基于感染危險分層的血液科抗真菌治療理念及臨床實踐課件

基于感染危險分層的

血液科抗真菌治療理念及臨床實踐提綱為什么分層？1怎么分層？2分層理念的實踐應用？3血液病是一組異質性的疾病，發(fā)生IFD的風險不盡相同1.ONCOLOGY2001;15(3):351-369疾病IFI發(fā)生率骨髓移植20-30%急性白血病20-30%淋巴瘤10-20%實體腫瘤1-5%1960s/1970s研究中IFI的發(fā)生率1注：由于化療藥和支持治療的巨大進步，上述數(shù)據(jù)不能反映目前某種疾病發(fā)生IFD的風險。但正因如此，卻可以反映在缺乏相關治療的情況下，疾病本身發(fā)生IFD的風險。SEIFEM-2004研究中IFI的發(fā)生率21999-2003年在意大利18個血液中心進行的回憶性隊列研究，共包括11802名新診斷的惡性血液病患者。2.Haematologica2006;91:1068-1075中國：IFD發(fā)生率在不同疾病人群中有所不同血液化療患者IFI的發(fā)生率1CAESAR研究：在中國35個血液中心進行的前瞻性、多中心、觀察性研究。共入選4192名患者〔4889個化療療程〕，平均40.7歲TumourBiol.2021;36(2):757-767;移植患者IFI的發(fā)生率22.ClinMicrobiolInfect.

2021;18(10):997-1003;同胞相合移植單倍體移植北京大學人民醫(yī)院進行的單中心研究：2007-2021年共入選連續(xù)的1042名患者，其中390名接受同胞相合移植，652名接受單倍體移植。IFD總體發(fā)生率為5.8%。P=0.007血液病患者中影響IFD發(fā)生率的其他危險因素AnnNYAcadSci.2021;1272:23-30根底疾病惡性血液病allo-HSCT與根底疾病相關的因素其他環(huán)境因素先天免疫狀態(tài)氣候房屋裝修居住條件吸煙或大麻污染的食物或香料寵物、盆栽植物及園藝住院期間無HEPA過濾空氣糖尿病鐵過剩創(chuàng)傷、燒傷腎功能損傷代謝性酸中毒既往有呼吸系統(tǒng)疾病中性粒細胞減少癌癥進展GVHD化療激素T細胞抑制劑Toll樣受體多態(tài)性C型凝集素受體多態(tài)性甘露糖結合凝集素多態(tài)性血纖維蛋白溶酶原多態(tài)性其他多態(tài)性？中國惡性血液病化療患者中發(fā)生IFI的高危因素

〔CAESAR研究，2021〕TumourBiol.2021;36(2):757-767;CAESAR研究：在中國35個血液中心進行的前瞻性、多中心、觀察性研究。共入選4192名患者〔4889個化療療程〕，平均40.7歲性別粒缺程度既往IFI史根底疾病化療階段留置靜脈導管白蛋白真菌預防治療由于根底疾病及其他因素的影響，不同血液病患者發(fā)生IFD的風險不盡相同。鑒于IFD的臨床預后不佳，有必要正確評估血液病患者的IFD風險。對于血液病患者IFD“高危因素〞的認識：

如何應用？臨床中，盡管也有感染風險的意識，但是主觀性較強；當前，推行基于感染風險的IFD分層治療策略，有利于標準化的對患者進行管理?；诟腥疚ｋU分層

的血液科抗真菌治療理念備受關注Riskstratificationisarecommendedstartingpointformanagingpatientswithfeverandneutropenia.危險分層是粒缺伴發(fā)熱患者臨床管理的起點BrJHaematol.2000;110(2):273-284AnnNYAcadSci.2021;1272:23-30PLoSOne.2021;8(9):e75531ClinicalInfectiousDiseases2021;52(4):e56–e932021Blood文章：針對急性白血病患者提出基于IFD感染危險分層的治療理念Blood.

2021;124(26):3858-3869Blood雜志“HowITreat〞系列〔2021年12月〕；巴西里約熱內盧聯(lián)邦大學醫(yī)院NucciM教授和美國辛辛那提大學血液/腫瘤科EliasAnaissie教授分享了“急性白血病患者如何治療IFD〞的臨床經(jīng)驗，包括：急性白血病患者發(fā)生IFD新的危險分層；關于預防、診斷、治療的動態(tài)策略；強調預處理及治療后15天的早期、個性化干預；急性白血病患者發(fā)生IFD的風險〔預處理〕Blood.

2021;124(26):3858-3869免疫抑制狀態(tài)白血病相關達CR可能性低AML：細胞遺傳學/基因突變譜不利；WBC≥50000/μL；繼發(fā)性白血??；MDS或既往血液病>6個月ALL：細胞遺傳突變譜差；WBC≥30000/μL；免疫分型基線中性粒細胞減少：ANC<500/μL，≥7天；MDS相關的吞噬功能缺乏白血病狀態(tài)：難治/復發(fā)>第一次誘導>鞏固治療相關糖皮質激素：強的松>1mg/kg/d或等效劑量，≥3周高度細胞毒性化療方案：由于快速循環(huán)化療療程導致的骨髓毒性累積宿主相關年齡：>65歲（AML）或>35歲（ALL）；唐氏綜合癥免疫多態(tài)性；抗腫瘤藥物的藥物基因組學器官功能障礙高共病得分和高e-TRM風險慢性阻塞性肺病、吸煙、呼吸道病毒感染一般狀態(tài)差ECOG/WHO評分、生理狀態(tài)、儲備能力、日常活動、行走速度等高血糖：血糖>200mg/dL，>2周病原真菌暴露既往曲霉病±氣道曲霉菌定植房間無HEPA過濾房屋裝修房間無預防性用水e-TRM：早期治療相關的死亡風險急性白血病患者發(fā)生IFD的風險〔治療后15天〕Blood.

2021;124(26):3858-3869免疫抑制狀態(tài)嚴重且持續(xù)的中性粒細胞減少（ANC<100/μL，>10天）預期可能存在嚴重且持續(xù)的中性粒細胞減少AML：低CR可能性、治療后第15天骨髓原始粒細胞>5%，誘導期結束未達CRALL：4周未達CR，MRD持續(xù)存在白細胞/中性粒細胞計數(shù)正常時淋巴細胞持續(xù)減少：細胞數(shù)<300/μL器官功能障礙口腔粘膜炎：嚴重，≥3級，≥7天，特別是累計下消化道病原真菌暴露一些同預處理時期的情況念珠菌多部位定植中心靜脈置管提綱怎么分層？22000年提出的血液病患者發(fā)生IFI的危險分層高危中性粒細胞<0.1*109/L，持續(xù)>3周；或<0.5*109/L，持續(xù)>5周非血緣、或不相合BMTGVHD激素>1mg/kg伴中性粒細胞<1×109/L，持續(xù)>1周激素>2mg/kg，持續(xù)>2周大劑量阿糖胞苷化療氟達拉濱？高度中危真菌定植大于一處，同時粒缺0.1-0.5x109/L，持續(xù)3-5周AML全身放療家族異基因供者BMT低度中危粒缺0.1-0.5x109/L，持續(xù)<3周抗生素+淋巴細胞減少<0.5x109/L老年中央靜脈插管低危自體外周血造血干細胞移植兒童ALL淋巴瘤粒缺程度，診斷，移植類型，皮質激素用量，化療類型和之前的真菌定植是分層的主要標準。BrJHaematol.2000;110(2):273-2842021年，另一個免疫抑制患者發(fā)生IFI的危險分層AnnNYAcadSci.2021;1272:23-302021年，

首次探索血液病患者IMD風險預測模型PLoSOne2021Sep26;8(9):e75531意大利單中心研究，分為兩個階段：回憶性分析(2005-2021)前瞻性驗證(2021-2021)

840名惡性血液病患者、1709次住院；收集17個發(fā)生IMD的流行病學和治療相關危險因素的數(shù)據(jù)；

通過多元回歸分析，得到與確診或臨床診斷IMD相關的獨立危險因素的加權風險評分

855名惡性血液病患者、1746次住院；第一步：入選的17個指標及定義第二步：單因素分析—IMD危險因素（11個）第三步：多因素分析—IMD危險因素（4個）第四步：加權風險評分1.年齡>40歲2.高危職業(yè)反復暴露于真菌孢子的職業(yè)√3.吸煙煙草或大麻4.既往有IMD病史√√45.糖尿病√6.高劑量激素治療住院前30天內0.5mg/kg/日7.基礎疾病AML、MDS或AA√8.疾病狀態(tài)基礎疾病未部分或完全緩解√√39.高風險化療住院因AML/MDS、嚴重AA或allo-HSCT化療√10.粒缺持續(xù)住院前或化療后中性粒細胞<500/μL，>10天√√411.淋巴細胞減少或功能受損CD4+計數(shù)<50/μL，或allo-HSCT患者接受環(huán)孢菌素，他克莫司，或抗胸腺球蛋白治療√√212.移植后嚴重急性GVHD√13.入院時嚴重慢性GVHD14.住院時嚴重口腔粘膜炎WHO標準3或4級√15.巨細胞病毒感染16.病房無HEPA過濾√17.入住近期裝修病房通過多元回歸分析，

得到與IMD相關的獨立危險因素的加權風險評分PLoSOne2021Sep26;8(9):e75531以6為評分切點可有效區(qū)分

IMD低風險(<1%)和高風險(>5%)患者PLoSOne2021Sep26;8(9):e75531IMD發(fā)生率〔%〕P<0.001加權風險評分的理想切點2021-2021年入院后90天內IMD發(fā)生率2021年，血液患者IFD危險分層受到權威推薦2021澳大利亞/新西蘭血液/腫瘤患者抗真菌藥物臨床應用共識指南11.InternMedJ.2021;44(12b):1283-1297;2.InternMedJ2021;38:468–476;3.CritRevMicrobiol2021;38:203–216;4.Blood.

2021;124(26):3858-38692021指南在2021年版本根底上更新2，新版中增加了“IFD危險分層〞章節(jié)；以嚴格的評估標準對全球抗真菌治療指南的質量和方法學進行比較，澳大利亞/新西蘭指南名列前茅3，因此新版中增加“危險分層〞相關內容有重要的指導作用；2021Blood雜志HowITreat系列：急性白血病患者如何治療IFD4專門針對急性白血病患者提出新的危險分層；血液病患者IFD的危險分層PfizerConfidential│192021澳大利亞/新西蘭血液/腫瘤患者抗真菌藥物臨床應用共識指南危險分層疾病示例高危(IFD風險>10%)中性粒細胞<0.1*109/L，持續(xù)>3周；或<0.5*109/L，持續(xù)>5周非血緣、不相合或臍帶血HSCTGVHD激素>1mg/kg伴中性粒細胞<1×109/L，持續(xù)>1周激素>2mg/kg，持續(xù)>2周大劑量阿糖胞苷化療在高度難治性CLL或低度淋巴瘤患者中使用氟達拉濱在高度難治性CLL或淋巴瘤患者中使用阿倫單抗ALLAML誘導緩解或再次誘導的急性白血病或MDS嚴重GVHD：激素依賴，或難治；或Grade3或4慢性廣泛型GVHDAllo-HSCT(預期粒缺>14天)中危(IFD風險～10%)中性粒細胞0.1-0.5*109/L，持續(xù)3-5周中性粒細胞0.1-0.5*109/L，持續(xù)<3周，伴淋巴細胞減少(<0.5*109/L)某些自體造血干細胞移植Allo-HSCT(預期粒缺<14天)接受強化/藥物劑量提升治療的淋巴瘤患者低危(IFD風險~2%)自體外周血造血干細胞移植淋巴瘤淋巴瘤標準化療慢性髓性白血病(CML)其他骨髓增殖性腫瘤(MPN)InternMedJ.2021;44(12b):1283-12972021澳大利亞/新西蘭血液/腫瘤患者抗真菌藥物臨床應用共識指南InternMedJ.2021;44(12b):1283-1297兒童血液病患者IFD的危險分層危險分層高危(IFD風險≥10%)ALL復發(fā)/難治性急性白血病AlloHSCT急性Grade1-4GVHD或慢性廣泛型GVHD嚴重AA低危(IFD風險≤5%)ALL非霍奇金淋巴瘤AutoHSCT散發(fā)兒童實體腫瘤腦部腫瘤霍奇金淋巴瘤2021Blood雜志：

進一步細化急性白血病患者發(fā)生IFI的危險分層危險分層高危曾經(jīng)有曲霉菌感染；接受挽救性治療的復發(fā)/難治性白血病；初診患者誘導緩解時伴有以下任何一個危險因素：?基線時即有粒缺?達CR可能性低?年齡≥65歲?嚴重肺功能障礙?e-TRM得分高中危不符合高危組與低危組標準的患者低危初診年輕患者（≤45歲）初次誘導緩解或鞏固治療，且沒有IFDs的危險因素Blood.

2021;124(26):3858-3869CR：完全緩解；e-TRM：早期治療相關死亡2021Blood雜志：

明確指出急性白血病患者中發(fā)生IFI的高危人群AML：細胞遺傳學/基因突變譜不利；WBC≥50000/μL；繼發(fā)性白血病；MDS或既往血液病>6個月ALL：細胞遺傳突變譜差；WBC

≥30000/μL；免疫分型白血病狀態(tài)達CR可能性低中性粒細胞減少ANC<500/uL，持續(xù)≥7天；MDS相關的吞噬功能缺乏難治/復發(fā)、初發(fā)誘導慢性阻塞性肺病、吸煙、呼吸道病毒感染既往曲霉病

±氣道曲霉菌定植器官功能障礙預處理期間病原真菌暴露治療后ANC<100/uL，持續(xù)>10天年齡>65歲(AML)、>35歲(ALL)宿主因素Blood.

2021;124(26):3858-3869綜上所述近年來，基于IFD感染危險分層的血液科抗真菌治療理念日益受到重視；操作上各種分層方法盡管有所不同，但總體來說，以下是血液科常見的IFD高危患者：急性白血病初發(fā)誘導急性白血病難治/復發(fā)重癥MDSallo-HSCT既往曲霉感染史粒缺持續(xù)時間長<0.1*109/L，持續(xù)>3周；or<0.5*109/L，持續(xù)>5周器官功能障礙COPD、吸煙、呼吸道病毒感染提綱分層理念的實踐應用？32000年提出的

不同危險分層患者的抗真菌治療策略危險分層預防搶先治療經(jīng)驗性治療目標治療低危--Yes？Yes低度中危--Yes？Yes高度中危YesNRYesYes高危YesNRYesYesNR〔not-related〕：不相關；BrJHaematol.2000;110(2):273-284隨著早期診斷技術的開展，治療策略會右移，舉例：高/中危，如AML，未來可能不需要預防2021年法國PREVERT研究：

比較了不同危險分層血液病患者的治療策略ClinicalInfectiousDiseases.2021;48:1042–1051研究對象法國13個教學醫(yī)院(2003.4-2006.2)入選293例接受化療或自體造血干細胞移植的血液惡性病患者；預期粒缺時間>10d，既往無明確IFD病史；患者隨機分組；分層誘導vs穩(wěn)固vs干細胞移植是否有抗真菌預防治療經(jīng)驗性治療組：發(fā)熱驅動*

(N=150)前瞻性、隨機、開放標簽、非劣效研究：診斷驅動治療組：診斷驅動#(N=143)*廣譜抗菌藥物治療下持續(xù)粒缺伴發(fā)熱4天以上；#粒缺伴發(fā)熱外，還包括多種臨床、影像學和實驗室標準，如存在臨床和影像學證實的肺炎或鼻竇炎，出現(xiàn)休克病癥，皮膚病灶提示真菌感染，不明原因的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，腹膜炎，肝臟或脾臟膿腫，嚴重腹瀉，每周2次監(jiān)測GM試驗陽性主要終點：粒缺恢復后14d的總生存率(OS)PREVERT研究結果1.ClinicalInfectiousDiseases.2021;48:1042–1051;2.AdaptedfromECIL-32021Slides9.1%2.7%總生存(OS)率：經(jīng)驗性治療組為97.3%，診斷驅動治療組為95.1%，差異無統(tǒng)計學意義；IFD發(fā)生率：診斷驅動治療組明顯高于經(jīng)驗性治療組〔9.1%vs.2.7%,P<0.02〕，特別是粒缺15天后兩組明顯分開；1.ClinicalInfectiousDiseases2021;48:1042–1051;2.中華內科雜志2021年54卷03期228-231頁P<0.01P<0.01經(jīng)驗性治療DD誘導治療階段經(jīng)驗性治療策略可以顯著降低IFD的發(fā)生，具有更好的保護性治療效果2穩(wěn)固治療階段診斷驅動治療降低抗真菌藥物的使用，同時與經(jīng)驗性治療相比IFD發(fā)生率無統(tǒng)計學差異2急性白血病不同治療階段，真菌治療策略

有所不同中國血液病患者真菌防治指南〔第4版〕：

不同危險分層的患者，適于不同抗真菌治療策略中華內科雜志2021年第52卷第8期第704-709頁與經(jīng)驗治療相比，兩種治療策略各有側重，診斷驅動治療更適合于發(fā)生IFD風險較低的患者。高?；颊撸涸缙诮?jīng)驗性治療高?；颊撸航?jīng)驗性治療藥物選擇的綜合考量患者情況理想的抗真菌藥物病原體藥物特性感染部位粒缺伴發(fā)熱患者，70%的致命性感染與肺部浸潤的管理有關惡性血液病和移植患者，霉菌為主，且有增加趨勢高?；颊卟∏槲Ｖ兀疫M展迅速起效快/作用強抗曲霉活性肺部組織濃度高藥物相互作用、不良反應、特殊人群的應用臨床耐受性高Blood.

2021;124(26):3858-3869中華內科雜志2021年第52卷第8期第704-709頁經(jīng)驗性治療的同時也要積極尋找真菌感染證據(jù)(中國血液病患者真菌防治指南，第4版〕在進行經(jīng)驗治療的同時，也應積極尋找感染病灶、進行微生物學和影像學檢查，如真菌培養(yǎng)、非培養(yǎng)的微生物學檢測、胸部CT等，患者情況允許時也應進行纖支鏡或活檢等檢查，以利于IFD的診斷及經(jīng)驗治療的調整。中低?；颊撸涸\斷驅動治療診斷驅動治療：真菌診斷技術進步，應運而生C.OriaMorrissey.CurrFungalInfectRep2021;7:51-581980’s21世紀初未來診斷技術有限影像學技術(CT等)

血清學檢查(GM等)分子診斷技術(PCR等)經(jīng)驗性治療〔發(fā)熱驅動〕診斷驅動治療(更加客觀的診斷依據(jù)驅動〕國際IFI診斷指南均推薦聯(lián)合應用診斷工具聯(lián)合應用多種診斷方法進行常規(guī)篩查對于早期診斷IFD、以及監(jiān)測患者對抗真菌治療的反響是必需的1。〔A類證據(jù)〕各種診斷手段都有其局限性，所以應相互補充；為更好地做出IFI的診斷，應整合流行病學、臨床、影像和檢驗各科室2。AnnOncol.2021;23(4):823-833MedMalInfect.2021;44(3):89-101(2021)(2021)其中，胸部CT是血液科最重要的真菌診斷工具1.C.O.Morrissey.InternalMedicineJournal2021;38:477-495;2.PauwBD,etal.ClinicalInfectiousDiseases2021;46:1813–1821;3.中國侵襲性真菌感染工作組.中華內科雜志2021年第52卷第8期第704-709頁;4.ParkSY,JournalofInfection2021;63:447-456從Reliable〔可靠性〕&Readily〔可行性〕出發(fā)，當前有足夠的證據(jù)推薦醫(yī)生將HRCT檢查整合入持續(xù)性發(fā)熱待查〔PFUO〕患者的管理流程1曲霉感染的特征性改變包括：暈輪征、空氣新月征和空洞2ABC同時，重視非特征性CT改變在IPA診斷中的價值血液患者可能出現(xiàn)胸部非特征性CT改變→→特征性改變的演變〔見以下圖演變模型〕，因此也需重視其診斷價值，特別是：NucciM,etal.Haematologica.2021;98(11):1657-1660CT征象動態(tài)惡化非特征性CT改變，合并其他異?！踩鏕M〕惡性血液病和移植患者IFI診斷策略

〔JNCCN2021;11:941-949〕HM和HSCT高?；颊哌蝾愵A防，血清GM監(jiān)測〔每周至少2次〕，多頻次臨床評估如果患者有以下任一：1.GMI≥0.5；2.不能解釋的持續(xù)發(fā)熱>5天；3.臨床病癥或體征提示IFI；4.肺部新的結節(jié)浸潤或竇骨質破壞性改變；5.培養(yǎng)或鏡檢提示霉菌；胸部HRCT如果臨床高度疑心，且有結節(jié)浸潤，啟動抗霉菌治療；如果CT觀