第十三章 心血管藥物

第七章心血管藥物

（Cardiovasculardrugs）心血管藥物的功能心血管藥物的臨床分類心血管藥物第一節(jié)強(qiáng)心藥（CardiotonicAgents）強(qiáng)心苷類β-受體激動(dòng)劑磷酸二酯酶抑制劑（PDEI）鈣敏化藥心肌功能受損→心臟血液排出量減少→慢性心力衰竭分類（正性肌力藥）：第二節(jié)抗心絞痛藥產(chǎn)生原因缺血和缺氧結(jié)構(gòu)類型

抗心絞痛藥結(jié)構(gòu)類型（亞）硝酸酯類鈣拮抗劑β受體阻滯劑一、（亞）硝酸酯類（NO供體藥物）高溫或撞擊時(shí)有一定的爆炸危險(xiǎn)性作用機(jī)理及特點(diǎn)作用機(jī)理起效快，持續(xù)時(shí)間短；（亞）硝酸酯類藥物能與平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞上的硝酸酯受體結(jié)合，并被硝酸酯受體的-SH還原成-NO和-SNO，前者是一種擴(kuò)血管物質(zhì)，能擴(kuò)張血管，減少回心血量，縮小心容積，減少心臟工作量，從而減少心臟氧消耗量；硝酸酯類藥物易產(chǎn)生耐受性。

1，4-二巰基-2，3-丁二醇1.二氫吡啶類（DHP，Dihydropyridines）2.芳烷基胺類3.苯并硫氮卓類4.二苯哌嗪類5.其他二、鈣拮抗劑（Calciumantagonists）1.二氫吡啶類（DHP，Dihydropyridines）構(gòu)效關(guān)系1，4-二氫吡啶環(huán)為必需母核；2，6-位常為低級(jí)烷烴取代，3，5-位必須是酯基；C4為一手性碳原子，有立體選擇性。苯環(huán)上鄰間位取代基的存在是重要的，它可以因位阻效應(yīng)使苯環(huán)處于同二氫吡啶環(huán)呈垂直的構(gòu)象（鈣拮抗作用必需）。2.芳烷基胺類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

體內(nèi)代謝3.苯并硫氮類4.二苯哌嗪類5.其他硝苯地平的合成三、β-受體阻斷劑（β-Antagonists）腎上腺素能受體:

α-受體、β-受體

α-受體：α1、α2受體

β-受體：β1、β2和β3受體，β1受體主要分布在心臟，β2-受體主要分布在支氣管和血管平滑肌，β3-受體主要分布在脂肪組織。

β-受體興奮時(shí)，心肌收縮力加強(qiáng)，心率加快，從而增加心排血量；同時(shí)舒張骨骼肌血管和冠狀血管，松弛支氣管平滑肌。

β-受體拮抗劑:可競爭性的與β-腎上腺素能受體結(jié)合，從而阻斷腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或β-激動(dòng)劑的效應(yīng)（對(duì)心臟興奮的抑制作用和對(duì)支氣管及血管平滑肌的舒張作用等）可使心率減弱，心輸出量減少，心肌耗氧量下降，還能延緩心房和房室結(jié)的傳導(dǎo)。臨床上主要用于治療心律失常，緩解心絞痛以及降低血壓等，是一類應(yīng)用較廣的心血管疾病治療藥。1.β-受體阻斷劑的發(fā)現(xiàn)β-受體拮抗劑區(qū)分為三種類型：①非選擇性β-受體拮抗劑：對(duì)β1、β2-受體無選擇性，在同一劑量時(shí)，對(duì)β1和β2-受體產(chǎn)生類似幅度的拮抗作用，故又稱β-受體拮抗劑。在治療心血管疾病時(shí)，因同時(shí)阻斷β2-受體而可引起支氣管痙攣和哮喘等副作用。②β1-受體拮抗劑：對(duì)心臟的β1-受體具高選擇性，對(duì)外周受體拮抗作用較弱。③混合型α/β-受體拮抗劑：對(duì)α、β-受體的拮抗作用選擇性不強(qiáng)，但對(duì)β-受體的拮抗作用強(qiáng)于對(duì)α-受體的拮抗作用，臨床主要用于高血壓的治療。名稱RR’

普萘洛爾

噻嗎洛爾

納多洛爾

美托洛爾

阿替洛爾

比索洛爾

醋丁洛爾

艾司洛爾

倍他洛爾

無擬交感活性和選擇性

無擬交感活性和選擇性

無擬交感活性和選擇性

無擬交感活性，具選擇性

無擬交感活性，具選擇性

無擬交感活性，具選擇性

具擬交感活性和選擇性

具擬交感活性和選擇性

無擬交感活性，具選擇性

利用軟藥設(shè)計(jì)的原理選擇性的β1-受體阻斷劑兼有α、β–受體阻斷作用的藥物β-阻斷作用為主α受體阻斷為主作用弱長效作用的藥物吲哚洛爾

波吲洛爾

利用生物電子等排原理

阿羅洛爾（Arotinolol）

混合型α/β-受體拮抗劑，對(duì)α/β-受體拮抗作用比約為1∶8。可在降低血壓的同時(shí)抑制α-受體的興奮，降低交感神經(jīng)的張力。臨床用于高血壓、心絞痛和室上性心動(dòng)過速的治療。2.構(gòu)效關(guān)系1).基本結(jié)構(gòu)要求:與β-受體激動(dòng)劑Isoprenalin相似，因二者作用于同一受體。2).芳環(huán)部分:苯、萘、芳雜環(huán)和稠環(huán)等。芳環(huán)的種類和環(huán)上取代基的位置對(duì)β-受體拮抗作用的選擇性存在一定關(guān)系。在芳氧基丙醇胺類中，芳環(huán)為萘基或結(jié)構(gòu)上類似于萘的鄰位取代苯基化合物，對(duì)β1β2-受體的選擇性較低，為非選擇性β-受體拮抗劑。苯環(huán)對(duì)位取代的化合物，通常對(duì)β1-受體具有較好的選擇性。芳環(huán)及環(huán)上取代基的不同，常常影響分子的脂溶性，從而影響其代謝方式，脂溶性較高的阻斷藥主要在肝臟代謝，水溶性較高時(shí)，主要經(jīng)腎代謝排泄。在臨床應(yīng)用時(shí)，可根據(jù)患者的耐受性，選擇適當(dāng)?shù)乃幬?。藥物油水分配系?shù)主要消除途徑Propranolol20.4肝Metoprolol0.98肝Pindolol0.82肝

+腎Atemolol0.008腎Nadolol0.006腎部分β-受體拮抗劑的脂溶性與主要消除途徑3).β-受體拮抗劑的側(cè)鏈部分在受體的結(jié)合部位與β-激動(dòng)劑的結(jié)合部位相同，它們的立體選擇性是一致。在苯乙醇胺類中，與醇羥基相連的β碳原子為R-構(gòu)型，具較強(qiáng)的β-受體阻斷作用，其對(duì)映體S-構(gòu)型的活性則大為下降，直至消失。在芳氧基丙醇胺類中，其S-構(gòu)型在立體結(jié)構(gòu)上與苯乙醇胺類的R-構(gòu)型相當(dāng)，所以，具S-構(gòu)型的芳氧丙醇胺類阻斷劑的作用大于其對(duì)映體，如左旋S-構(gòu)型的Propranolol，抗Isoprenalin引起的心動(dòng)過速的強(qiáng)度為其右旋體R-構(gòu)型的100倍以上。4).側(cè)鏈氨基上取代基對(duì)β阻斷活性的影響大體上與β-激動(dòng)劑相似，常為仲胺結(jié)構(gòu)，其中以異丙基或叔丁基取代效果較好，烷基碳原子數(shù)太少或N,N-雙取代，常使活性下降。3.普萘洛爾的合成第三節(jié)抗心律失常藥一、離子通道阻斷劑1.鈉離子通道阻斷劑1).IA類鈉離子通道阻斷劑體內(nèi)代謝2).IB類鈉離子通道阻斷劑3).IC類鈉離子通道阻斷劑氟卡尼的合成2.鉀離子通道阻斷劑SnythesisofAmiodarone第四節(jié)抗高血壓藥高血壓的形成機(jī)理及抗高血壓藥物的作用部位（一）影響RAS系統(tǒng)的藥物1.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑分類含巰基含羧基含磷酸基或膦酸酯基ACEI的作用機(jī)制：

1）抑制ACE，使血管緊張素Ⅱ生成減少；

2）減少醛固酮的合成；

3）減少緩激肽的降解。缺點(diǎn)：咳嗽、血管神經(jīng)性水腫SynthesisofCaptopril2.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑二苯四咪唑類非二苯四咪唑類非雜環(huán)類SynthesisofLosartan（二）作用于離子通道的藥物1.鈣拮抗劑2.鉀通道開放劑(三)、其他

1.影響腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的藥物去甲→囊泡結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：為一稠環(huán)化合物，含有多個(gè)手性C原子，C15、C20α-H，C17α-OCH3，C16、C18β-取代基和C3β-H不穩(wěn)定性：

1）在光、熱的影響下，C3-H易發(fā)生差向異構(gòu)化成3-異利舍平；

2）在酸、堿催化下，可發(fā)生酯水解成利舍平酸；

3）在光與氧存在下易氧化成3，4-二去氫利舍平→氧化成3，4，5，6-四去氫利舍平→黃色和褐色聚合物2.作用于毛細(xì)小動(dòng)脈的藥物

3.中樞α2受體激動(dòng)劑腎上腺素能α1受體阻斷劑第五節(jié)抗高脂蛋白血癥藥(降血脂藥)定義：血漿脂質(zhì)超過正常范圍稱為高脂（蛋白）血癥。膽固醇（230mg/