制備供試品溶液相同的方法和溶劑制備對照品溶液；如用水作溶劑，應先將待測有機溶劑溶解在50%二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺溶液中，再用水逐步稀釋。若為限度檢查，根據殘留溶劑的限度規(guī)定確定對照品溶液的濃度；若為定量測定，為保證定量結果的準確性，應根據供試品中殘留溶劑的實際殘留量確定對照品溶液的濃度；通常對照品溶液色譜峰面積不宜超過供試品溶液中對應的殘留溶劑色譜峰面積的2倍。必要時，應重新調整供試品溶液或對照品溶液的濃度。毛細管柱頂空進樣系統(tǒng)程序升溫法測定殘留溶劑二、必備知識測定法當需要檢查有機溶劑的數量較多，且極性差異較大時，可采用此法。色譜條件：柱溫一般先在40℃維持8分鐘，再以每分鐘8℃的升溫速率升至120℃，維持10分鐘；以氮氣為載氣，流速為每分鐘2.0ml；以水為溶劑時頂空瓶平衡溫度為70～85℃，頂空瓶平衡時間為30～60分鐘；進樣口溫度為200℃；如采用FID檢測器，進樣口溫度為250℃。具體到某個品種的殘留溶劑檢查時，可根據該品種項下殘留溶劑的組成調整升溫程序。測定法：取對照品溶液和供試品溶液，分別連續(xù)進樣不少于2次，測定待測峰的峰面積。毛細管柱頂空進樣系統(tǒng)程序升溫法測定殘留溶劑二、必備知識計算（1）限度檢查除另有規(guī)定外，按各品種項下規(guī)定的供試品溶液濃度測定。以內標法測定時，供試品溶液所得被測溶劑峰面積與內標峰面積之比不得大于對照品溶液的相應比值。以外標法測定時，供試品溶液所得被測溶劑峰面積不得大于對照品溶液的相應峰面積。（2）定量測定按內標法或外標法計算各殘留溶劑的量。毛細管柱頂空進樣系統(tǒng)程序升溫法測定殘留溶劑二、必備知識注意事項（1）除另有規(guī)定外，頂空條件的選擇：①應根據供試品中殘留溶劑的沸點選擇頂空平衡溫度。對沸點較高的殘留溶劑，通常選擇較高的平衡溫度；但此時應兼顧供試品的熱分解特性，盡量避免供試品產生的揮發(fā)性熱分解產物對測定的干擾。②頂空平衡時間一般為30～45分鐘，以保證供試品溶液的氣-液兩相有足夠的時間達到平衡。頂空平衡時間通常不宜過長，如超過60分鐘，可能引起頂空瓶的氣密性變差，導致定量準確性的降低。③對照品溶液與供試品溶液必須使用相同的頂空條件。毛細管柱頂空進樣系統(tǒng)程序升溫法測定殘留溶劑二、必備知識注意事項（2）定量方法的驗證當采用頂空進樣時，供試品與對照品處于不完全相同的基質中，故應考慮氣液平衡過程中的基質效應（供試品溶液與對照品溶液組成差異對頂空氣-液平衡的影響）。由于標準加入法可以消除供試品溶液基質與對照品溶液基質不同所致的基質效應的影響，故通常采用標準加入法驗證定量方法的準確性；當標準加入法與其他定量方法的結果不一致時，應以標準加入法的結果為準。毛細管柱頂空進樣系統(tǒng)程序升溫法測定殘留溶劑二、必備知識注意事項（3）頂空平衡溫度一般應低于溶解供試品所用溶劑的沸點10℃以下，能滿足檢測靈敏度即可；對于沸點過高的溶劑，如甲酰胺、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮等，用頂空進樣測定的靈敏度不如直接進樣，一般不宜用頂空進樣方式測定。。毛細管柱頂空進樣系統(tǒng)程序升溫法測定殘留溶劑程序升溫色譜法，是指色譜柱的溫度按照組分沸程設置的程序連續(xù)地隨時間線性或非線性逐漸升高，使柱溫與組分的沸點相互對應，以使低沸點組分和高沸點組分在色譜柱中都有適宜的保留、色譜峰分布均勻且峰形對稱。各組分的保留值可用色譜峰最高處的相應溫度即保留溫度表示。三、拓展知識溶液直接進樣法測定殘留溶劑貳壹目錄基礎知識必備知識精誠制藥

本草濟民叁拓展知識

殘留溶劑指在原料藥或輔料的生產中，以及在制劑制備過程中使用的，但在工藝過程中未能完全去除的有機溶劑。

《中國藥典》2015年版將藥品中常見的殘留溶劑分成了四類，并以附表的形式列出了其名稱及限度。

第一、第二、第三類溶劑的殘留限度應符合附表中的規(guī)定；

對其他溶劑，應根據生產工藝的特點，制定相應的限度，使其符合產品規(guī)范、藥品生產質量管理規(guī)范（GMP）或其他基本的質量要求。本法照《中國藥典》2015年版四部通則氣相色譜法（通則0521）測定。一、基礎知識二、必備知識溶液直接進樣法測定殘留溶劑色譜柱——可采用填充柱，亦可采用適宜極性的毛細管柱填充柱：以直徑為0.18～0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他適宜的填料作為固定相。二、必備知識溶液直接進樣法測定殘留溶劑色譜柱——可采用填充柱，亦可采用適宜極性的毛細管柱毛細管柱：除另有規(guī)定外，極性相近的同類色譜柱之間可以互換使用。（1）非極性色譜柱：固定液為100%的二甲基聚硅氧烷的毛細管柱。（2）極性色譜柱：固定液為聚乙二醇（PEG-20M）的毛細管柱。（3）中極性色譜柱：固定液為（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-（65%）二甲基聚硅氧烷、（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛細管柱等。（4）弱極性色譜柱：固定液為（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基-（95%）二甲基硅氧烷共聚物的毛細管柱等。二、必備知識溶液直接進樣法測定殘留溶劑系統(tǒng)適用性試驗（1）用待測物的色譜峰計算，毛細管色譜柱的理論板數一般不低于5000。（2）色譜圖中，待測物色譜峰與其相鄰色譜峰的分離度應大于1.5。（3）以內標法測定時，對照品溶液連續(xù)進樣5次，所得待測物與內標物峰面積之比的相對標準偏差（RSD）應不大于5%；若以外標法測定，所得待測物峰面積的RSD應不大于10%。二、必備知識溶液直接進樣法測定殘留溶劑供試品溶液的制備精密稱取供試品適量，用水或合適的有機溶劑使溶解；根據各品種項下殘留溶劑的限度規(guī)定配制供試品溶液，其濃度應滿足系統(tǒng)定量測定的需要。二、必備知識溶液直接進樣法測定殘留溶劑對照品溶液的制備精密稱取各品種項下規(guī)定檢查的有機溶劑適量，采用與制備供試品溶液相同的方法和溶劑制備對照品溶液；如用水作溶劑，應先將待測有機溶劑溶解在50%二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺溶液中，再用水逐步稀釋。若為限度檢查，根據殘留溶劑的限度規(guī)定確定對照品溶液的濃度；若為定量測定，為保證定量結果的準確性，應根據供試品中殘留溶劑的實際殘留量確定對照品溶液的濃度；通常對照品溶液色譜峰面積不宜超過供試品溶液中對應的殘留