第三章第二節(jié)常用流行病學研究方法

第三章第二節(jié)常用流行病學研究方法預防醫(yī)學第5版幾千年來，人類一直面臨著疾病為何發(fā)生、如何預防等因果判斷問題。在沒有任何生物學實驗技術的年代，通過對多個對象的觀察獲得簡單的經驗性的結論成為當時解答上述問題唯一可行的方法。這就是流行病學研究方法的雛形。由于沒有解決生物現(xiàn)象的或然性問題，無法辨別兩事物間的伴隨現(xiàn)象和復雜的因果關聯(lián)，易產生錯誤判斷。預防醫(yī)學第5版

幾百年來，邏輯學的完善、廣義因果律（概率論的因果觀）的出現(xiàn)、辯證唯物主義科學技術方法論的形成、數理統(tǒng)計學的發(fā)展皆為流行病學研究方法的形成提供了理論基礎。哲學數學

醫(yī)學流行病學研究方法歷經近200年的思考和探索，流行病學家終于根據上述理論，結合人類的生物學特征，提出了一套了解疾病分布規(guī)律、探討因果關聯(lián)的研究方法，使得以人群為基礎的流行病學研究方法更科學、更具說服力；使得流行病學思想得以被廣泛接受、學科得以確立。

預防醫(yī)學第5版預防醫(yī)學第5版一描述性研究預防醫(yī)學第5版一、描述性研究（一）描述性研究（descriptiveepidemiology）的概念：描述流行病學又稱描述性研究（descriptivestudy），它是將專門調查或常規(guī)記錄所獲得的資料，按照不同地區(qū)、不同時間和不同人群特征分組，以展示該人群中疾病或健康狀況的分布特點的一種觀察性研究。預防醫(yī)學第5版（二）描述性資料的來源： 現(xiàn)況研究專門設計的調查研究生態(tài)學研究

個案調查 爆發(fā)調查死亡報告出生登記常規(guī)記錄資料出生缺陷監(jiān)測藥物不良反應監(jiān)測疾病監(jiān)測等資料（二）描述性資料的來源： 現(xiàn)況研究一描述性研究預防醫(yī)學第5版一、描述性研究（三）描述流行病學的用途：

描述流行病學可以回答所描述的事件存在于什么時間、什么地點和哪些人群中，數量是多少。對這些問題的回答可以：為病因研究提供線索。掌握疾病和病因的分布狀況，為疾病防制工作提供依據。用來評價防制策略和措施的效果。預防醫(yī)學第5版（二）、現(xiàn)況研究（一）現(xiàn)況研究的概念:現(xiàn)況研究是在某一人群中，應用普查或抽樣調查的方法收集特定時間內、特定人群中疾病、健康狀況及有關因素的資料，并對資料的分布狀況、疾病與因素的關系加以描述。預防醫(yī)學第5版（二）、現(xiàn)況研究因為現(xiàn)況研究所獲得的資料是在某一時間橫斷面上收集的，故又稱橫斷面研究（crosssectionalstudy）。又因它得到的率一般是在特定時間、特定人群中的患病率，因而又有患病率研究(prevalencestudy)之稱。預防醫(yī)學第5版（二）、現(xiàn)況研究現(xiàn)況研究強調在一定時間內完成，若調查的時間跨度過大，會給調查結果的解釋帶來困難?，F(xiàn)況研究多適用于對病程較長、患病率較高的疾病進行研究。該方法雖然不能得到疾病的發(fā)病率，但利用間隔一年的兩次現(xiàn)況研究獲得的患病率之差可計算發(fā)病率。注意預防醫(yī)學第5版（二）、現(xiàn)況研究（二）現(xiàn)況研究的用途：該研究除以其特有的方式實現(xiàn)著描述性研究的三個基本用途外，還具有一些特殊的用途：為病因研究提供線索。了解疾病和病因的分布狀況為疾病防制工作提供依據。評價預防疾病、促進健康的策略和措施的效果。早期發(fā)現(xiàn)病人：通過篩檢可早期發(fā)現(xiàn)病人，實現(xiàn)早診斷、早期治療的第二級預防的目的。確定機體各項指標的正常值范圍。預防醫(yī)學第5版現(xiàn)況研究（三）現(xiàn)況研究的種類：1.普查：普查分為以了解人群中某病的患病率、健康狀況等為目的的普查和以早期發(fā)現(xiàn)病人為目的的篩檢（screening）。工作目的是早發(fā)現(xiàn)早診斷病人，使其得到及時治療時，必須采用普查。除有特殊需要，流行病學研究一般都首選抽樣調查方法。普查（census）就是對總體中所有個體均進行調查?，F(xiàn)況研究中普查的含義為：在特定時間對特定范圍內人群中的每一成員進行的調查。預防醫(yī)學第5版現(xiàn)況研究2.抽樣調查：樣本代表性是抽樣調查能否成功的關鍵所在。隨機抽樣和樣本含量適當是保證樣本代表性的兩個基本原則。按一定的概率從總體中隨機抽取有代表性的一部分人（樣本）進行調查，以樣本統(tǒng)計量估計總體參數，稱為抽樣調查（samplingsurvey）。預防醫(yī)學第5版現(xiàn)況研究隨機抽樣的含義：樣本含量適當是指：

在一個有N個觀察單位的總體中， 若抽取n個單位組成隨機樣本，則每個單位被抽到的概率均應為n/N。將樣本的隨機誤差控制在允許范圍之內時所需的最小樣本含量。預防醫(yī)學第5版現(xiàn)況研究（1）常用的抽樣方法：單純隨機抽樣（simplerandomsampling）：也稱簡單隨機抽樣。單純隨機抽樣是所有抽樣方法中最簡單、最基本的方法。該方法要求從總體N個對象中，利用抽簽、隨機數字表等方法抽取n個對象組成一個樣本。預防醫(yī)學第5版現(xiàn)況研究簡單隨機抽樣的優(yōu)點：簡便、易學；簡單隨機抽樣的局限性：當總體較大時，不僅編號、抽樣變得十分繁瑣，而且抽到的個體分散，導致資料收集十分困難。由于這一缺陷，單純隨機抽樣方法在大型流行病學調查中的應用受到了限制，但它是理解和實施其它抽樣方法的基礎。預防醫(yī)學第5版現(xiàn)況研究系統(tǒng)抽樣（systematicsampling）：又稱機械抽樣。具體方法如下：設總體單位數為N，需要調查的樣本數為n，抽樣比例K=N/n,抽樣 間隔為K－1。即以K個單位為一組，用單純隨機抽樣的方法抽出該組中一個單 位，把它作為起點，之后每間隔K－1個單位抽取一個單位進入樣本。是按照一定順序，機械地每隔若干單位抽取一個單位的抽樣方法。預防醫(yī)學第5版現(xiàn)況研究例如：某人群有2萬人，決定抽取1千個人組成樣本，則K=20000/1000=20，抽樣間隔＝20－1＝19。即：應從1～20號中按照單純隨機抽樣的方法抽取1個號碼作為起點，之后每隔19個號碼抽取一個單位。注意：假如總體各單位的排列有某種規(guī)律，而該規(guī)律與研究結果有關，若利用該排列抽樣，可使樣本產生偏倚。例如：全班同學由矮到高排好隊，按1/3比例做系統(tǒng)抽樣，調查身體發(fā)育情況。若恰巧抽樣起點是隊列中的第一名，之后每間隔兩人抽一人，該樣本的平均身高應低于全班平均身高。預防醫(yī)學第5版現(xiàn)況研究系統(tǒng)抽樣的優(yōu)點：若研究總體已具備某種排序或編號，系統(tǒng)抽樣與單純隨機抽樣相比可省去編號和抽樣的煩惱，是一種更簡單的抽樣方法。系統(tǒng)抽樣的局限性：該方法同樣具有當總體較大時，抽到的個體分散，資料難以收集的缺陷，也不適于大型流行病學研究。預防醫(yī)學第5版現(xiàn)況研究分層抽樣（stratifiedsampling）：例如：某地區(qū)要調查乙型肝炎表面抗原攜帶率，若不同職業(yè)間乙型肝炎 表面抗原攜帶率差別很大，就可以按照職業(yè)將人群分成若干層，然后 按照事先計算的樣本含量在每層中隨機抽取所需的調查對象。將調查的總體按照某種特征分成若干層，然后在每層中進行隨機抽樣的方法。預防醫(yī)學第5版現(xiàn)況研究注意：分層變量應是導致總體內部變異的主要因素。層中的抽樣方法可用簡單隨機抽樣或系統(tǒng)抽樣。分層抽樣的優(yōu)點：可將一個內部變異很大的總體分成一些內部變異較小的層，并保證總體中每一層都有相應比例的個體被抽到，所以抽樣誤差較其它抽樣方法小。分層抽樣的局限性：歸根結底，該方法的抽樣基礎沒有脫離單純隨機抽樣或系統(tǒng)抽樣，因而該方法同樣具有當總體較大時，抽到的個體分散，資料難以收集的缺陷，也不適于大型流行病學研究。預防醫(yī)學第5版現(xiàn)況研究整群抽樣（clustersampling）：例如：某市有30所中學，共有3萬在校生，欲從中抽取3千學生組成樣本調查 其近視眼患病率，只需隨機抽取約3所學校即滿足樣本含量。抽到的學 校，全部學生均進行視力檢查。將總體分成若干群組，以群組為抽樣單位進行隨機抽樣，被抽到的群組中的全部個體均作為調查對象，這種抽樣方法稱為整群抽樣。預防醫(yī)學第5版現(xiàn)況研究多級抽樣（multistagesampling）：將上述抽樣方法綜合運用即多級抽樣。根據需要，每個階段的抽樣都可以采用上述4種方法中的任意一種，原則是優(yōu)勢互補。例如：流行病學調查可采用先分層后整群的抽樣方法，這種組合方式即利用了分 層抽樣誤差最小的優(yōu)點又兼顧了整群抽樣易于組織的長處。國家組織的大規(guī)模 調查多采用按行政區(qū)域逐級進行整群抽樣的方法，這樣既易于組織實施又覆蓋 面大。預防醫(yī)學第5版現(xiàn)況研究（2）抽樣調查樣本含量的估計：現(xiàn)況研究中，抽樣調查的目的是以樣本統(tǒng)計量估計總體參數所在的范圍，因而要采用做參數估計時的樣本含量計算方法。注意：樣本含量過大不僅可造成人力和物力的浪費而且由于工作量大質量難以保證，使結果出現(xiàn)偏倚。樣本含量過小則使抽樣誤差過大，樣本失去代表性。抽樣研究中，樣本所包含的研究對象的數量稱為樣本含量。預防醫(yī)學第5版現(xiàn)況研究2.統(tǒng)計分析：注意：現(xiàn)況研究的結論是事件之間在時間橫斷面上是否存在統(tǒng)計學關聯(lián)。這是推斷因果關聯(lián)的基礎。在了解事件分布特征的基礎上，要依賴各種推理方法，科學地對資料加以分類、比較，以確認在兩事件或多個事件之間確實存在關聯(lián)。預防醫(yī)學第5版現(xiàn)況研究無論采用哪種統(tǒng)計方法，都 要事先估計所有變量之間誰 可能是因、誰可能是果，理 清分析思路，確定統(tǒng)計分析 方案，并在分析的過程中不斷修正分析思路。分析流行病學（analyticalepidemiology）：

也稱分析性研究（analyticalstudy）。它 是進一步在有選擇的人群中觀察可疑病因與 疾病和健康狀況之間關聯(lián)的一種研究方法。分析流行病學主要有病例對照研究和隊列研究兩種方法。這兩種研究方法的目的都是檢驗病因假設，估計危險因素的作用程度。

預防醫(yī)學第5版二分析流行病學預防醫(yī)學第5版病例對照研究（一）病例對照研究（case-controlstudy）的概念：

選擇患有和未患有某特定疾病的人群分別作為病例組和對照組，調查各組人群過去暴露于某種或某些可疑危險因素的比例或水平，通過比較各組之間暴露比例或水平的差異，判斷暴露因素是否與研究的疾病有關聯(lián)及其關聯(lián)程度大小的一種觀察性研究方法。若病例組有暴露史的比例或暴露的程度顯著高于對照組，且其差異有統(tǒng)計學意義，則可認為這種暴露與疾病存在關聯(lián)。病例對照研究原理示意圖暴露 病例比較

暴露 對照 非暴露收集資料的方向

預防醫(yī)學第5版時間研究起點非暴露預防醫(yī)學第5版病例對照研究暴露（exposure）：例如：接觸過某種化學物質，具備性別、年齡或職業(yè)的某種特征等。指研究對象曾經接觸過某些因素或具備某些特征。這些因素或特征稱為暴露因素。預防醫(yī)學第5版病例對照研究（三）病例對照研究的種類： 非匹配病例對照研究病例對照研究匹配病例對照研究個體匹配頻數匹配預防醫(yī)學第5版病例對照研究1.非匹配病例對照研究：在病例和對照人群中分別選取一定數量的研究對象，僅要求對照數量等于或多于病例數量，除此之外再無其它規(guī)定。預防醫(yī)學第5版病例對照研究2.匹配病例對照研究：在病例對照研究中采用匹配的目的：提高研究效率（studyefficiency），即每位研究對象提供的信息量增加，所需樣本含量減少；控制混雜因素，以避免研究中存在混雜偏倚。匹配也稱配比（matching），是以對研究結果有干擾作用的某些變量為匹配變量，要求對照組與病例組在匹配變量上保持一致的一種限制方法。預防醫(yī)學第5版病例對照研究（1）頻數匹配（frequencymatching）：離散變量要求各類別的構成比基本相同：例如病例組與對照組成員的性別構成比基本相同；連續(xù)變量可劃定多個組段，要求各組段在病例組與對照組中的構成比基本相同：例如以5歲為一個年齡組，病例組與對照組中各年齡組所占比例基本相同。該方法要求匹配變量所占比例在病例組與對照組之間基本相同。病例對照研究（2）個體匹配（individualmatching）：1個病例可匹配一個或一個以上對照，表示為1∶1、1∶2、1∶3、……1∶M。1∶1匹配也可稱配對（pairmatching）。在每對病例與對照中匹配變量匹配到什么程度才可視為一致取決于變量的性質和實際需要。離散變量可以完全匹配，例如均為男性或均為女性。連續(xù)變量往往劃定某個范圍，要求病例與對照的匹配變量都在這一范圍內。

預防醫(yī)學第5版以病例和對照的個體為單位進行匹配叫個體匹配。預防醫(yī)學第5版病例對照研究（四）研究對象的選擇：該類研究多用抽樣調查，要求無論病例還是對照均應為其總體的隨機樣本。預防醫(yī)學第5版病例對照研究1.病例的選擇：（1）選擇病例時應考慮的問題：疾病的診斷標準：病例應有明確的得到公認的診斷標準。有時診斷標準中還要有疾病分期、分型的相應標準。病例的確診時間：新發(fā)病例可提供更真實的信息應作為研究對象的首選。病例的代表性：病例要在病情、疾病分型、人口學特征（如年齡、性別、種族等）、所處的社會環(huán)境、生活環(huán)境等方面代表其總體。辯證地看待病例對照研究中的總體問題：總體的范圍越大，收集病例過程中困難越多。通常研究者只能劃定一個有限總體，并將研究結論推論至該總體。在解釋研究結果時應特別注意對總體推論的表述，不可隨意外延。限制：為更好地處理干擾因素，在選擇研究對象時可以對某些特征加以限制。因匹配不當給研究結果帶來的偏倚同樣可出現(xiàn)在限制中，應當慎重。預防醫(yī)學第5版病例對照研究（2）病例的來源：來源于醫(yī)院的病例：該類病例為某一所或若干所醫(yī)院在一定時期內診斷的全部病例或其隨機樣本，稱為以醫(yī)院為基礎的（hospital-based）。優(yōu)點：由醫(yī)院來源的病例具有易收集、配合好、信息質量高。缺點：一是到某醫(yī)院就醫(yī)的病例在住址、病情、職業(yè)、經濟水平、病種等方面可能是有特征的，而這些特征又往往與病因有著千絲萬縷的聯(lián)系。因而，以醫(yī)院為基礎的病例對照研究其結論只能推理至到該醫(yī)院就醫(yī)的人群（有限總體）。二是容易發(fā)生選擇偏倚。預防醫(yī)學第5版病例對照研究來源于社區(qū)的病例：該類病例是在某一地區(qū)內，通過普查、疾病統(tǒng)計或醫(yī)院資料匯總得到的全部病例或其隨機樣本，稱為以社區(qū)為基礎的(community-based)。優(yōu)點：由社區(qū)獲得的病例，其研究結論可推及該社區(qū)人群。若該社區(qū)人群在與疾病有關的諸多特征方面能代表更大的人群，則研究結論還可進一步外延。缺點：但進行社區(qū)來源的病例對照研究時病例較難獲得，除非有疾病篩檢、隊列研究、疾病監(jiān)測等發(fā)現(xiàn)的病例可以直接利用，否則費時、費力，不要作為首選的病例來源。預防醫(yī)學第5版病例對照研究2.對照的選擇：（1）選擇對照時應考慮的問題：確認對照的標準：對照應是經過與病例相同的診斷技術確認的不患所研究疾病的人。代表性：對照應是產生病例的人群中全體未患該病者的一個隨機樣本。對照與病例的可比性：要求除了研究因素之外，所有與疾病發(fā)生有關的因素在病例與對照之間均有可比性。對照應不患有與所研究因素有關的其他疾病。可同時選擇兩種以上對照：設立多組其他疾病的對照可加強研究結果的說服力。預防醫(yī)學第5版病例對照研究（2）對照的來源：根據實際需要，對照多有以下來源：同一或多個醫(yī)療機構中診斷的其他疾病病例；社區(qū)人口中的非該病病例；病例的鄰居中的非該病病人；病例的配偶、同胞、親戚；病例的同事。預防醫(yī)學第5版病例對照研究不同來源的對照說明不同的問題：前兩種對照是為了實現(xiàn)“對照代表病例來源的人群中未患所研究疾病者”的原則；鄰居對照可能有助于控制社會經濟地位、居住環(huán)境等因素的混雜作用；同胞對照可以均衡遺傳因素的混雜作用；配偶或同事對照則主要用于排除生活環(huán)境或工作環(huán)境的影響。預防醫(yī)學第5版病例對照研究（五）樣本含量的估計：病例對照研究是比較某指標在樣本之間的差異有無統(tǒng)計學意義。病例對照研究多是研究某病與多個變量之間的關聯(lián)，比較的指標既有 暴露劑量也有暴露率。此時，多以暴露率估計樣本含量。因為計數資 料所需樣本含量一般大于計量資料，滿足了暴露率的樣本含量也就同 時滿足了暴露劑量的樣本含量。預防醫(yī)學第5版病例對照研究（六）資料的收集：研究對象一經確定，就應按事先考慮好的研究內容收集資料。注意：病例對照研究中應以同樣的方式收集病例與對照的資料，例如相同的調查表、相同的態(tài)度、相同的提問方式、相同的調查環(huán)境等，以避免出現(xiàn)信息偏倚。預防醫(yī)學第5版病例對照研究（資料分析和結果解釋：調查研究獲得的資料要先經核查、整理等前期工作后方可進入統(tǒng)計分析階段。預防醫(yī)學第5版

病例對照研究（2）1∶1匹配病例對照研究資料的分析：分析該類研究資料時，依每對 研究對象的暴露情況不同可出現(xiàn)四種組合：兩者皆暴露、兩者皆不暴 露、病例暴露而對照不暴露、對照暴露而病例不暴露。第一步：將這4種組合的對子數整理于下表：

1∶1匹配病例對照研究資料整理表

合計

a+b c+da+b+c+d=N例無暴露史

b d b+d

病有暴露史

a c a+c

對照有暴露史無暴露史 合計病例對照研究第二步：假設檢驗。卡方計算公式如下：=(b?c)2

b+cχ2第三步：估計暴露與疾病的關聯(lián)強度。公式如下：cbOR=OR值的95%可信區(qū)間計算方法同分組資料。

預防醫(yī)學第5版預防醫(yī)學第5版病例對照研究（八）病例對照研究的優(yōu)點和局限性：1.優(yōu)點：因為病例對照研究可在病例的集散地——醫(yī)院收集病例，與其他研究方法相比，該方法收集病例更方便，更適用于罕見病的研究，有時甚至是唯一的選擇。該方法所需研究對象的數量較少，節(jié)省人力、物力，容易組織。一次調查可同時研究一種疾病與多個因素的關系，既可檢驗危險因素的假設，又可經廣泛探索提出病因假設。收集資料后可在短時間內得到結果，對于慢性病可以較快地得到危險因素的估計。預防醫(yī)學第5版一、病例對照研究2.局限性：不適于研究暴露比例很低的因素，因為需要很大的樣本含量。暴露與疾病的時間先后常難以判斷。選擇研究對象時易發(fā)生選擇偏倚。獲取既往信息時易發(fā)生回憶偏倚。易發(fā)生混雜偏倚。不能計算發(fā)病率、死亡率等，因而不能直接分析相對危險度。預防醫(yī)學第5版隊列研究（一）隊列研究的概念：隊列研究（cohortstudy）是將一個范圍明確的人群按是否暴露于某可疑因素或暴露程度分為不同的亞組，追蹤各組的結局并比較其差異，從而判定暴露因素與結局之間有無關聯(lián)及關聯(lián)程度大小的一種觀察性研究方法。預防醫(yī)學第5版

隊列研究（三）隊列研究的類型：因研究對象進入隊列時間及觀察終止時間不同，隊列研究可分為： 前瞻性隊列研究隊列研究的類型歷史性隊列研究 雙向性隊列研究暴露組過去某時點

暴露組非暴露組 暴露組回顧性的收集已有的歷史資料回顧性的收集已有的歷史資料歷史性隊列研究雙向性

隊列研究非暴露組前瞻性收集資料前瞻性

隊列研究非暴露組將來某時點現(xiàn)在隊列研究方法示意圖

（摘自李立明主編《流行病學》第五版）預防醫(yī)學第5版限制。

二、隊列研究1.前瞻性隊列研究（prospectivecohortstudy）也稱同時性或即時性隊列研究 （concurrentcohortstudy）。

研究對象的分組根據研究開始時研究 對象的暴露狀況而定。此時結局尚未 出現(xiàn)，需要追蹤觀察一定時間才能得 到，其性質是前瞻性的。

前瞻性隊列研究是隊列研究的基本形式。 該方法可以直接獲得暴露與結局的第一手資料，因而信息準確，不易產生信 息偏倚。但因該研究需長時間隨訪，費時、費力，在應用的廣度方面受到了預防醫(yī)學第5版達到事半功倍的效果。

二、隊列研究2.歷史性隊列研究（historicalcohortstudy）也稱非同時性隊列研究（non- concurrentcohortstudy）或回顧性隊列研究（retrospectivecohort study）。

研究對象的分組是根據研究開始時已掌握的 研究對象的既往暴露資料而做出，研究開始 時結局已經出現(xiàn)，并可從歷史資料中獲得。

該方法雖然收集暴露資料和判斷結局在同時完成，但性質為前瞻性的。 該方法的資料收集和分析可在較短時間內完成，若有完整的歷史記錄，可預防醫(yī)學第5版二、隊列研究3.雙向性隊列研究：也稱混合性隊列研究。有時，歷史資料積累的時間太短達不到疾病的潛隱期，需繼續(xù)觀察一段時間以滿足研究的要求。這種在歷史性隊列研究之后繼續(xù)觀察一段時間的研究稱雙向性隊列研究。預防醫(yī)學第5版二、隊列研究（四）研究對象的選擇：選擇研究對象前首先要考慮選擇研究對象的地點（研究現(xiàn)場）。隊列研究的現(xiàn)場應具備以下條件：應有足夠數量的符合條件的研究對象領導重視群眾樂于接受人口流動性較小。預防醫(yī)學第5版二、隊列研究1.暴露組的選擇：暴露組人群多有以下幾種選擇：特殊暴露人群：由于生活或工作的原因，使得一部分人暴露于某種特殊因素。研究該特殊因素的致病作用時，只能以該因素的特殊暴露人群為研究對象。一般人群：有時，研究的暴露因素是一般人群經常接觸的因素，如生活嗜好、飲食習慣、遺傳特征等，此時可從一般人群中獲得暴露組。有組織的團體：如醫(yī)學會會員，工會會員，機關、社會團體、學?；虿筷牫蓡T等。選擇這些人中的暴露者進入暴露組，優(yōu)點是可以利用他們的組織系統(tǒng)收集隨訪資料。預防醫(yī)學第5版二、隊列研究2.對照組的選擇：按照求異法的原則，除研究因素之外，其它與結局有關的因素在暴露組與非暴露組間皆應均衡可比。對照組應是暴露組來源的人群中非暴露者的全部或其隨機樣本。預防醫(yī)學第5版二、隊列研究（1）內對照：內對照與暴露組來自同一人群，較易實現(xiàn)比較組間的均衡。研究人群內部如果包含暴露與非暴露兩種人群，就可將其中暴露于所研究因素的人作為暴露組，非暴露者作為 對照組。這種對照組稱為內對照。預防醫(yī)學第5版二、隊列研究（2）外對照：特殊暴露人群，尤其是職業(yè)方面的特殊暴露人群，多具有某些與普通人群不同的特征，使用外對照時要格外注意比較組間的可比性問題。當選擇特殊暴露人群做暴露組時，該人群內部往往找不出非暴露者，常需在該人群之外尋找對照組，稱外對照。預防醫(yī)學第5版二、隊列研究（3）總人口對照：優(yōu)點：免去了選擇、隨訪對照組的工作，節(jié)省人力、物力。局限性：很難實現(xiàn)比較組間的均衡。為盡量解決可比性問題，在對此類資料進行統(tǒng)計分析時常采用標準化的方法。不過，統(tǒng)計學標化方法能均衡的變量個數是有限的，因而在檢驗因果關聯(lián)時應慎用總人口對照，對研究結論也應慎重對待。以該地區(qū)全人群的發(fā)?。ɑ蛩劳觯┵Y料與暴露組進行比較。預防醫(yī)學第5版二、隊列研究（4）多重對照：從上述對照的形式中選擇兩組或兩組以上對照，以加強結果的說服力。

二、隊列研究2.統(tǒng)計推斷（1）資料的基本整理模式： 隊列研究資料整理表式中a/n1和c/n0分別為暴露組的發(fā)病率和非暴露組的發(fā)病率。

預防醫(yī)學第5版

組別 暴露組非暴露組 合計病例

a c a+c非病例

b d b+d

合計

a+b=n1

c+d=n0a+b+c+d=T發(fā)病率

a/n1

d/n0預防醫(yī)學第5版

二、隊列研究（2）率的計算：根據資料的特點，隊列研究可計算兩種率： 累積發(fā)病率（cumulativeincidence）：若研究對象為固定隊列可 計算累積發(fā)病率或死亡率。即用觀察開始時的人口數作分母，以 整個觀察期內的發(fā)病例數作分子，計算某病的累積發(fā)病率（死亡 率）。計算公式為：觀察期間發(fā)病例數觀察開始時的人數累積發(fā)病率=預防醫(yī)學第5版

二、隊列研究發(fā)病密度（incidencedensity）：通常，隊列研究隨訪時間比較長，很難要求研究對象靜止不動實現(xiàn)所謂固定隊列的要求。研究對象之間觀察時間長短不一。此時以觀察開始時的總人數為分母計算發(fā)病率顯然是不合適的。為合理地利用隨訪資料，可用觀察人時做分母計算隊列的發(fā)病頻率，稱發(fā)病密度，或人時率。計算公式為：觀察期間發(fā)病例數 觀察人時數發(fā)病密度=預防醫(yī)學第5版

二、隊列研究計算人時的時間單位依觀察期不同而定，周、月、年皆可。 觀察人時數=觀察人數×觀察時間常用的人時計算方法有三種： 精確法：該法以個人為單位計算人時，雖計算結果精確，但耗費時間。 近似法，如果研究樣本太大可用平均人數乘以觀察時間得到總人時數。 平均人數一般取相鄰兩年年初人口的平均數或年中人口數。該法計算簡 單，但精確性較差。 壽命表法：該方法規(guī)定將觀察當年（當月、當周）進入或退出隊列的個 人視為觀察了1/2個人年。該法的計算過程比精確法簡單，計算結果比近似法精確。預防醫(yī)學第5版

隊列研究（3）標化比：當遇到結局發(fā)生率低、暴露組人數少，達不到計算發(fā)生率 要求的情況時，可以將全人口發(fā)病（死亡）率作為標準，算出該暴露 人群的理論（預期）發(fā)?。ㄋ劳觯┤藬?。將暴露組實際發(fā)?。ㄋ劳觯?人數做分子，理論發(fā)病人數做分母計算比值，即得標化發(fā)?。ㄋ劳觯?比。標化死亡比的英文縮寫是SMR（standardizedmortalityratio）。

SMR是相對比，表示實際死亡數是理論死亡數的多少倍。O E=SMR=實際死亡數理論死亡數預防醫(yī)學第5版隊列研究（4）估計暴露與發(fā)病的關聯(lián)強度：隊列研究可直接計算研究對象的結局發(fā)生率，并借此估計暴露與疾病發(fā)生之間的關聯(lián)強度。

隊列研究下表給出了吸煙與心血管病和吸煙與肺癌關系的隊列研究資料。 吸煙者死于肺癌和心血管病的RR和OR（1/10萬人年）（根據李立明主編《流行病學》第五版改編）

預防醫(yī)學第5版

AR

45.43136.43

RR10.7 1.7非吸煙者死亡率

4.69 170.32吸煙者死亡率

50.12 296.75

疾病 肺癌心血管疾病預防醫(yī)學第5版隊列研究由表可見：吸煙死于肺癌的危險是非吸煙者的10.7倍，即RR為10.7；而該值在吸煙與心血管疾病的隊列研究中僅為1.7；表明吸煙與肺癌的關聯(lián)強度遠大于與心血管疾病的關聯(lián)強度。因為心血管疾病的死亡率遠高于肺癌，所以，吸煙人群若原本不吸煙就可減少136.46/10萬人年的心血管疾病死亡率，但只能減少45.43/10萬人年的肺癌死亡率。由此可見AR更具有公共衛(wèi)生學意義。預防醫(yī)學第5版二、隊列研究該例：

說明吸煙者中發(fā)生的肺癌有90.6%是由吸煙引起的。已知非吸煙者的肺癌年死亡率為0.0469‰，全人群的肺癌年死亡率為0.2836‰，帶 入公式得：

PAR=It－I0=0.2836‰－0.0469‰=0.2367‰從計算結果可知，雖然吸煙導致肺癌的AR%達90.6%，但因人群中只有部分人吸煙，其PAR%僅為83.5%，即，若全人群都不吸煙，將減少83.5%的肺癌死亡率?！?00%=90.6%50.12?4.69 50.12AR%=0.23670.2836×100%=83.5%×100%=It?I0

ItPAR%=預防醫(yī)學第5版二、隊列研究（八）隊列研究的優(yōu)點和局限性：1.優(yōu)點：研究結局是親自觀察獲得，一般較可靠。是由“因”至“果”觀察，符合因果關系的時間順序，論證因果關系的能力較強?？捎嬎惚┞督M和非暴露組的發(fā)病率，能直接估計暴露因素與發(fā)病的關聯(lián)強度。一次調查可觀察多種結局。預防醫(yī)學第5版二、隊列研究2.局限性不宜用于研究發(fā)病率很低的疾病，否則需要的研究對象數量過大，費用過高。觀察時間長，易發(fā)生失訪偏倚。耗費的人力、物力和時間較多。設計的要求高，實施復雜。在隨訪過程中，未知變量引入人群，或人群中已知變量的變化等，都可使結局受到影響，使分析復雜化。預防醫(yī)學第5版實驗性研究（一）實驗流行病學的概念：

流行病學研究中的實驗法也稱實驗流行病學(experimentalepidemiology)或流行病學實驗。該方法將來自同一總體的研究對象隨機 分為實驗組和對照組，實驗組給予實 驗因素，對照組不給予該因素，然后 前瞻性地隨訪各組的結局并比較其差別的程度，從而判斷實驗因素的效果。實驗流行病學原理示意圖隨機分組同質總體試驗組未出現(xiàn)結局出現(xiàn)結局比較起點

時間出現(xiàn)結局對照組 未出現(xiàn)結局 收集資料的方向

預防醫(yī)學第5版預防醫(yī)學第5版

（二）實驗流行病學的基本特征：標準的實驗必須具備以下四個基本特征： 施加干預措施：這是最重要特征，沒有干預措施不能稱其為實驗。 是前瞻性觀察。 必須有平行對照：實驗研究不僅要求設立對照組，而且還要求是平行隨訪的 對照組。 隨機分組：要嚴格遵循隨機分組的原則使每位研究對象都有同等的機會被分 配到實驗組或對照組。

當一項實驗研究缺少前瞻性觀察、 平行對照、隨機分組三個特征中的一個或更多時就稱為類實驗或準實驗。預防醫(yī)學第5版

（三）研究方法的分類： 臨床試驗：研究方法分類現(xiàn)場試驗社區(qū)試驗個體試驗預防醫(yī)學第5版臨床試驗：是在醫(yī)院或其他醫(yī)療照顧環(huán)境下進行的試驗。現(xiàn)場試驗（fieldtrial）又稱干預試驗（interventiontrial），按照現(xiàn)場試驗中接受干預的基本單位不同，可分為：社區(qū)試驗（communitytrial）：是以未患病的人群為研究對象，以社區(qū)為實施單元，試驗組給予某預防措施，對照組不給予該預防措施，然后隨訪兩組人群疾病的發(fā)生情況，評價措施的效果。個體試驗(individualtrial)將未患所研究疾病的人群隨機分為兩組，以個體為施加試驗措施的基本單位。每位分配到試驗組的個體均給予試驗措施，對照組不給予該措施，然后觀察兩組人群結局的發(fā)生情況，評價措施的效果。預防醫(yī)學第5版現(xiàn)場試驗與前瞻性隊列研究有諸多相似之處：都設有比較組和進行前瞻性隨訪；在隨訪過程中都必須注意避免失訪和保證信息質量；最后都是經比較各組結局的差異判斷分組特征與結局的關聯(lián)；因為都是對兩個樣本率差異的檢驗，連估計樣本含量也是采用同一個計算公式。預防醫(yī)學第5版但是，二者畢竟來自兩類不同的研究方法，必然有本質上的區(qū)別：現(xiàn)場試驗將研究對象隨機分組，而隊列研究按照研究對象的自然暴露狀態(tài)分組。前者施加干預措施，后者不采取任何措施。預防醫(yī)學第5版臨床試驗臨床試驗（clinicaltrial）的概念：臨床試驗與現(xiàn)場試驗一樣，整個研究過程都遵循實驗法的基本原則。不同的是，前者以臨床病人為研究對象，后者以未患病的人群為研究對象。它在設計和實施細節(jié)上與現(xiàn)場試驗有很大差別。臨床試驗是將臨床病人隨機分為試驗組與對照組，試驗組給予某臨床干預措施，對照組不給予該措施，通過比較各組效應的差別判斷臨床干預措施效果的一種前瞻性研究。預防醫(yī)學第5版臨床試驗（一）臨床試驗的研究因素：臨床試驗以評價臨床干預措施對病人的干預效果為主要目的，如某藥物、手術方法、護理條件、理療等對病人預后的影響，這些臨床干預措施就是所謂的研究因素。臨床試驗要求給研究因素以詳細的規(guī)定。以藥物為例，如每日給藥次數、每次給藥劑量、總共給藥天數、采用的給藥途經等都要有明確規(guī)定。設計時就要給出研究因素的實施方法，在正式試驗中一般不允許隨意變動。預防醫(yī)學第5版臨床試驗（二）臨床試驗的結局：注意：任何外界因素施加于患者都可能帶來正、反兩方面的 作用——治療作用和副作用。臨床試驗隨訪的結局事件應 該既有反映療效的也有反映副作用的。臨床試驗以研究對象出現(xiàn)結局事件為觀察終點。臨床試驗

分類變量：如痊愈、有效、好轉、緩解、死亡、 惡化、某個并發(fā)癥等。1.結局變量的類型連續(xù)變量：如血壓、血脂、谷丙轉氨酶等。

等級變量：如尿糖、尿蛋白等。注意：多數情況下，分類變量的結局是對某個或多個計量或等級變量達到某一水平時的定義。該定義最好要有公認的界定標準。

預防醫(yī)學第5版預防醫(yī)學第5版臨床試驗2.選擇觀察結局時應考慮的問題：哪些結局的臨床意義最大：臨床意義最大，首先意味著相比較而言這些結局在反映病人的預后或副作用方面最有代表性；另外，這些結局應與研究的疾病有著本質上的、特異性的聯(lián)系，最好不出現(xiàn)假陰性和假陽性。哪些結局是最科學的和最不易產生偏倚的：即這些結局最好能被客觀而準確地測量。哪些結局對現(xiàn)有研究條件是最合適的：每次臨床研究都有經費、觀察手段、隨訪時間等具體條件，確定觀察結局時需量力而行。預防醫(yī)學第5版臨床試驗

美國和加拿大的研究者設計了一項臨床試驗，旨在了解加強療法（更頻繁地注射胰島素和檢測血糖）是否比常規(guī)療法治療糖尿病的效果更好。該研究可以反映療效的結局有以下幾個：試驗開始之后的一個特定時點上患者的生存率；患者維持正常生活狀態(tài)的能力；發(fā)生任意一種與糖尿病有關的心腦血管事件的危險；糖化血紅蛋白A1－C（HbA1C）水平，該指標能代表較長時間的血糖水平；某一特定時點上的血糖水平。預防醫(yī)學第5版臨床試驗對于可以危及性命的糖尿病來說，生存率和生存質量十分重要，但研究者選擇了視網膜病變作為判斷療效的結局事件。理由是：一般糖尿病患者至少在發(fā)病10年以后才出現(xiàn)死亡或生存質量問題，以生存率或生存質量為結局研究不會在適當的時間內完成；研究者認為選擇糖尿病的嚴重并發(fā)癥——視網膜病變?yōu)橛^察指標是合理的，因為它與機體其他部位的血管病變是相關的，而血管疾病是造成糖尿病高死亡率和病死率的主要病理生理過程；眼睛是唯一可以用非創(chuàng)傷性方法觀察到血管病變的門戶，更重要的是，視網膜的狀況可以拍成照片便于盲法標準化評判視網膜病變分級，避免觀察者偏倚；視網膜病變被認為可以預示生存率和生存質量這兩個重要的研究終點。預防醫(yī)學第5版臨床試驗（三）臨床試驗的設計類型：根據設立對照的方法不同將臨床試驗分為以下幾類：1.隨機對照臨床試驗（randomizedcontrolledclinicaltrial）：又稱隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）、隨機對照并行試驗或同期隨機對照試驗。該方法一是按照隨機化方法將研究對象分為試驗組和對照組；二是同時前瞻性隨訪各組的療效，是典型的按照實驗法的原則設計的研究類型。預防醫(yī)學第5版臨床試驗優(yōu)點：該方法分組隨機、各組觀察條件