蛋白質(zhì)工程崛起

蛋白質(zhì)工程崛起的緣由要想讓一種生物的性狀在另一種生物中表達(dá)，在種內(nèi)可以用常規(guī)雜交育種的辦法實(shí)現(xiàn)，但要使有生殖隔離的種間生物實(shí)現(xiàn)基因交流，就顯得力不從心了?；蚬こ痰恼Q生，為克服遠(yuǎn)緣雜交的障礙問題，帶來了新的希望。于是取得了豐碩成果：大腸桿菌為人類生產(chǎn)出了胰島素，牛的乳腺生物反應(yīng)器為人類制造出了蛋白質(zhì)類藥物，煙草植物體內(nèi)含有了某種藥物蛋白……至此，人們也只是實(shí)現(xiàn)了世界上現(xiàn)有基因在轉(zhuǎn)基因生物中的表達(dá)。但一個(gè)新問題出現(xiàn)了，生物產(chǎn)生的天然蛋白質(zhì)是在長期進(jìn)化過程中形成的，它的結(jié)構(gòu)、性能不能完全滿足人類生產(chǎn)和生活的需要。

一、蛋白質(zhì)工程崛起的緣由基因工程只能生產(chǎn)自然界已存在的蛋白質(zhì)。天然蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能符合特定物種生存的需要，卻不一定完全符合人類生產(chǎn)和生活的需要。

例如，干擾素是動(dòng)物體內(nèi)的一種蛋白質(zhì)，可以用于治療病毒的感染和癌癥，但在體外保存相當(dāng)困難。如果將其分子上的一個(gè)半胱氨酸變成絲氨酸，則在-70℃可保存半年。玉米中賴氨酸含量比較低，原因是賴氨酸濃度達(dá)到一定時(shí)會(huì)抑制賴氨酸合成過程中的兩個(gè)關(guān)鍵酶——天冬氨酸激酶和二氫吡啶二羧酸合成酶的活性，所以賴氨酸含量很難提高。如果將天冬氨酸激酶第352位的蘇氨酸變成異亮氨酸，將二氫吡啶二羧酸合成酶中104位的天冬氨酰變成異亮氨酸，可使玉米葉片和種子中游離的賴氨酸含量分別提高5倍和2倍。改造干擾素（半胱氨酸）體外很難保存干擾素（絲氨酸）體外可以保存半年玉米中賴氨酸含量比較低天冬氨酸激酶（352位的蘇氨酸）二氫吡啶二羧酸合成酶（104位的天冬酰胺）天冬氨酸激酶（異亮氨酸）二氫吡啶二羧酸合成酶（異亮氨酸）玉米中賴氨酸含量可提高數(shù)倍改造改造

在已研究過的幾千種酶中，只有極少數(shù)可以應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)，絕大多數(shù)酶都不能應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)，這些酶雖然在自然狀態(tài)下有活性，但在工業(yè)生產(chǎn)中沒有活性或活性很低。這是因?yàn)楣I(yè)生產(chǎn)中每一步的反應(yīng)體系中常常會(huì)有酸、堿或有機(jī)溶劑存在，反應(yīng)溫度較高，在這種條件下，大多數(shù)酶會(huì)很快變性失活。提高蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性是工業(yè)生產(chǎn)中一個(gè)非常重要的課題。一般來說，提高蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性包括：提高酶的熱穩(wěn)定性，延長藥用蛋白的保存期，抵御由于重要氨基酸氧化引起的活性喪失等。

P26

你知道人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃嗎？它與蛋白質(zhì)工程有什么關(guān)系？我國科學(xué)家承擔(dān)了什么任務(wù)？

人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃是繼人類基因組計(jì)劃之后，生命科學(xué)乃至自然科學(xué)領(lǐng)域中的一項(xiàng)重大的科學(xué)命題。2001年，國際人類蛋白質(zhì)組組織宣告成立。之后，該組織正是提出啟動(dòng)兩項(xiàng)重大國際合作行為：一項(xiàng)是有中國科學(xué)家牽頭執(zhí)行的“人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃”；另一項(xiàng)是以美國科學(xué)家牽頭執(zhí)行的“人類血漿蛋白質(zhì)組計(jì)劃”。

“人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃”是國際上第一個(gè)人類組織／器官的蛋白質(zhì)組計(jì)劃，由我國賀福初院士牽頭，這是中國科學(xué)家第一次領(lǐng)銜的重大國際科研協(xié)作計(jì)劃，總部設(shè)在北京，目前有16個(gè)國家和地區(qū)的80多個(gè)實(shí)驗(yàn)室報(bào)名參加。它的科學(xué)目標(biāo)是揭示并確認(rèn)肝臟的蛋白質(zhì)，為重大肝病預(yù)防、診斷、治療和新藥研發(fā)的突破提供重要的科學(xué)基礎(chǔ)。人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃的深入研究將是對(duì)蛋白質(zhì)工程的有力推動(dòng)和理論支持。二、蛋白質(zhì)工程的基本原理

P26對(duì)天然蛋白質(zhì)進(jìn)行改造，你認(rèn)為應(yīng)該直接對(duì)蛋白質(zhì)分子進(jìn)行操作，還是通過對(duì)基因的操作來實(shí)現(xiàn)？1、目標(biāo)：根據(jù)人們對(duì)蛋白質(zhì)功能的特定需求，對(duì)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行分子設(shè)計(jì)。答：毫無疑問應(yīng)該從對(duì)基因的操作來實(shí)現(xiàn)對(duì)天然蛋白質(zhì)改造，主要原因如下：（1）任何一種天然蛋白質(zhì)都是由基因編碼的，改造了基因即對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行了改造，而且改造過的蛋白質(zhì)可以遺傳下去。如果對(duì)蛋白質(zhì)直接改造，即使改造成功，被改造過的蛋白質(zhì)分子還是無法遺傳的。（2）對(duì)基因進(jìn)行改造比對(duì)蛋白質(zhì)直接改造要容易操作，難度要小得多?；驔Q定蛋白質(zhì)逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄DNARNA翻譯肽鏈復(fù)制復(fù)制具有高級(jí)結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)行使生物功能天然蛋白質(zhì)的合成過程遵循中心法則，并需經(jīng)過高級(jí)空間結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)

蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)

蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)

蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)是指蛋白質(zhì)分子中多肽鏈本身的折疊方式。閱讀：次

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溶菌酶分子的三級(jí)結(jié)構(gòu)胰島素的三級(jí)結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)

血紅蛋白質(zhì)的四級(jí)結(jié)構(gòu)

血紅蛋白分子就是由二個(gè)由141個(gè)氨基酸殘基組成的α亞基和二個(gè)由146個(gè)氨基酸殘基組成的β亞基按特定的接觸和排列組成的一個(gè)球狀蛋白質(zhì)分子，每個(gè)亞基中各有一個(gè)含亞鐵離子的血紅素輔基。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)

二、蛋白質(zhì)工程的基本原理3.原理中心法則的逆推4.過程設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)期蛋白質(zhì)功能推測(cè)應(yīng)有的氨基酸序列找到相應(yīng)的脫氧核苷酸序列（基因）2.實(shí)質(zhì)：

改造基因1.目標(biāo)：根據(jù)人們對(duì)蛋白質(zhì)功能的特定需求，對(duì)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行分子設(shè)計(jì)?；驔Q定蛋白質(zhì)P27----某多肽的一段氨基酸序列是：．．．—丙氨酸－色氨酸－賴氨酸－甲硫氨酸－苯丙氨酸-．．．討論：1、怎樣得出決定這一段肽鏈的脫氧核苷酸序列？寫出相應(yīng)的堿基．丙氨酸：GCU、GCC、GCA、GCG色氨酸：UGG賴氨酸：AAA、AAG甲硫氨酸：AUG苯丙氨酸：UUU、UUC2、確定目的基因的堿基序列后，怎樣才能合成或改造目的基因（DNA）？（1）mRNA序列為：GCU（或C或A或G）UGGAAA（或G）AUGUUU（或C）

脫氧核苷酸序列：CGA（或G或T或C）ACCTTT（或C）TACAAA（或G）（2）確定目的基因的堿基序列后，就可以根據(jù)人類的需要改造它，通過人工合成的方法或從基因庫中獲取。5、概念：

蛋白質(zhì)工程是指以蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)規(guī)律及其生物功能的關(guān)系作為基礎(chǔ)，通過基因修飾或基因合成，對(duì)現(xiàn)有蛋白質(zhì)進(jìn)行改造，或制造一種新的蛋白質(zhì)，以滿足人類的生產(chǎn)和生活的需求。

蛋白質(zhì)工程是在基因工程的基礎(chǔ)上，延伸出來的第二代基因工程。蛋白質(zhì)工程的內(nèi)容主要有兩方面：①根據(jù)需要設(shè)計(jì)具有特定氨基酸序列和空間結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)②而氨基酸排序由基因決定，所以還需要改造相應(yīng)基因中脫氧核苷酸序列或人工合成所需要的自然界原本不存在的基因片段，用于蛋白質(zhì)工程。

異想天開

能不能根據(jù)人類需要的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)相應(yīng)的基因，導(dǎo)入合適的細(xì)菌中，讓細(xì)菌生產(chǎn)人類所需要的蛋白質(zhì)食品呢？

理論上講可以，但目前還沒有真正成功的例子。一些報(bào)道利用細(xì)菌生產(chǎn)人類需要的蛋白質(zhì)往往都是自然界已經(jīng)存在的蛋白質(zhì)，并非完全是人工設(shè)計(jì)出來而自然不存在的蛋白質(zhì)。主要原因是蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，人類對(duì)蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)和在生物體內(nèi)如何行使功能知之甚少，很難設(shè)計(jì)出一個(gè)嶄新而又具有生命功能作用的蛋白質(zhì)，而且一個(gè)嶄新的蛋白質(zhì)會(huì)帶來什么危害也是人們所擔(dān)心的。

三、蛋白質(zhì)工程的進(jìn)展和前景1、蛋白質(zhì)工程的誕生是有其理論與技術(shù)條件的，它是隨著分子生物學(xué)、晶體學(xué)以及計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展而誕生的，與基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、生物信息學(xué)的發(fā)展等因素有關(guān)。

速效胰島素天然胰島素制劑在儲(chǔ)存中易形成二聚體和六聚體，延緩了其降血糖作用，也增加了抗原性，這是胰島素B23-B28氨基酸殘基結(jié)構(gòu)所致。利用蛋白質(zhì)工程技術(shù)改變這些殘基，則可降低其聚合作用，使胰島素快速起作用。該速效胰島素已通過臨床實(shí)驗(yàn)。如今，生物和材料科學(xué)家正積極探索將蛋白質(zhì)工程應(yīng)用于微電子方面。用蛋白質(zhì)工程方法制成的電子元件，具有體積小、耗電少和效率高的特點(diǎn)，因此有極為廣闊的發(fā)展前景。

蛋白質(zhì)分子比硅晶片上電子元件要小得多，彼此相距甚近，生物計(jì)算機(jī)完成一項(xiàng)運(yùn)算，所需的時(shí)間僅為10微微秒，比人的思維速度快100萬倍。DNA分子計(jì)算機(jī)具有驚人的存貯容量，1立方米的DNA溶液，可存儲(chǔ)1萬億億的二進(jìn)制數(shù)據(jù)。DNA計(jì)算機(jī)消耗的能量非常小，只有電子計(jì)算機(jī)的十億分之一。由于生物芯片的原材料是蛋白質(zhì)分子，所以生物計(jì)算機(jī)既有自我修復(fù)的功能，又可直接與生物活體相聯(lián)。預(yù)計(jì)10～20年后，DNA計(jì)算機(jī)將進(jìn)入實(shí)用階段。

三、蛋白質(zhì)工程的進(jìn)展和前景1.進(jìn)展胰島素速效型藥品

2.前景制作電子元件：體積小，耗電少，效率高3.現(xiàn)狀成功的例子不多，蛋白質(zhì)的功能主要依賴于其正確而又極其復(fù)雜的高級(jí)結(jié)構(gòu)，目前科學(xué)家對(duì)大多數(shù)蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)了解還不夠，要設(shè)計(jì)出更加符合人類需求的蛋白質(zhì)換需經(jīng)過艱辛的探索。P29----2.蛋白質(zhì)工程操作程序的基本思路與基因工程有什么不同？答：基因工程是遵循中心法則，從DNA→mRNA→蛋白質(zhì)→折疊產(chǎn)生功能，基本上是生產(chǎn)出自然界已有的蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)工程是按照以下思路進(jìn)行的：確定蛋白質(zhì)的功能→蛋白質(zhì)應(yīng)有的高級(jí)結(jié)構(gòu)→蛋白質(zhì)應(yīng)具備的折疊狀態(tài)→應(yīng)有的氨基酸序列→應(yīng)有的堿基排列，可以創(chuàng)造自然界不存在的蛋白質(zhì)。P28---3你知道酶工程嗎？絕大多數(shù)酶都是蛋白質(zhì)，酶工程與蛋白質(zhì)工程有什么區(qū)別？

酶工程就是指將酶所具有的生物催化作用，借助工程學(xué)的手段，應(yīng)用于生產(chǎn)、生活、醫(yī)療診斷和環(huán)境保護(hù)等方面的一門科學(xué)技術(shù)。概括地說，酶工程是由酶制劑的生產(chǎn)和應(yīng)用兩方面組成的。酶工程的應(yīng)用主要集中于食品工業(yè)、輕工業(yè)以及醫(yī)藥工業(yè)中。通常所說的酶工程是用工程菌生產(chǎn)酶制劑，而沒有經(jīng)過由酶的功能來設(shè)計(jì)酶的分子結(jié)構(gòu)，然后由酶的分子結(jié)構(gòu)來確定相應(yīng)基因的堿基序列等步驟。因此，酶工程的重點(diǎn)在于對(duì)已存酶的合理充分利用，而蛋白質(zhì)工程的重點(diǎn)則在于對(duì)已存在的蛋白質(zhì)分子的改造。當(dāng)然，隨著蛋白質(zhì)工程的發(fā)展，其成果也會(huì)應(yīng)用到酶工程中，使酶工程成為蛋白質(zhì)工程的一部分。蛋白質(zhì)工程與基因工程的比較項(xiàng)目蛋白質(zhì)工程基因工程區(qū)別過程預(yù)期蛋白質(zhì)功能→設(shè)計(jì)預(yù)期的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)→推測(cè)應(yīng)有的氨基酸序列→推測(cè)相對(duì)應(yīng)的脫氧核苷酸序列→合成DNA→表達(dá)出蛋白質(zhì)獲取目的基因→構(gòu)建基因表達(dá)載體→將目的基因?qū)胧荏w細(xì)胞→目的基因的檢測(cè)與鑒定實(shí)質(zhì)定向改造或生產(chǎn)人類所需蛋白質(zhì)定向改造生物的遺傳特性,以獲得人類所需的生物類型或生物產(chǎn)品結(jié)果生產(chǎn)自然界沒有的蛋白質(zhì)一般是生產(chǎn)自然界已有的蛋白質(zhì)聯(lián)系蛋白質(zhì)工程是在基因工程的基礎(chǔ)上,延伸出來的第二代基因工程。因?yàn)閷?duì)現(xiàn)有蛋白質(zhì)的改造或制造新的蛋白質(zhì),必須通過基因修飾或基因合成實(shí)現(xiàn)一、蛋白質(zhì)工程崛起的理由基因工程只能生產(chǎn)自然界已存在的蛋白質(zhì)。天然蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能符合特定物種生存的需要，卻不一定完全符合人類生產(chǎn)和生活的需要。小結(jié)一、蛋白質(zhì)工程崛起的緣由滿足人類生產(chǎn)和生活的需要例如：改造干擾素（半胱氨酸）體外很難保存干擾素（絲氨酸）體外可以保存半年玉米中賴氨酸含量比較低天冬氨酸激酶（352位的蘇氨酸）二氫吡啶二羧酸合成酶（104位的天冬酰胺）天冬氨酸激酶（異亮氨酸）二氫吡啶二羧酸合成酶（異亮氨酸）玉米中賴氨酸含量可提高數(shù)倍改造改造小結(jié)二、蛋白質(zhì)工程的基本原理原理中心法則的逆推過程設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)期蛋白質(zhì)功能推測(cè)應(yīng)有的氨基酸序列找到相應(yīng)的脫氧核苷酸序列（基因）實(shí)質(zhì)：

改造基因目標(biāo)：根據(jù)人們對(duì)蛋白質(zhì)功能的特定需求，對(duì)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行分子設(shè)計(jì)?；驔Q定蛋白質(zhì)概念：

、三蛋白質(zhì)工程的進(jìn)展和前景1.進(jìn)展胰島素速效型藥品

2.前景制作電子元件：體積小，耗電少，效率高3.現(xiàn)狀

例如，干擾素是動(dòng)物體內(nèi)的一種蛋白質(zhì)，可以用于治療病毒的感染和癌癥，但在體外保存相當(dāng)困難。如果將其分子上的一個(gè)半胱氨酸變成絲氨酸，則在-70℃可保存半年。玉米中賴氨酸含量比較低，原因是賴氨酸濃度達(dá)到一定時(shí)會(huì)抑制賴氨酸合成過程中的兩個(gè)關(guān)鍵酶——天冬氨酸激酶和二氫吡啶二羧酸合成酶的活性，所以賴氨酸含量很難提高。如果將天冬氨酸激酶第352位的蘇氨酸變成異亮氨酸，將二氫吡啶二羧酸合成酶中104位的天冬氨酰變成異亮氨酸，可使玉米葉片和種子中游離的賴氨酸含量分別提高5倍和2倍。改造干擾素（半胱氨酸）體外很難保存干擾素（絲氨酸）體外可以保存半年玉米中賴氨酸含量比較低天冬氨酸激酶（352位的蘇氨酸）二氫吡啶二羧酸合成酶（104位的天冬酰胺）天冬氨酸激酶（異亮氨酸）二氫吡啶二羧酸合成酶（異亮氨酸）