第二章 藥物制劑設計基礎

第二章藥物制劑設計基礎設計的依據(jù)：藥物的理化、生物性質(zhì)，臨床用藥的要求意義：新藥研究和開發(fā)的起點，決定藥品安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應性。主要內(nèi)容：－處方前研究工作：理化性質(zhì)、藥理學、藥動學－選擇合適的劑型－選擇適宜的輔料或添加劑－優(yōu)化處方和制備工藝概述疾病的種類和特點不同的給藥途徑不同的用藥部位對吸收快慢要求的不同一、給藥途徑和劑型的確定（一）臨床用藥目的及給藥途徑和劑型的確定對制劑有不同的要求1.口服給藥①在胃腸道內(nèi)吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收是發(fā)揮療效的重要保證；②避免胃腸道的刺激作用；③克服首過效應；④具有良好的外部特征：如芳香氣味、可口的味覺、適宜的大小及給藥方法；⑤適于特殊用藥人群，如老人與兒童常有吞咽困難，應采用液體劑型或易于吞咽的小體積劑型?？诜┬驮O計的一般要求：設計注射劑型時，根據(jù)藥物性質(zhì)與臨床要求可選用溶液劑、混懸劑、乳劑等，并要求無菌、無熱原，刺激性小等。需長期給藥時，可采用緩釋注射劑。對于在溶液中不穩(wěn)定的藥物，可考慮制成凍干制劑和無菌粉末，用時溶解。2.注射給藥凍干制劑特點：親和性、鋪展性或粘著性。按用藥部位和目的選擇適宜的劑型。適合于腔道給藥的劑型，一般要容量小、劑量小、刺激性小。3.皮膚或粘膜部位給藥（二）藥物的理化性質(zhì)及給藥途徑和

劑型的確定藥物理化性質(zhì)是藥物制劑設計的基本要素之一。把握藥物的理化性質(zhì)在進行藥物制劑設計時，應充分考慮理化性質(zhì)的影響，其中最重要的是溶解度和穩(wěn)定性。找出制劑研發(fā)的重點選擇適宜的劑型、輔料、制劑技術或工藝對于易溶于水的藥物，可以制成各種固體或液體劑型，適合于各種給藥途徑。對于難溶性藥物，不易制成溶液劑。更不適合制成注射給藥劑型，但給與一定條件時，也可制成溶液劑（包括注射劑），但必須注意藥物的重新析出，防止由此帶來的不良反應。1.溶解度外界因素（如空氣、光、熱、氧化、金屬離子等）的作用，使藥物常常發(fā)生分解，療效降低，甚至產(chǎn)生未知的毒性物質(zhì)。進行劑型設計時，必須將穩(wěn)定性作為考察的主要內(nèi)容之一。穩(wěn)定性較差的藥物，可以選擇比較穩(wěn)定的劑型，如固體劑型或加隔離層，薄膜衣片可減少與外界的接觸，減少分解。2.穩(wěn)定性二、制劑設計的基本原則良好的制劑設計應提高或不影響藥物的藥理活性，減少藥物的刺激性、毒副作用或其他不良反應，兼?zhèn)滟|(zhì)量可靠、使用方便、成本低廉等優(yōu)勢。藥物制劑設計的基本原則主要包括以下五個方面：1.安全性2.有效性3.可控性4.穩(wěn)定性5.順應性1.安全性（safety)藥物的毒副反應主要來源于化學結(jié)構(gòu)藥物本身，也與藥物制劑的設計有關。吸收迅速的藥物，在體內(nèi)的藥理作用強，但產(chǎn)生的毒副作用也大。對于治療指數(shù)低的藥物，宜設計成控緩釋制劑.對機體本身具有較強刺激性的，可通過調(diào)整制劑處方和設計適合的劑型降低刺激性。生理活性很高的藥物，如果制劑設計不當，有可能在體內(nèi)無效。藥物的有效性既與給藥途徑有關，也與劑型及劑量等有關。藥物制劑的設計可從藥物本身特點或治療目的出發(fā)，采用制劑的手段克服其弱點，充分發(fā)揮其作用，增強藥物的有效性。2.有效性（effectiveness）制劑設計必須做到質(zhì)量可控，是藥品有效性和安全性的重要保證。質(zhì)量控制也是新藥審批的基本要求之一。可控性主要體現(xiàn)在制劑質(zhì)量的可預知性與重現(xiàn)性。質(zhì)量可控要求在制劑設計時應選擇較成熟的劑型、給藥途徑與制備工藝，以確保制劑質(zhì)量符合標準的規(guī)定。3.可控性（controllability）在組方時不可選擇有處方配伍禁忌或在制備過程中對藥物穩(wěn)定性有影響的工藝。對新制劑的制備工藝研究過程要進行10天的影響因素考察，考察處方及制備工藝對藥物穩(wěn)定性的影響，以篩選更為穩(wěn)定的處方與制備工藝。還要考察制劑在貯藏和使用期間的穩(wěn)定性。如有不穩(wěn)定性發(fā)生可采用調(diào)整處方，優(yōu)化制備工藝，或改變包裝等方法來解決。4.穩(wěn)定性（stability）順應性是指病人或醫(yī)護人員對所用藥物的接受程度。順應性的范疇包括制劑的使用方法、外觀、大小、形狀、色澤、嗅味等多個方面。難被病人所接受的給藥方式或劑型，不利于治療。5.順應性（compliance）三、制劑的劑型與藥物吸收藥物的吸收程度和速度是決定藥理作用強弱快慢的主要因素之一。藥物的吸收除受生理因素的影響外，還跟劑型的因素有非常重要的關系。不同劑型在體內(nèi)的過程不同，吸收程度與速度也不同。（一）固體制劑與藥物吸收固體制劑中藥物吸收的速度主要受藥物的溶出過程及跨膜轉(zhuǎn)運過程的限制。藥物跨膜轉(zhuǎn)運吸收跟藥物的分子量、脂/水溶性、藥物的濃度等有關。藥物溶出或釋放快跨膜轉(zhuǎn)運限速藥物溶出或釋放慢溶出或釋放限速藥物本身的理化性質(zhì)（如溶解度、分子量），影響藥物的溶出，進而影響藥物的吸收。同一種藥物的不同固體劑型，其溶出與吸收也有很大的差異。速釋技術以及制劑新技術的應用在一定程度上加快了藥物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增加。固體制劑中藥物的溶出還受處方組成或添加劑的影響。（一）固體制劑與藥物吸收藥物直接進入體循環(huán)；其生物利用度大于固體制劑?；鞈覄┡c乳劑中的藥物存在溶出過程，吸收比一般溶液劑慢。液體制劑的粘度影響藥物的吸收。（二）液體制劑與吸收藥物經(jīng)皮膚和粘膜表面吸收，藥物穿透生物膜是被動擴散，與藥物脂溶性有密切的關系。（三）皮膚、粘膜給藥與吸收四、制劑的評價與生物利用度對制劑評價的目的在于其應用于臨床后盡可能地發(fā)揮療效，降低毒性。1.毒理學評價包括急、慢毒性，有時還要進行致畸、致突變等試驗。對于局部用藥的制劑必須進行刺激性試驗。對于全身用藥的大輸液，除進行刺激性試驗外，還要進行過敏試驗、溶血試驗及熱原檢查。2.藥效學評價根據(jù)新制劑的適應癥進行相應的藥理學評價，以證明該制劑有效。臨床前研究要求在動物體內(nèi)進行，已上市的原料藥可用資料代替。第二節(jié)藥物制劑處方設計前工作一個藥物從合成到最后上市，大致經(jīng)歷：①藥理活性的篩選；②初步藥理學及分析方法研究；③處方前工作；④處方與制備工藝研究；⑤臨床研究；⑥申報工作。其中處方前工作在整個研制過程中占有重要地位。一、任務和要求處方前設計的基本程序：藥物（全新藥物）——化學結(jié)構(gòu)研究——光譜及色譜特征研究——多晶型及光學異構(gòu)體研究——溶解性研究——解離性質(zhì)研究——穩(wěn)定性研究——分配性質(zhì)研究——吸收性質(zhì)研究——（動物藥動學研究）——粉體學性質(zhì)研究——輔料相互作用研究——參考資料比較研究——確定及修改處方設計及工藝設計方案藥物（現(xiàn)有藥物）——資料調(diào)研——分析方法選擇——針對目標劑型及制劑的特別項目研究——確定及修改處方及工藝設計方案處方前工作的主要任務：處方前工作將為該藥物制劑的開發(fā)提供決定性的參考價值：①獲取新藥的相關理化參數(shù)；②測定其動力學特征；③測定與處方有關的物理性質(zhì)；④測定新藥物與普通輔料間的相互作用。二、文獻檢索1、光盤檢索：CA、IPA、Medline、Drug&Pharmacology、中國生物醫(yī)學文獻光盤數(shù)據(jù)庫、中國科技期刊光盤數(shù)據(jù)庫等。2、網(wǎng)絡檢索：Medline、Rxlist、griffin、pharmacy、USpatent、FDA、中國生物科技期刊庫、萬方數(shù)據(jù)庫、CPA等3、期刊檢索：JPharmSci,PharmRes,DDIP,JContrRel,IntJPharm,

IPA,CA,中國藥學文摘、國內(nèi)藥學期刊雜志等。4、書刊檢索：5、工具書檢索：USP、BP、CP、PDR、Mardindale、PharmProject等。

6、專利檢索：

（一）溶解度和pKa（二）分配系數(shù)（三）熔點和多晶型（四）吸濕性（五）粉體學性質(zhì)三、藥物理化性質(zhì)測定處方前工作首先應測定溶解度和pKa，其意義是溶解度在一定程度上決定藥物能否成功制成注射液或溶液劑。藥物的pKa值可使研究人員應用已知的變化解決溶解度問題或選用合適的鹽，以提高制劑穩(wěn)定性。

（一）溶解度和pKa溶解度和pKa（不同溶劑中）在pH1~7范圍內(nèi)，溶解度（水、0.9%氯化鈉、0.1mol/L鹽酸、pH7.4的磷酸鹽緩沖液等）<1%可能出現(xiàn)吸收問題；特性溶出速率>1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子或部分離子型藥物才能吸收）（二）分配系數(shù)油/水分配系數(shù)是分子親脂特性的度量，在藥劑學研究中主要用于預見藥物在組織的滲透或吸收難易程度。分配系數(shù)（partitioncoefficient，P）代表藥物分配在油相和水相中的比例。P=在油相中藥物的質(zhì)量濃度在水相中藥物的質(zhì)量濃度（三）熔點和多晶型多晶型（polymorphism）一種物質(zhì)存在著一種以上的晶型。多晶型物質(zhì)的化學成分相同，但其結(jié)晶內(nèi)部的物理晶格結(jié)構(gòu)不同（在宏觀上表現(xiàn)出不同的熔點、密度、溶解度、溶出速度以及化學穩(wěn)定性等）。

具有多晶型的化合物，只有一種晶型是穩(wěn)定的，其他的晶型都不穩(wěn)定。穩(wěn)定型具有較高的熔點、較好的穩(wěn)定性、較低的溶解度和溶出速度。藥物的晶型往往可以決定其吸收速度和臨床藥效。如無定形的新霉素無味氯霉素多晶型轉(zhuǎn)換示意圖制備多晶型的常用方法：1）藥物用不同溶劑溶解→結(jié)晶（溫度、濃度有影響）如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型2）加熱熔融后，控制冷卻速度如：可可豆脂有4種晶型，栓劑制備時應特別注意3）加入晶種總之：理論上，如果某一化合物可以形成晶格結(jié)構(gòu)，在一定條件下，可以制備得到該化合物的任一晶型。但事實上許多高能態(tài)晶型結(jié)構(gòu)極不穩(wěn)定，在室溫條件下快速轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定晶型，因此，只有那些在室溫下能穩(wěn)定存在的晶型具有臨床使用意義。多晶型藥物的理化性質(zhì)晶格能差異→熔點、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性變化

西米替丁不同晶型理化性質(zhì)多晶型對藥物制劑可能產(chǎn)生一系列問題，可能導致藥物制劑的外觀、穩(wěn)定性、有效性等發(fā)生改變。如：a）軟膏劑中的結(jié)晶的變化和形成b）混懸劑結(jié)晶的長大和轉(zhuǎn)型c）溶液劑中穩(wěn)定態(tài)結(jié)晶的沉淀析出d）固體制備工藝、條件可影響藥物晶型的改變（研磨、干燥溫度、濕法制粒的溶劑等）無味氯霉素濕顆粒在80℃以上干燥形成無效型（A型）胰島素鋅混懸劑（含無定型和穩(wěn)定型結(jié)晶）→速效和長效氟氫潑尼松植入劑穩(wěn)態(tài)型吸收速率較低（改變作用速度）研究多晶型藥物的常用方法：溶出速度法、X射線衍射法、紅外分析法、差示掃描量熱法和差示熱分析法、熱臺顯微鏡法。（四）吸濕性能從周圍環(huán)境中吸收水分的藥物稱具有吸濕性（hygroscopicity）。通常吸濕程度取決于周圍環(huán)境中相對濕度（relativehumidity，RH）。藥物的水溶性不同，有不同的吸濕規(guī)律，水溶性藥物在大于其臨界相對濕度的環(huán)境中吸濕量突然增加，而水不溶性藥物隨空氣中的RH的增加緩緩吸濕。藥物及制劑均應在干燥條件下（相對濕度低于50%）放置，并且選擇宜的包裝材料及密封容器。

（五）粉體學性質(zhì)藥物的粉體學性質(zhì)包括形狀、粒子大小及分布、密度、表面積、孔隙率、流動性、可壓性、附著性、吸濕性等。粉體學研究藥物本身的粉體性質(zhì)及改變其粉體性質(zhì)的方法及技術，如微粉化、表面改性、輔料配伍、設備、粉體加工過程理論等。粉體學性質(zhì)影響藥物及制劑的溶解度、溶出速度、分散均一性及各種加工性質(zhì)。（六）藥物的生物利用度和體內(nèi)動力學參數(shù)藥物制劑的劑型因素可大大影響藥物的吸收，從而影響到藥效。有些藥物即使是同一藥物、同一劑量、同一種劑型，也不一定藥效完全一樣。藥動學研究主要測定藥動學參數(shù)，針對藥物體內(nèi)的代謝特性，結(jié)合藥物的理化性質(zhì)，設計合適的給藥途徑和劑型。新劑型、新制劑的設計過程中，都必須進行生物利用度和體內(nèi)動力學研究，以保證用藥的安全性和有效性。四、穩(wěn)定性研究藥物的穩(wěn)定性研究包括兩方面—原料藥和制劑的穩(wěn)定性。它是確定處方組成、制備工藝條件、貯藏條件、保證用藥安全的重要依據(jù)。穩(wěn)定性的常用測定方法有HPLC、TLC、熱分析法及慢反射光譜法。（一）藥物的穩(wěn)定性與劑型設計多晶型藥物:

考慮晶型轉(zhuǎn)變的速度；液體藥物制劑:加速試驗法進行動力學研究；光敏性藥物:

強光下以測定光敏性；注射劑:

可從實驗數(shù)據(jù)估算出最適pH值，決定是否需要抗氧劑或是需要避光保存。（一）藥物的穩(wěn)定性與劑型設計通常將少量藥物和輔料混合，放入小瓶中，膠塞封蠟密閉（可阻止水汽進入），貯存于室溫以及55℃（硬脂酸、磷酸二氫鈣一般用40℃），然后于一定時間檢查其物理性質(zhì)，如結(jié)塊、液化、變色、嗅、味等，同時用DSC、DTA、TLC或HPLC進行分析。除了以上樣品外，還需對藥物和輔料在相同條件下單獨進行對比實驗。（二）固體制劑的配伍研究（三）液體制劑的配伍研究1.pH-反應速度圖對液體進行配伍研究最重要的是建立pH-反應速度關系圖，以便在配制注射液或口服液體制劑時，選擇其最穩(wěn)定的pH值和緩沖液。對于藥物溶液和懸濁液，應研究其在酸性、高氧、高氮環(huán)境以及加入螯合劑和穩(wěn)定劑時，不同溫度條件下的穩(wěn)定性。對注射劑的配伍，一般是將藥物置于含有附加劑的溶液中進行研究，通常是含重金屬（同時含有或不含螯合劑）或抗氧劑（在含氧或氮的環(huán)境中）的條件下研究，目的是了解藥物和輔料對氧化、曝光和接觸重金屬時的穩(wěn)定性，為注射劑處方的初步設計提供依據(jù)。對口服藥物制劑，常研究藥物與乙醇、甘油、糖漿、防腐劑和緩沖液的配伍。通過這類研究可測得溶液中主藥降解反應的活化能。2.液體制劑第三節(jié)藥物制劑處方的優(yōu)化設計一般先通過適當?shù)念A試驗方法選擇一定的輔料和制備工藝，然后采用優(yōu)化技術對處方和工藝進行優(yōu)化設計。優(yōu)化過程包括：①選擇可靠的優(yōu)化設計方案以適應線性或非線性模型擬合；②建立效應與因素之間的數(shù)學關系式，并通過統(tǒng)計學檢驗確保模型的可信度；③選擇最佳工藝條件。二、優(yōu)化法處方優(yōu)化設