第七章 細胞粘附分子

第六章細胞粘附分子

第一節(jié)細胞外基質粘附分子第二節(jié)細胞表面粘附分子

細胞與細胞密切接觸并相互作用,是多細胞生物重要生命現(xiàn)象。

細胞的接觸和相互作用依賴于細胞外基質（ECM）和細胞表面粘附分子。

ECM填充于細胞間隙，連接細胞并交織成網(wǎng)絡結構，處于其間的細胞可沿網(wǎng)絡移動

細胞表面粘附分子一般是ECM中與粘附相關的蛋白質或多糖分子的受體。這些受體介導了細胞的粘附和移動

幾乎所有的ECM和細胞表面粘附分子都是糖蛋白，其糖鏈直接或間接地與細胞粘附有關ECM與細胞和細胞的粘附糖氨聚糖胞內(nèi)附著蛋白細胞黏附分子細胞骨架蛋白細胞間質黏附多聚黏附蛋白間質蛋白聚糖核心蛋白糖氨聚糖已知的ECM有：膠原、纖連蛋白、層連蛋白、玻連蛋（vitronectin,Vn）、骨橋蛋白（osteopontin,Op）等細胞表面粘附分子有：整聯(lián)蛋白、鈣粘蛋白、細胞間粘附分子（ICAM）、血管細胞粘附分子（VCAM）、選凝素、CD44等幾種細胞粘附分子鈣粘蛋白神經(jīng)細胞粘連分子粘蛋白樣細胞粘連分子整連蛋白纖連蛋白選凝素III型纖連蛋白重復凝集素結構域異嗜性相互作用同嗜性相互作用第一節(jié)細胞外基質粘附分子

一、纖連蛋白二、層連蛋白

ECM主要由纖維狀的膠原、透明質酸、蛋白聚糖和糖蛋白構成。各組分按不同比例形成不同類型的ECM，分別型執(zhí)行其特定的功能。

ECM與細胞中若干生理功能有關，如細胞的形態(tài)、運動及分化密切相關。

一些組織細胞（如皮膚）的胞外基質

只是一層很薄膜，稱基膜（basallamina）。該基膜中的膠原可形成二維的網(wǎng)狀結構。如腎小球基膜宛如一張多孔的濾膜，只能使血液中的水分子及小分子化合物進入腎小管。BasementmembraneMajorcomponents:

CollagenIVandlaminin

Basementmembraneinkidneyglomerolus

humanskinBasementmembraneEpidermisNucleusDermis表皮真皮CapillaryKidneytubule500nm腎小管毛細管一、纖連蛋白（fibronectin,Fn）

1.Fn的一般特征

2.Fn的結構和基因

3.Fn的聚糖結構

4.Fn的功能

一種多功能糖蛋白，廣泛存在于基質、基底膜及各種體液中。

體內(nèi)許多細胞可合成分泌Fn，但成纖維細胞分泌量最多。血漿Fn主要來自肝細胞。

Fn分子具有多個結構域，可分別與膠原、纖維蛋白、肝素、DNA乃至細胞

發(fā)生專一性結合。Fn分子的結合性質影響細胞形態(tài)、組織器官整體性，細胞粘附、移動、增殖、分化、吞噬等功能。1.Fn的一般特征

根據(jù)分布的不同將Fn分成兩種形式：

①血漿Fn：存在于血漿，可溶。②

細胞Fn：由細胞分泌并定位于細胞表面或進入胞外基質，僅在pH小于3或大于10.5時才溶解。

存在于羊水、腦積液、精液等體液及細胞外的基質中發(fā)現(xiàn)有Fn。唯獨紅細胞和胚胎神經(jīng)脊細胞不含F(xiàn)n。

Fn單體分子量為250kD左右，通常以2聚

體形式存在。也有多聚體（如成纖維細胞Fn）。分子中含糖量為5－12%。2.Fn的結構和基因由3種不同類型的內(nèi)在同源序列結構（internalsequencehomology）重復出現(xiàn)而構成.內(nèi)在同源序列分三種類型：Ⅰ型：由41-52個氨基酸形成兩個相連的指圈，含兩個鏈內(nèi)二硫鍵。在Fn分子內(nèi)重復出現(xiàn)12次，同源性為18-60%.①結構Ⅱ型：有兩個鏈內(nèi)二硫鍵，含60個氨基酸，每分子Fn中只有兩個重復，前后毗鄰，同源性約50%Ⅲ型：分子量較Ⅰ、Ⅲ型大，由90個氨基酸組成，不含組氨酸殘基，多次重復，同源性僅為30%Fn的3種同源結構IIIIIFn分子的結構域肝素纖維蛋白肌動蛋白膠原蛋白纖維蛋白細胞肝素纖維蛋白RGD:Arg-Gly-Asp，與整連蛋白結合②Fn基因

Fn是單一基因產(chǎn)物，但由于mRNA的剪接不同，可產(chǎn)生多種mRNA（人類多達10種）。

通常血漿Fn分子中兩條鏈的長短相差95個氨基酸，原因在于同一個外顯子中的5’側有兩個剪接位點。

在細胞結合結構域和肝素結合結構域之間有含270個核苷酸的完整外顯子，稱作額外結構域（extradomain），編碼完整的Ⅲ型同源結構，為細胞Fn所特有。

Fn基因高度保守，其中C端27個氨基酸是絕對保守（人和牛40個AA相同）。Fn基因的細胞特異性剪接成纖維細胞表達Fn的兩個額外結構域（EⅢB、EⅢA），所形成的Fn含有與受體結合的結構域，使這些Fn粘附于細胞表面。肝細胞不表達Fn的額外結構域，所以合成的Fn不能粘附在細胞表面而在血液中循環(huán)③Fn與細胞結合Fn借助分子中細胞結合結構域與多種細胞結合，分子中GRGDS序列使結合效率提高。3.Fn的聚糖結構

Fn是大分子糖蛋白，每分子可有8-10條N-聚糖，但也可不帶聚糖。

Fn分子還含有一條O-GalNAc聚糖。

不同形式Fn有不同的功能，部分可歸結于其糖鏈結構的差異

Fn的糖基化與其溶解度和抵抗蛋白酶的作用有關4.Fn的功能

從Fn分子結構域來看，F(xiàn)n對肝素、膠原、纖維蛋白、蛋白聚糖、肌動蛋白、DNA乃至細胞等都具有很高的親和力，F(xiàn)n的這種

結合功能可引發(fā)一系列體液內(nèi)或細胞內(nèi)的變化。

Fn對細胞的作用是通過細胞膜表面的受體－整連蛋白來完成的。Fn與其受體結合，而受體將細胞外Fn與細胞內(nèi)側的細胞骨架蛋白連成一體，形成胞外信息傳入胞內(nèi)的完整體系，從而影響著細胞的生命過程.①Fn與細胞粘附和移動胞內(nèi)：與Fn結合的細胞含有豐富的肌動蛋白，通過粘著斑蛋白（vinculin）和踝蛋白（talin）與Fn受體的胞內(nèi)結構域連接，從而形成網(wǎng)絡結構，維持細胞的形態(tài)。胞外：Fn和其他ECM成分交織成一個疏松的網(wǎng)狀結構，使細胞能沿著網(wǎng)狀纖維而移動。②Fn與細胞分化

骨髓是體內(nèi)造血細胞增殖、分化的場所，含有大量Fn，尤其是在造血集落區(qū)，提示Fn可能幫助造血細胞粘附至基質上，影響細胞的成熟過程。

紅系母細胞及分化不完全的網(wǎng)織紅細胞能特異地粘附于鋪有Fn的平皿上，隨著紅細胞的分化成熟逐漸失去了對Fn的親和力，這是因為細胞成熟過程中Fn受體的丟失或修飾。

③

Fn與血凝及損傷修復血凝反應產(chǎn)生的纖維蛋白網(wǎng)狀結構與血液中Fn纖維蛋白結合，形成更堅的血凝塊。組織發(fā)生損傷時，成纖維細胞和包括巨噬細胞在內(nèi)的免疫系統(tǒng)細胞隨即移動至損傷部位。此過程需要Fn分子參與，使細胞粘附于Fn才能進一步移動，填塞修復創(chuàng)面。④

Fn聚糖的作用

Fn的聚糖結構可保護Fn免遭蛋白酶水解。Fn的聚糖結構可能與某些細胞在胚胎期的移動及到達靶部位有一定的關系二、層連蛋白（laminin,Ln）

在體內(nèi)，所有基膜均含有Ⅳ型膠原、硫酸肝素蛋白聚糖、巢蛋白（entactin）和層連蛋白。Ln也稱為Ⅳ型膠原基質蛋白聚糖Ⅳ型膠原層連蛋白巢蛋白基底膜模型1.Ln的結構

Ln是多結構域糖蛋白，Mr900kD

由3條多肽鏈（A、B1和B2）通過二硫鍵連接而成，電鏡下呈十字型①分子結構及功能域A鏈C端為一龐大的球形結構，為硫酸肝素結合位點；B1鏈N端的兩個小球構成Ⅳ型膠原結合的區(qū)域；B2鏈N端一個小球結合膠原或硫酸酯；三股鏈共同形成的中間區(qū)域可與許多細胞表面的整連蛋白結合。

硫酸肝素結合位點軸突結合位點整連蛋白或巢蛋白結合位點膠原或硫酸酯結合位點Ⅳ型膠原結合位點硫酸酯結合位點螺旋卷曲型α螺旋Ln的結構②Ln的糖鏈

Ln含糖達12-15%，絕大部分的聚糖是復雜型N-聚糖，結構形式多樣。

基本特征：末端存在半乳糖，也有唾液酸和多聚乙酰氨基乳糖結構。

具有組織和種族特異性2.Ln的功能

Ln介導上皮細胞及內(nèi)皮細胞粘著于基膜，從而影響細胞的生長、分化和運動

Ln

可能與某些疾病，如糖尿病、腎病、類風濕性關節(jié)炎、感染等有關，也和抗感染有關，尤其對于腫瘤細胞的浸潤、轉移可能有重要作用

Ln

的聚糖參與細胞的粘附和鋪展，與凝集素樣受體結合，雞神經(jīng)干細胞的移動等細胞事件原生殖細胞（綠色）沿著腸系膜背側移動然后發(fā)育成性腺。紅色是Ln，與細胞的移動有關神經(jīng)脊細胞紅細胞淋巴細胞原始胚細胞第二節(jié)細胞表面粘附分子

一、整連蛋白

二、層連蛋白受體

三、鈣粘蛋白

四、免疫球蛋白家族

五、CD44

六、血管地址素

七、選凝素

與細胞粘附有關的細胞膜受體種類頗多，其中包括整連蛋白家族、層連蛋白受體、鈣粘蛋白、選凝素家族、免疫球蛋白家族、CD44(分化簇)和血管地址素等.

一、整連蛋白結構和組織細胞分布2.整連蛋白與細胞骨架蛋白3.整聯(lián)蛋白介導信號轉導

整連蛋白為α和β亞基形成的異源二聚體。

α亞基：至少有14種亞型，Mr在120kD-180kD之間;

β亞基：至少有8種亞型,Mr在90kD-100kD之間。真正存在的二聚體相當有限（20種左右），因為有些α亞基僅與特定的β亞基組合結構和組織細胞分布

α和β亞基都是Ⅰ型跨膜糖蛋白。絕大多數(shù)情況下，C端胞內(nèi)肽段很短，小于50個氨基酸（β4亞基除外，>1000個氨基酸）。

α和β亞基的N側胞外肽段以非共價鍵結合形成二聚體。α和β亞基均含有豐富的二硫鍵，產(chǎn)生較為緊密的折疊結構，有利于抵抗細胞蛋白酶的水解。

β亞基近N端含有一段由7個重復折疊同源序列組成的肽段，外側的3或4

同源序列含AspXAspXAspGlyXXAsp，為結合二價陽離子所必需。陽離子結合可影響配體的親和力及專一性。整連蛋白的結構粘著斑蛋白

輔肌動蛋白樁蛋白踝蛋白粘著斑激酶纖連蛋白ArgGlyAsp亞基還原，可產(chǎn)生兩個肽段

體內(nèi)大部分組織能表達α1β1、α2β1、α3β1和α6β1整連蛋白，與膠原和層連蛋白(Ln)結合

與Fn結合的是α5β1整連蛋白，在大部分組織中（大血管內(nèi)皮細胞除外）表達很少

α5亞基在表皮細胞高度表達，主要與β5和β6組合成二聚體

白細胞主要含β2亞基，也有α4β1、α4β7、α5β1和