學(xué)習(xí)與記憶的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制

./第九章學(xué)習(xí)與記憶的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制學(xué)習(xí)和記憶是兩個(gè)不同而又密切聯(lián)系的神經(jīng)生物學(xué)過程。學(xué)習(xí)是通過神經(jīng)系統(tǒng)不斷接受環(huán)境影響而獲得新的經(jīng)驗(yàn)或行為變化的過程。記憶則是把學(xué)習(xí)到的新經(jīng)驗(yàn)或行為在腦中儲(chǔ)存起來,留下痕跡,需要時(shí)又重現(xiàn)的過程。但在神經(jīng)生物學(xué)過程中,學(xué)習(xí)是怎樣產(chǎn)生的?怎樣進(jìn)行的？這是心理學(xué)家和生理學(xué)家一直關(guān)心的問題。第一節(jié)學(xué)習(xí)和記憶的分類學(xué)習(xí)的生理心理學(xué)研究歷來是最活躍和富有成效的領(lǐng)域。從行為水平上,將人和動(dòng)物的學(xué)習(xí)概括為聯(lián)想學(xué)習(xí)、非聯(lián)想學(xué)習(xí)和印記式學(xué)習(xí)等。一、學(xué)習(xí)的類型〔一非聯(lián)想學(xué)習(xí)〔簡單學(xué)習(xí)所謂"簡單"或"非聯(lián)想",是指在學(xué)習(xí)過程中引起反應(yīng)的刺激是單一的,不需要和其它刺激聯(lián)合。非聯(lián)想學(xué)習(xí)主要指單一刺激長期重復(fù)作用后,個(gè)體對(duì)該刺激反射性反應(yīng)增強(qiáng)〔敏感化或減弱〔習(xí)慣化的神經(jīng)過程。1．習(xí)慣化一個(gè)不具有傷害性效應(yīng)的刺激重復(fù)作用時(shí),神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)該刺激的反應(yīng)逐漸減弱的現(xiàn)象。假設(shè)你宿舍的響了,你去接,但每次都是打給你室友的。久而久之,你對(duì)鈴聲的反應(yīng)就不再那么強(qiáng)烈,甚至充耳不聞。這種學(xué)習(xí)就是習(xí)慣化,即學(xué)習(xí)不理會(huì)無意義的、重復(fù)出現(xiàn)的刺激。習(xí)慣化的生物學(xué)意義：使個(gè)體學(xué)會(huì)"不注意"某些刺激,有利于機(jī)體接受其它類型的刺激。2．敏感化一個(gè)強(qiáng)刺激存在時(shí),神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)一個(gè)弱刺激的反應(yīng)有可能增強(qiáng)的現(xiàn)象。強(qiáng)刺激和弱刺激不需要在時(shí)間上結(jié)合,又稱為假性條件化。深夜,你走在郊外的小路上,突然路燈熄了。你聽見身后有腳步聲,盡管平時(shí)這聲音不會(huì)使你感到不安,現(xiàn)在卻把你嚇得魂不附體。強(qiáng)烈的感覺刺激〔黑暗強(qiáng)化你對(duì)所有其他刺激的反應(yīng),即便是以前從不引起或只引起輕微反應(yīng)的刺激。生活中的例子："一朝被蛇咬,十年怕井繩""草木皆兵"敏感化的生物學(xué)意義：使個(gè)體學(xué)會(huì)注意某些傷害性刺激,有利于躲避該刺激?！捕?lián)想式學(xué)習(xí)〔結(jié)合學(xué)習(xí)兩種或兩種以上的刺激引起腦兩個(gè)以上的中樞興奮灶之間形成聯(lián)結(jié)而實(shí)現(xiàn)的學(xué)習(xí)過程。包括經(jīng)典條件反射和操作性條件反射。1．經(jīng)典條件反射訓(xùn)練方法：反復(fù)將鈴聲與給肉配對(duì)。多次配對(duì)后,狗聽見鈴聲就分泌唾液。動(dòng)物學(xué)會(huì)在兩個(gè)刺激間形成聯(lián)系,非條件刺激〔US引起可測量的反應(yīng),條件刺激〔CS在正常情況下不引起反應(yīng)。在Pavlov的實(shí)驗(yàn)中,US是肉,CS是鈴聲,反應(yīng)是狗分泌唾液。經(jīng)典條件反射建立的條件:*CS和US同時(shí)出現(xiàn)或CS略先于US出現(xiàn),可形成條件反射；*CS先于US的時(shí)間較長,條件發(fā)射就很不鞏固或不能形成；*如果CS晚于US出現(xiàn),條件發(fā)射不能建立。經(jīng)典條件反射出現(xiàn)的意義：表明條件刺激和非條件刺激形成了聯(lián)系,條件刺激成為非條件刺激即將到來的信號(hào),提高了機(jī)體的預(yù)見能力和適應(yīng)能力。2．操作性條件反射在操作性條件反射中,動(dòng)物學(xué)會(huì)將一個(gè)動(dòng)作反應(yīng)與一個(gè)有意義的刺激〔如食物相聯(lián)系。饑餓的大鼠在箱探究的過程中,碰上了杠桿,食物意外地出現(xiàn)了！這種愉快的意外多次發(fā)生后,大鼠懂得了按杠桿會(huì)帶來食物獎(jiǎng)勵(lì)。于是,大鼠就會(huì)有意地按杠桿以獲取食物,直到吃飽。獎(jiǎng)勵(lì)不一定是食物或飲料。例如,大鼠會(huì)為得到可卡因或電刺激下丘腦引起的快樂感覺而按杠桿。如果反應(yīng)帶來的是防止傷害性刺激〔如電擊出現(xiàn),操作性條件反射也能形成。經(jīng)典條件反射：動(dòng)物懂得了CS的出現(xiàn)預(yù)示著US的出現(xiàn)。操作性條件反射：動(dòng)物懂得了特定的行為反應(yīng)預(yù)示著特定的結(jié)果?！踩龔?fù)合學(xué)習(xí)現(xiàn)實(shí)中,許多學(xué)習(xí)行為不符合條件反射。例如,出生后數(shù)周讓一只鳥不斷聽同種鳥叫,這只鳥將通過模仿學(xué)會(huì)叫。在這個(gè)過程中,不需要條件刺激和非條件刺激的匹配學(xué)習(xí),也無需獎(jiǎng)勵(lì)和懲罰來強(qiáng)化學(xué)習(xí)。1、摹仿學(xué)習(xí)靈長類和人類的許多學(xué)習(xí)過程,往往一次性觀察或模仿就會(huì)完成。Bandura提出了社會(huì)學(xué)習(xí)理論,實(shí)際上是一種觀察模仿學(xué)習(xí)模式。2、印記式學(xué)習(xí)鳥類和低等哺乳類動(dòng)物還存在印記式學(xué)習(xí),發(fā)生于出生后早期階段。這類習(xí)得行為特征存在于母幼關(guān)系中,母親的行為類型對(duì)子代產(chǎn)生深刻印記式影響,作用可持續(xù)終生。印記式學(xué)習(xí)不僅是視覺的,也有聽覺的。如小鳥孵出后不聽雄鳥唱歌,長大后就不會(huì)唱歌,過了關(guān)鍵期再聽雄鳥唱歌,它也學(xué)不會(huì)了。二、述性記憶和非述性記憶語義記憶：中國的首都是。情景記憶：早餐我喝了牛奶。述性記憶儲(chǔ)存在海馬、側(cè)顳葉、間腦以及它們之間形成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。程序性記憶儲(chǔ)存在紋狀體、運(yùn)動(dòng)皮層、小腦及它們之間形成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。啟動(dòng)效應(yīng)：如果你在某一場合無意識(shí)地看見或聽見過某一刺激,這一刺激以后再次出現(xiàn)時(shí),你辨認(rèn)出它的速度會(huì)顯著加快。啟動(dòng)效應(yīng)的神經(jīng)相關(guān)物在新皮層。聯(lián)合型學(xué)習(xí)<經(jīng)典條件反射和操作性條件反射>所形成的記憶儲(chǔ)存在小腦、杏仁核和海馬。非聯(lián)合型學(xué)習(xí)<習(xí)慣化和敏感化>所形成的記憶儲(chǔ)存在反射回路。三、短時(shí)記憶和長時(shí)記憶無論述性記憶還是非述性記憶,在時(shí)間上都可區(qū)分為短時(shí)記憶和長時(shí)記憶。工作記憶有別于通常意義上短時(shí)記憶的關(guān)鍵特征是：臨時(shí)性的信息儲(chǔ)存可在大腦的多個(gè)部位同時(shí)進(jìn)行,工作記憶不是單一的短時(shí)記憶系統(tǒng)。騎自行車需要多種信息同時(shí)處理。有些信息是感覺信息〔前面是個(gè)大坑嗎?,有些是認(rèn)知性或運(yùn)動(dòng)性的信息〔我要在這里轉(zhuǎn)彎嗎?我應(yīng)騎快點(diǎn)沖上前面的小山嗎？。這些不同性質(zhì)的信息不可能由單個(gè)的短時(shí)記憶系統(tǒng)來處理,而需要多個(gè)感覺和運(yùn)動(dòng)皮層區(qū)在很短的時(shí)間里保存這些信息并進(jìn)行計(jì)算。我們還能回憶早先儲(chǔ)存的、當(dāng)前又需要的信息〔如回家的路線,這些信息短暫地變換成隨時(shí)能被獲取的形式。因此,工作記憶中的信息可以是新近獲取的信息,也可是原先就儲(chǔ)存在長時(shí)記憶中的信息。第二節(jié)遺忘癥和記憶痕跡一、遺忘癥腦震蕩、慢性酒精中毒、大腦炎、腦腫瘤及中風(fēng)等都可損壞記憶。對(duì)過去事件的完全遺忘非常罕見,部分遺忘常見。記憶喪失可表現(xiàn)為逆行性遺忘癥和順行性遺忘癥。逆行性遺忘癥：對(duì)腦損傷前發(fā)生的事情的記憶喪失。嚴(yán)重時(shí),腦損傷前所有的述性記憶都被遺忘。但通常是,腦損傷前數(shù)月或數(shù)年間的事情被遺忘,而對(duì)更久前的事情保持著很好的記憶。順行性遺忘癥：腦損傷后不能形成新的記憶。嚴(yán)重時(shí),完全喪失對(duì)新事物的學(xué)習(xí)記憶能力,但常見的是,對(duì)新事物的學(xué)習(xí)變得較慢,需要更多的重復(fù)。二、記憶痕跡記憶的物質(zhì)代表或記憶所在部位為記憶痕跡。例如,當(dāng)你學(xué)習(xí)記憶某新單詞時(shí),這種信息被儲(chǔ)存在哪里?或者說,對(duì)新單詞的記憶痕跡在哪里?前面我們提到,不同類型的記憶位于腦的不同部位。然而關(guān)于記憶的定位,歷史上曾有過很長時(shí)間的爭議。1．Lashley的大鼠迷宮實(shí)驗(yàn)美國心理學(xué)家Lashley研究大腦皮層損傷對(duì)大鼠學(xué)習(xí)記憶的影響。他訓(xùn)練大鼠穿越迷宮來獲取食物獎(jiǎng)賞。在第一次實(shí)驗(yàn)中,大鼠要花很長時(shí)間才能找到食物。多次實(shí)驗(yàn)后,大鼠學(xué)會(huì)了避開死胡同而直接朝食物走去。Lashley關(guān)心的是,損傷大腦皮層某些部位如何影響這一任務(wù)。他發(fā)現(xiàn),訓(xùn)練前大腦皮層被切除的大鼠要經(jīng)過更多次練習(xí)才能學(xué)會(huì)避開死胡同。這似乎說明,大腦皮層的損傷干擾了學(xué)習(xí)能力。在另一實(shí)驗(yàn)中,大鼠先在迷宮中學(xué)習(xí),直到不出錯(cuò)時(shí),再損毀大腦皮層。Lashley發(fā)現(xiàn),大鼠開始犯錯(cuò)誤,它走進(jìn)先前已學(xué)會(huì)避開的死胡同。這似乎說明,大腦皮層的損毀破壞了對(duì)迷宮路線的記憶。Lashley發(fā)現(xiàn),大鼠學(xué)習(xí)和記憶缺損的程度與大腦皮層損傷面積大小成正比,與損傷的位置無關(guān)。Lashley認(rèn)為,記憶痕跡彌散地儲(chǔ)存于大腦皮層,沒有明確的定位。大腦皮層所有的區(qū)域?qū)W(xué)習(xí)和記憶同樣重要。這就是他著名的同等能力原理。但Lashley損毀的皮層區(qū)域非常大,可能破壞了多個(gè)與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的皮層區(qū),使他沒有發(fā)現(xiàn)皮層不同部位的損傷所造成的效應(yīng)是不同的。2．Hebb的細(xì)胞集合學(xué)說Hebb認(rèn)為,在搞清外部事件的表征如何儲(chǔ)存及儲(chǔ)存在哪里之前,先要明白大腦如何表征外部事件。Hebb指出,對(duì)刺激的表征由所有被這一刺激同時(shí)激活的神經(jīng)元實(shí)現(xiàn),這群神經(jīng)元為細(xì)胞集合,細(xì)胞集合所有神經(jīng)元彼此交互聯(lián)系。刺激出現(xiàn)時(shí),集合神經(jīng)元被激活并相互應(yīng)答,刺激以短時(shí)記憶儲(chǔ)存下來。如集合的神經(jīng)元活動(dòng)持續(xù)時(shí)間足夠長,神經(jīng)元間的相互聯(lián)系變強(qiáng),記憶痕跡就會(huì)長時(shí)間保存下來。以后,只要該集合中部分神經(jīng)元被激活,由于神經(jīng)元間很強(qiáng)的相互聯(lián)系使整個(gè)集合全部激活,對(duì)刺激<例如完整圓圈>的回憶就被實(shí)現(xiàn)。Hebb學(xué)說要點(diǎn)：①記憶痕跡廣泛分布于細(xì)胞集合的突觸聯(lián)系中；②細(xì)胞集合由參與感覺和感知的同一群神經(jīng)元組成；③細(xì)胞集合中部分神經(jīng)元被損毀不能消除記憶。Hebb學(xué)說促進(jìn)了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)計(jì)算模型的發(fā)展,據(jù)這一學(xué)說產(chǎn)生的計(jì)算模型已成功復(fù)制出許多人類記憶的特征。三、顳葉和述性記憶顳葉包括顳葉新皮層、側(cè)顳葉、海馬和杏仁體。這些結(jié)構(gòu)對(duì)述性記憶的形成至關(guān)重要。Klüer—Bucy綜合征：切除顳葉的猴把東西放到口中來探究它們,如是可食的,就吃掉它；如果不能吃,就扔掉它。這表明,它們的基本感知覺無缺陷,但似乎憑雙眼不明白這些是什么,于是反復(fù)回到同一個(gè)不能吃的東西處,把它們放在嘴里,再扔到一邊。這種障礙可能與顳葉記憶功能損害有關(guān)。H．M．因頑固性癲癇接受了手術(shù)治療：雙側(cè)側(cè)顳葉、杏仁體及海馬前部三分之二被切除。手術(shù)成功緩解了癲癇發(fā)作。顳葉大圍切除對(duì)H．M．的知覺、智力、個(gè)性幾乎無影響,但他患了嚴(yán)重的遺忘癥。手術(shù)后,他能記起童年的許多事情,但記不住幾分鐘前遇到的人或發(fā)生的事情?！膊糠中阅嫘行赃z忘癥Milner對(duì)H．M．進(jìn)行了40年的研究,但每次見面時(shí),Milner都得自我介紹。H．M．似乎在事情發(fā)生后就把這件事忘了。如果要他記一個(gè)數(shù)字,然后分散他的注意力,他立即忘記這個(gè)數(shù)字,甚至連讓他記數(shù)字這件事也被忘記?！岔樞行赃z忘癥他記得童年的事情,故部分長時(shí)記憶及記憶提取的能力正常；他的短時(shí)記憶也正常。他的問題是不能形成新的述性記憶。但他能形成新的程序性記憶。他能學(xué)會(huì)看著鏡子里的手來畫畫。盡管他記不住曾經(jīng)進(jìn)行過這種訓(xùn)練〔記憶的述性部分,但他卻學(xué)會(huì)了如何操作這種任務(wù)〔記憶的程序性部分。四、間腦和述性記憶穹隆投射到下丘腦乳頭體,乳頭體神經(jīng)元投射到丘腦前核,丘腦前核投射到扣帶回。此外,丘腦背側(cè)核接受顳葉<包括杏仁體和顳下回>的輸入,然后投射到整個(gè)額葉皮層。N．A．21歲時(shí),在宿舍里組裝一個(gè)模型,他的室友在他后面玩微型花劍,當(dāng)他轉(zhuǎn)過身來時(shí),被花劍戳著了?；▌Υ┻^他的右側(cè)鼻孔,向左側(cè)進(jìn)入大腦。多年后CT掃描發(fā)現(xiàn)唯一的損傷是左側(cè)丘腦背側(cè)核損傷。事故發(fā)生數(shù)年后,他有對(duì)某些面孔和事件的粗糙記憶〔逆行性遺忘癥。他看電視困難,因?yàn)樵陔娨晱V告期間,他已經(jīng)忘記廣告前播出的節(jié)目容。他似乎一直生活在過去,喜歡穿舊衣服〔順行性遺忘癥。N．A．的癥狀與H．M．非常相似：短時(shí)記憶和部分長時(shí)記憶正常,但不能形成新的述性記憶。側(cè)顳葉和間腦損毀造成的癥狀相似這一事實(shí)表明,這些相互聯(lián)系的腦結(jié)構(gòu)與述性長時(shí)記憶有關(guān)。Korsakoff綜合征：常由慢性酒精中毒引起,特點(diǎn)是嚴(yán)重的記憶障礙。酒精中毒患者由于營養(yǎng)不良可造成維生素B1缺乏,引起腦結(jié)構(gòu)性損害〔通常是丘腦背側(cè)核及乳頭體而導(dǎo)致Korsakoff綜合征。Korsakoff綜合征具有較嚴(yán)重的逆行性和順行性遺忘癥。研究者們認(rèn)為,Korsakoff綜合征的順行性遺忘癥是丘腦和乳頭體病損所致,但還不清楚哪些結(jié)構(gòu)損壞會(huì)導(dǎo)致逆行性遺忘癥。五、海馬和空間工作記憶位于側(cè)顳葉的海馬參與與空間任務(wù)有關(guān)的記憶。約翰霍普金斯大學(xué)的Olton等設(shè)計(jì)了八臂迷宮。如把一只正常鼠放進(jìn)迷宮,大鼠就會(huì)探每個(gè)放射臂末端來尋找食物。經(jīng)過練習(xí),大鼠在每個(gè)臂中只走一次。為了不重復(fù)走進(jìn)同一放射臂,大鼠使用視覺提示或迷宮周圍的其他提示來記住曾"訪問"過的臂。如把大鼠放進(jìn)迷宮前損毀它的海馬,它們會(huì)不止一次地重復(fù)走進(jìn)同一個(gè)臂,似乎記不住曾經(jīng)訪問過此臂。六、新皮層和工作記憶大腦很多部位與工作記憶有關(guān),例如海馬。下面介紹與工作記憶有關(guān)的前額葉皮層及頂溝外側(cè)區(qū)。前額葉皮層與側(cè)顳葉和間腦有投射聯(lián)系,因此前額葉皮層可能參與記憶功能。前額葉皮層在記憶中重要性的證據(jù)最初來自20世紀(jì)30年代Jacobsen做的猴額葉切除實(shí)驗(yàn)。他訓(xùn)練猴完成延緩反應(yīng)任務(wù)。先讓猴看到把食物放于兩個(gè)凹槽中的一個(gè),將凹槽蓋上蓋板,然后拉下簾子,使猴看不到桌面〔延緩期。延緩期結(jié)束,拉起簾子,允許猴翻蓋子取食。要正確完成任務(wù),猴在延緩期需記住食物的位置,且要記住的位置在每次測試中各不相同<要么左邊,要么右邊>。切除前額葉皮層嚴(yán)重破壞猴的延緩反應(yīng)任務(wù)操作能力。延緩期越長,猴的操作成績越差,表明前額葉皮層在工作記憶中發(fā)揮著重要的作用。電刺激頂溝外側(cè)區(qū)能引發(fā)眼球掃視運(yùn)動(dòng),頂溝外側(cè)區(qū)神經(jīng)元還與工作記憶有關(guān)。讓猴注視注視點(diǎn),目標(biāo)光點(diǎn)短暫閃一下,光點(diǎn)消失后是時(shí)間間隔隨機(jī)的延緩期,延緩期要求猴看注視點(diǎn)。延緩期結(jié)束,注視點(diǎn)消失,要猴把眼睛朝目標(biāo)光點(diǎn)出現(xiàn)過的位置作掃視運(yùn)動(dòng),正確反應(yīng)后猴可得到獎(jiǎng)勵(lì)。要正確完成任務(wù),猴在延緩期須記住目標(biāo)光點(diǎn)出現(xiàn)的位置,而要記住的位置在每次測試中各不相同,這種對(duì)位置的記憶也是工作記憶。目標(biāo)光點(diǎn)出現(xiàn)后,頂溝外側(cè)區(qū)神經(jīng)元放電增強(qiáng)。延緩期目標(biāo)光點(diǎn)消失,但放電卻一直持續(xù)著,直到眼球掃視運(yùn)動(dòng)開始。這表明頂溝外側(cè)區(qū)神經(jīng)元參與工作記憶的信息處理。在解剖學(xué)上,前額葉皮層與頂溝外側(cè)區(qū)之間有交互纖維投射。這條通路在空間信息整合處理中起重要作用。因此,前額葉皮層和頂溝外側(cè)區(qū)都存在與空間工作記憶相關(guān)的神經(jīng)元。*記憶功能不局限于腦的某一特定部位。*某一特定部位不能獨(dú)立于其他腦區(qū)單獨(dú)行使儲(chǔ)存生活經(jīng)歷的記憶功能。*對(duì)述性記憶,現(xiàn)傾向于認(rèn)為,來自聯(lián)合皮層經(jīng)高級(jí)整合處理的感覺信息,在側(cè)顳葉及間腦被進(jìn)一步加工處理,最終的記憶以更持久的形式儲(chǔ)存到新皮層。*程序性記憶的痕跡位于何處還不清楚。*記憶是如何被儲(chǔ)存的？*記憶存儲(chǔ)的生理和物質(zhì)基礎(chǔ)是什么?關(guān)于記憶存儲(chǔ)的生理和物質(zhì)基礎(chǔ),我們已有了相當(dāng)多的研究積累。目前普遍認(rèn)為,記憶最終存儲(chǔ)在突觸結(jié)構(gòu)和功能的修飾中,下一節(jié)我們將就此問題展開討論。復(fù)習(xí)和預(yù)習(xí)容：1、靜息電位、動(dòng)作電位形成機(jī)制。2、突觸傳遞機(jī)制及突觸后電位形成機(jī)制。第九章學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制記憶信息是如何儲(chǔ)存的呢?Hebb認(rèn)為,記憶可以是突觸細(xì)微變化的結(jié)果。因此,對(duì)記憶物質(zhì)基礎(chǔ)的尋找,就集中到突觸修飾上來。研究者用無脊椎動(dòng)物<如海兔>簡單的神經(jīng)系統(tǒng)去探索簡單的非述性學(xué)習(xí)記憶的突觸機(jī)制。研究表明,記憶儲(chǔ)存于突觸結(jié)構(gòu)中,突觸是信息儲(chǔ)存的重要位點(diǎn)。現(xiàn)在,在高等哺乳類動(dòng)物身上進(jìn)行的、與不同類型記憶相關(guān)腦區(qū)的突觸可塑性研究為解答這個(gè)問題帶來了希望。一、無脊椎動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶的突觸機(jī)制述性記憶容易形成、忘得快,這些特點(diǎn)決定了述性記憶很難在突觸水平上進(jìn)行研究。非述性記憶〔習(xí)慣化和敏感化非常持久,而且能在連接感覺和運(yùn)動(dòng)的簡單反射通路上形成。無脊椎動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)較簡單,神經(jīng)元和神經(jīng)回路容易鑒定,對(duì)非述性記憶突觸機(jī)制的研究非常有用。1．縮鰓反射習(xí)慣化水流噴到噴水管上,噴水管和鰓就回縮,這稱為縮鰓反射。反復(fù)噴水后,縮鰓反射幅度漸小,即縮鰓反射的習(xí)慣化。從噴水管來的感覺信息經(jīng)感覺神經(jīng)元傳至腹神經(jīng)節(jié),與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元L7形成突觸,運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元L7支配鰓的肌肉。Kandel等關(guān)心習(xí)慣化發(fā)生在反射弧的哪個(gè)環(huán)節(jié)。習(xí)慣化的可能機(jī)制如下：①噴水管上感覺神經(jīng)末梢對(duì)噴水流敏感性降低。②縮鰓肌對(duì)來自L7運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元信號(hào)反應(yīng)性降低。③感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元間的突觸發(fā)生某種變化。在習(xí)慣化形成過程中,用微電極記錄感覺神經(jīng)元電活動(dòng),結(jié)果,盡管運(yùn)動(dòng)反應(yīng)減小了,但當(dāng)皮膚受刺激時(shí),感覺神經(jīng)元仍繼續(xù)發(fā)放動(dòng)作電位；若用電刺激運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元,總能引起同等強(qiáng)度的縮鰓肌收縮,因而排除了前二種可能性。電生理研究表明,重復(fù)刺激感覺神經(jīng)元后,L7運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性突觸后電位逐漸減小,即習(xí)慣化發(fā)生于連接感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的突觸處。因此,突觸修飾是習(xí)慣化的神經(jīng)機(jī)制。①感覺神經(jīng)元軸突終末神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少。②運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元對(duì)遞質(zhì)反應(yīng)性降低。Kandel等研究發(fā)現(xiàn),習(xí)慣化后,每個(gè)動(dòng)作電位引起的遞質(zhì)釋放的量子數(shù)減少,而突觸后細(xì)胞對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的敏感性并未改變,即縮鰓反射的習(xí)慣化與突觸前修飾有關(guān)。重復(fù)刺激為什么使感覺神經(jīng)元終末神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少呢?動(dòng)作電位到達(dá)感覺神經(jīng)元軸突終末后,重復(fù)刺激使得突觸前膜鈣離子通道反復(fù)開放,其效能進(jìn)行性降低,使每個(gè)動(dòng)作電位引起的突觸前鈣離子流減少,遞質(zhì)釋放就減少,導(dǎo)致縮鰓反射習(xí)慣化。2．縮鰓反射敏感化Kandel等給海兔頭部短暫電擊,這一強(qiáng)刺激使海兔對(duì)噴水管刺激的縮鰓反應(yīng)增強(qiáng)。他們發(fā)現(xiàn),敏感化也是突觸前修飾的結(jié)果。要理解敏感化,需在習(xí)慣化神經(jīng)回路模式圖上加上神經(jīng)元L29,它與感覺神經(jīng)元軸突終末形成突觸,釋放遞質(zhì)為5-羥色胺,能被頭部電擊激活。感覺神經(jīng)元軸突終末上的5—羥色胺受體是G蛋白偶聯(lián)受體,激活該受體導(dǎo)致感覺神經(jīng)元第二信使cAMP的生成,cAMP激活蛋白激酶A。蛋白激酶A可使多種蛋白磷酸化<使蛋白質(zhì)帶上磷酸基團(tuán)>。被磷酸化的蛋白之一是鉀通道,磷酸化使鉀通道關(guān)閉,使到達(dá)感覺神經(jīng)元軸突終末的動(dòng)作電位時(shí)程延長,使動(dòng)作電位期間有更多的Ca2+經(jīng)電壓門控鈣通道流進(jìn)入軸突終末,遞質(zhì)的量子釋放增加,引起縮鰓反射敏感化。<二>聯(lián)合型學(xué)習(xí)記憶海兔的經(jīng)典條件反射中,可測量的行為反應(yīng)仍是縮鰓。非條件刺激<US>是對(duì)海兔尾部的強(qiáng)電擊,條件刺激<CS>是對(duì)噴水管的輕微刺激〔輕得不能引起明顯縮鰓反應(yīng)。如果把<CS>與<US>反復(fù)配對(duì)給予,以后再單獨(dú)給CS,縮鰓反應(yīng)就大大增強(qiáng),這種增強(qiáng)不是敏感化所能解釋的。與Pavlov的經(jīng)典條件反射一樣,CS和US的時(shí)序至關(guān)重要。只有當(dāng)輕微噴水管刺激先于尾部電擊0.5s之,條件反射才能形成。條件反射也是感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元間的突觸修飾的結(jié)果,使神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加。在細(xì)胞水平上,CS由到達(dá)感覺神經(jīng)元軸突終末的動(dòng)作電位代表,US由神經(jīng)元L29釋放5-羥色胺代表。在分子水平上,CS由感覺神經(jīng)元軸突終末Ca2+流代表,US由感覺神經(jīng)元軸突終末上5-羥色胺受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑上的G蛋白-腺苷環(huán)化酶偶聯(lián)激活代表。感覺神經(jīng)元軸突終末Ca2+濃度升高使腺苷酸環(huán)化酶催化生成更多的cAMP,使得更多的蛋白酶A被激活,更多的鉀通道被磷酸化,從而使感覺神經(jīng)元軸突終末釋放更多的遞質(zhì)分子,作用于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元,引起更強(qiáng)的縮鰓反應(yīng)。感覺神經(jīng)元軸突終末腺苷酸環(huán)化酶可檢測CS和US是否同時(shí)存在。如果感覺神經(jīng)元軸突終末Ca2+流<CS>與C蛋白-腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)激活在時(shí)間重合或略先于腺苷酸環(huán)化酶的激活,則刺激cAMP的大量生成。cAMP激活蛋白激酶A,使鉀通道磷酸化,導(dǎo)致遞質(zhì)釋放增加,產(chǎn)生記憶。〔與敏感化的區(qū)別二、脊椎動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶的突觸機(jī)制新皮質(zhì)、側(cè)顳葉〔包括海馬參與述性記憶。1973年,Bliss和Lomo發(fā)現(xiàn),短暫地高頻電刺激進(jìn)入海馬的神經(jīng)通路,引起這條通路上的突觸傳遞效能持續(xù)增強(qiáng),這一效應(yīng)稱為長時(shí)程增強(qiáng)<Long?atermpotentiation,LTP>。LTP可能是述性記憶形成的奧秘。海馬海馬由兩薄層神經(jīng)元組成：一層為齒狀回,由顆粒細(xì)胞組成；另一層為Ammon氏角,由錐體細(xì)胞組成。Ammon氏角分4個(gè)區(qū),我們主要討論CA3和CA1。嗅皮層神經(jīng)元的軸突組成前穿質(zhì),把來自聯(lián)合皮層的經(jīng)高度加工整合的信息傳至海馬。前穿質(zhì)軸突終末與齒狀回細(xì)胞形成突觸,齒狀回細(xì)胞軸突與CA3區(qū)細(xì)胞形成突觸,CA3區(qū)細(xì)胞發(fā)出軸突分成兩支,一支經(jīng)穹窿離開海馬,另一分支為Schaffer側(cè)支,與CA1區(qū)細(xì)胞形成突觸。海馬可從動(dòng)物腦中取出并可切成薄片<腦片>,可在離體條件下存活多時(shí)。由于海馬神經(jīng)元構(gòu)筑簡單,腦片上能清楚地辨別細(xì)胞層,因而可精確地放置刺激電極和記錄電極。LTP首先發(fā)現(xiàn)于前穿質(zhì)齒狀回神經(jīng)元突觸,但現(xiàn)在大多數(shù)實(shí)驗(yàn)是在Schaffer側(cè)支CA1區(qū)細(xì)胞突觸上進(jìn)行的。實(shí)驗(yàn)時(shí),給Schaffer側(cè)支以單脈沖電刺激,在CA1神經(jīng)元上記錄引起的興奮性突觸后電位。然后,給Schaffer側(cè)支強(qiáng)直刺激〔短促的高頻刺激,如50-100個(gè)100Hz的電脈沖>。發(fā)現(xiàn),刺激引起的興奮性突觸后電位較強(qiáng)直刺激前引起的興奮性突觸后電位要大得多,這種增強(qiáng)現(xiàn)象可持續(xù)數(shù)小時(shí)至幾天,被稱為長時(shí)程增強(qiáng)。有趣的是,同一神經(jīng)元上未接受強(qiáng)直刺激的突觸不表現(xiàn)出LTP。強(qiáng)直刺激使突觸發(fā)生修飾,從而使突觸傳遞效能增強(qiáng)。CA1區(qū)的LTP可持續(xù)數(shù)周,甚至終生,因此,將LTP作為述性記憶的可能機(jī)制。2、CA1區(qū)LTP的機(jī)制Schaffer側(cè)支CA1區(qū)細(xì)胞突觸的興奮性突觸后電位是由經(jīng)AMPA型谷氨酸受體的Na+流所介導(dǎo)的。CA1區(qū)細(xì)胞還有NMDA型谷氨酸受體。NMDA受體是電壓門控Ca2+通道,只有在突觸后膜處于去極化狀態(tài)并與谷氨酸結(jié)合時(shí),Ca2+通道才打開,使Ca2+流。研究表明,CA1區(qū)細(xì)胞Ca2+濃度升高與LTP的誘導(dǎo)有關(guān)。用藥理學(xué)方法阻斷NMDA受體或向CA1區(qū)細(xì)胞注射Ca2+螯合劑阻止細(xì)胞Ca2+濃度升高,均能阻斷LTP的誘導(dǎo)。細(xì)胞Ca2+濃度升高激活蛋白激酶C和蛋白激酶Ⅱ。用藥理學(xué)方法使任一種激酶失活都能阻斷LTP的誘導(dǎo)。在胞Ca2+濃度升高和蛋白激酶活化后,可引起：①通過磷酸化使突觸后AMPA受體的效能增高；②通過突觸前修飾使神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加。突觸前谷氨酸釋放增加可誘導(dǎo)LTP。突觸后NMDA受體檢測到谷氨酸釋放和突觸后膜去極化。然后,Ca2+流入突觸后神經(jīng)元。假如這能導(dǎo)致突觸前谷氨酸遞質(zhì)釋放增加,必須有從突觸后神經(jīng)元向突觸前終末傳出的信號(hào)〔逆向信使。有證據(jù)表明,突觸后神經(jīng)元釋放氣體物質(zhì)回到突觸前終末,最受關(guān)注的莫過于一氧化氮和一氧化碳。NMDA受體活化后可引起這兩種氣體分子生成,它們均能很容易地通過細(xì)胞膜,且化學(xué)上很不穩(wěn)定,不會(huì)從活動(dòng)的突觸擴(kuò)散得太遠(yuǎn)。這一點(diǎn)是解釋LTP輸入特異性所必需的。3．海馬CA1區(qū)的長時(shí)程抑制信息可儲(chǔ)存于效能降低<小腦LTD>或增高<海馬LTP>突觸中,且這兩種類型的突觸可塑性可共存一處。海馬CA1區(qū)突觸傳遞效能的修飾可以是雙向的。研究發(fā)現(xiàn),海馬CA1區(qū)存在LTD。當(dāng)?shù)皖l刺激Schaffer側(cè)支,CA1區(qū)細(xì)胞就會(huì)出現(xiàn)特異性LTD。LTD也是由經(jīng)突觸后NMDA受體流的Ca2+所觸發(fā)。Ca2+信號(hào)為什么既能誘導(dǎo)LTP,又能誘導(dǎo)LTD呢?高頻刺激期間突觸后神經(jīng)元Ca2+濃度大幅度升高,激活蛋白激酶,導(dǎo)致LTP；而低頻刺激使突觸后細(xì)胞的Ca2+濃度輕度升高,激活蛋白磷酸酶,蛋白磷酸酶專門"摘除"磷酸化蛋白上的磷酸基團(tuán),導(dǎo)致LTD。4．LTP、LTD與記憶LTP和LTD被認(rèn)為參與述性記憶的形成。但這個(gè)論點(diǎn)要成立,還必須證明這些突觸可塑性不只在海馬存在,還存在于新皮質(zhì),因?yàn)槭鲂蚤L時(shí)記憶的可能位點(diǎn)是在新皮質(zhì)。近來的研究發(fā)現(xiàn),海馬NMDA受體依賴性的突觸可塑性形式也見于新皮質(zhì)。大腦皮層突觸可塑性可能遵循著共同的規(guī)則、使用相同的機(jī)制。如何證明LTP和LTD與記憶有關(guān)呢?最簡單的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是,阻斷LTP是否也阻斷學(xué)習(xí)記憶。大鼠學(xué)習(xí)記憶研究常采用Morris水迷宮模型,這是關(guān)于空間位置的學(xué)習(xí)記憶任務(wù),該任務(wù)的正確操作依賴于海馬的結(jié)構(gòu)與功能完好。將大鼠放入水池中,水池中的水事先染成不透明。在水池某處有一小平臺(tái),剛剛浸沒在水面下,爬上平臺(tái)可逃避水淹。由于水池中的水被染色,大鼠看不到平臺(tái)。未經(jīng)訓(xùn)練的鼠放入水池后到處游動(dòng),碰上平臺(tái)后就爬上去。以水迷宮周圍環(huán)境標(biāo)記物作參照,正常大鼠很快能記住平臺(tái)的空間位置。在后來的測試中,它們會(huì)毫不遲疑地直接游向平臺(tái)。但雙側(cè)海馬損傷的大鼠總也記不住平臺(tái)的位置,每次放入水池中,都要通過四處漫游才能碰上隱藏的平臺(tái)。Morris等給接受水迷宮訓(xùn)練的大鼠海馬注射NMDA受體拮抗劑,結(jié)果這些大鼠怎么也記不住平臺(tái)位置。因此,空間位置的學(xué)習(xí)記憶也需要海馬NMDA受體,而NMDA受體是LTP和LTD必不可少的。第五節(jié)學(xué)習(xí)記憶的分子機(jī)制記憶是突觸傳遞修飾的結(jié)果,突觸傳遞的修飾是突觸蛋白磷酸基團(tuán)數(shù)目改變的結(jié)果。在海兔敏感化和經(jīng)典條件反射中,磷酸基團(tuán)增減發(fā)生在突觸前膜鉀通道；在海馬LTP和小腦LTD,磷酸基團(tuán)增減發(fā)生在突觸后AMPA受體。蛋白質(zhì)磷酸化改變突觸效能并形成記憶,但只有磷酸基團(tuán)連在蛋白上,其效應(yīng)才可維持?？墒?磷酸化作為長時(shí)記憶的機(jī)制不大可能,因?yàn)椋孩俚鞍踪|(zhì)磷酸化不是永久性的,經(jīng)過一定時(shí)間,磷酸基團(tuán)會(huì)被除去；②蛋白質(zhì)分子本身不是永久性的。腦大多數(shù)蛋白質(zhì)的壽命不到2星期,它們不斷地被更新。如果記憶只是依賴于蛋白質(zhì)分子的磷酸化,那么隨著這些分子的去磷酸化或更新,記憶會(huì)無法維系。那么,記憶的初始形式,即突觸蛋白的磷酸化改變,是通過什么機(jī)制轉(zhuǎn)變?yōu)殚L時(shí)記憶的呢?一、蛋白激酶C的持續(xù)活化在論述長時(shí)記憶形成的分子事件之前,我們先來討論學(xué)習(xí)過程中蛋白激酶C是如何持續(xù)活化,從而不斷地維持突觸蛋白磷酸化以保持記憶的。正常情況下,蛋白激酶C只有在第二信使Ca2+存在時(shí)才被活化。但學(xué)習(xí)是否使蛋白激酶C擺脫對(duì)Ca2+的依賴呢?我們來看看海馬LTP誘導(dǎo)過程中蛋白激酶C所發(fā)生的改變。海馬CA1區(qū)LTP的誘導(dǎo)需要Ca2+流進(jìn)入突觸后神經(jīng)元激活蛋白激酶C。在