第1章抗微生物藥抗生素1

獸醫(yī)藥理學(xué)各論抗微生物藥內(nèi)臟系統(tǒng)藥物消毒防腐藥神經(jīng)系統(tǒng)藥物抗寄生蟲藥皮質(zhì)激素類藥物特效解毒藥自體活性物質(zhì)1第一章

抗微生物藥物2抗微生物藥物概論3一、抗微生物藥與化學(xué)治療學(xué)1.化學(xué)治療學(xué)(chemotherapy,化療)(1)定義：細(xì)菌和其他微生物、寄生蟲及癌細(xì)胞所致疾病的藥物治療。包括：抗微生物藥(antimiczobialdrug)抗寄生蟲藥(antiparasiticdrug)抗癌藥(anticancerdrug)(2)化療目的：殺滅或抑制病原體4藥物機(jī)體防治作用與不良反應(yīng)藥效學(xué)藥動(dòng)學(xué)吸收、分布、代謝、排泄5病原微生物抗微生物藥抗菌作用耐藥性抗病能力致病作用不良反應(yīng)體內(nèi)過(guò)程機(jī)體化療三角：藥物、機(jī)體、病原體三者之間的關(guān)系6（3）評(píng)價(jià)指標(biāo)

化療指數(shù)(chemotherapeuticindex,CI)

LD50/ED50或LD5/ED95臨床價(jià)值↑CI↑藥物治療效果↑對(duì)機(jī)體的毒性↓一般情況下，化療指數(shù)需大于37(1)定義：對(duì)病原微生物有抑制或殺滅作用，用于防治病原微生物感染性疾病的藥物。包括：抗菌藥(antibacterialdrugs)抗真菌藥(antifungaldrugs)抗病毒藥(antiviraldrugs)（2）抗生素（antibiotics)2、抗微生物藥物(antimicrobialdrugs)8

a.抗菌譜(antibacterialspectrum)抑制或殺滅病原微生物的范圍，可分為窄譜抗菌藥與廣譜抗菌藥b.抗菌活性(antibacterialactivity)

指藥物抑制或殺滅病原微生物的能力，可分為抑菌藥與殺菌藥C、體外活性表達(dá)方式最低抑菌濃度(MIC)與最低殺菌濃度(MBC)(3)評(píng)價(jià)指標(biāo)9（4）抗菌后效應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）指細(xì)菌與抗菌藥短暫接觸后，將藥物完全除去，細(xì)菌的生長(zhǎng)仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。特點(diǎn)：以時(shí)間的長(zhǎng)短表示幾乎是所有抗菌藥的一種性質(zhì)例如：β－內(nèi)酰胺類、氨基甙類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可胺類、四環(huán)素類、氯霉素類、喹諾酮類等抗菌后效應(yīng)期亞抑菌濃度作用：指處于PAE期的細(xì)菌再與亞抑菌濃度的抗菌藥接觸后，可進(jìn)一步被抑制的現(xiàn)象。10β-內(nèi)酰胺類氨基糖苷類四環(huán)素類氯霉素類大環(huán)內(nèi)酯類林可胺類多肽類多烯類含磷多糖類聚醚類（離子載體類）5、抗微生物藥的分類A：抗生素B：人工合成的抗菌藥磺胺類喹諾酮類喹噁啉類硝基呋喃類硝基咪唑類11細(xì)菌結(jié)構(gòu)及抗菌藥作用部位示意圖二、抗菌藥的作用機(jī)制12胞壁粘肽占60％胞壁粘肽占10％——抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成——13

N-乙酰胞壁酸前體

N-乙酰胞壁酸 消旋酶

合成酶粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸直鏈?zhǔn)恼畴奈咫膹?fù)合物脂載體

二糖復(fù)合物胞漿內(nèi)胞漿膜細(xì)胞膜外磷霉素→環(huán)絲氨酸↗

↘萬(wàn)古霉素↓桿菌肽↓-內(nèi)酰胺類↓14——影響胞漿膜通透性——氨基苷類抗菌藥多肽類抗菌藥多烯類抗真菌藥咪唑類抗真菌藥→通過(guò)離子吸附作用→與G-菌胞漿膜磷脂結(jié)合→與真菌胞漿膜固醇類物質(zhì)結(jié)合→抑制真菌胞漿膜麥角固醇合成15氨基苷類氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類林可霉素類——抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成——16氨基苷類→影響蛋白質(zhì)合成全過(guò)程四環(huán)素類→通過(guò)與30S

核糖體亞基結(jié)合氯霉素類林可霉素類通過(guò)與50S核糖體亞基結(jié)合大環(huán)內(nèi)酯類17谷氨酸食物+二氫葉酸合成酶

二氫葉酸還原酶

二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸+對(duì)氨苯甲酸一碳單位(PABA)核酸合成——影響葉酸代謝——↑磺胺砜類對(duì)氨水楊酸↑甲氧芐啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶18利福平抑制依賴DNA的RNA多聚酶→轉(zhuǎn)錄受阻→mRNA↓——抑制核酸合成——喹諾酮類抑制DNA回旋酶→復(fù)制受阻→DNA合成↓19三、細(xì)菌耐藥性（resistance）定義是指細(xì)菌與藥物多次接觸，使藥物的敏感性下降甚至消失的現(xiàn)象。分類天然耐藥性與獲得耐藥性完全交叉耐藥性與部分交叉耐藥性耐藥性的水平傳播通過(guò)質(zhì)粒介導(dǎo)。方式：轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)、結(jié)合耐藥性產(chǎn)生原因：不合理用藥（選藥不當(dāng),劑量不足、給藥途徑不適合、療程不夠等）20細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)理產(chǎn)生酶使藥物失活：水解酶，典型例子是β-內(nèi)酰胺酶（破壞β-內(nèi)酰胺環(huán)）；鈍化酶—乙酰轉(zhuǎn)移酶，氨基糖苷類的氨基乙?；淖兡ねㄍ感裕耗退幘a(chǎn)生新蛋白，阻塞外膜通道，藥物不能進(jìn)入如：四環(huán)素、氨基糖苷類；作用靶位結(jié)構(gòu)改變：鏈霉素耐藥菌株的P10蛋白構(gòu)型改變；

β-內(nèi)酰胺類的耐藥菌株的PBPs的質(zhì)和量發(fā)生變化；改變代謝途徑：磺胺藥主動(dòng)外排泵：“四環(huán)素泵”；耐氟喹諾酮類藥物的細(xì)菌細(xì)胞膜上的主動(dòng)外排系統(tǒng)。21防止或延緩耐藥性產(chǎn)生和傳播的對(duì)策應(yīng)用抗菌藥要有嚴(yán)格指征足量用藥、療程要適當(dāng)治療慢性病要聯(lián)合用藥不要局部用藥、長(zhǎng)期用藥研制新藥22第一節(jié)

-內(nèi)酰胺類抗生素抗生素23ApproachtoAntimicrobialsChemical-structurerelationshipMechanismofactionSpectrumMechanismsofResistanceDispositionAbsorption,distribution,metabolism,excretionSideeffectsFoodanimalconsiderationsTherapeuticoverviewOCNCNCOHHCSCCCH2HCOO`HCH250s30s50s30s50s30s24系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，臨床最為常用的藥物是：青霉素類：基本結(jié)構(gòu)為6-氨基青霉烷酸頭孢菌素類：基本結(jié)構(gòu)為7-氨基頭孢烷酸。β-內(nèi)酰胺類抗生素（

-Lactamantibiotics）25一、

-內(nèi)酰胺類抗生素的共性

1.化學(xué)結(jié)構(gòu)相似頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu)為7-氨基頭孢烷酸青霉素類的基本結(jié)構(gòu)為6-氨基青霉烷酸262.有交叉過(guò)敏反應(yīng)完全交叉過(guò)敏

頭孢菌素類部分交叉過(guò)敏部分交叉過(guò)敏天然青霉素半合成青霉素273.抗菌機(jī)理相同通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)細(xì)菌的粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），抑制細(xì)胞壁的粘肽合成，造成細(xì)菌細(xì)胞壁缺損促發(fā)自溶酶活性，使細(xì)菌溶解。28粘肽三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)青霉素結(jié)合蛋白細(xì)胞壁-內(nèi)酰胺類抗生素作用機(jī)制29OCNCNCOHHCSCCCH2HCOOHCH24.MechanismsofResistanceBeta-lactamasesTargetsbeta-lactamringFailuretoreachPBPChangeinporinsizeEffluxpumpsChangeintargetPBPFailuretobindEspeciallygrampositiveMethicilinResistantStaphaureus30青霉素類抗生素為6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，母核中的

_內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌活性所必需。

二、青霉素類抗生素31分類

天然青霉素：從青霉菌的培養(yǎng)液中提取，即生物合成，有

F、G、K、X

及雙氫F等成分，其中以青霉

素G性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌作用強(qiáng)，產(chǎn)量高，用于臨床；半合成青霉素：用人工合成的不同基團(tuán)取代天然青霉素母核上的側(cè)鏈而獲得。32（一）天然青霉素33第一個(gè)用于臨床的抗生素結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基，故又名芐青霉素性質(zhì)：（1）水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用特點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、窄譜青霉素G（PenicillinG）341、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或靜滴；2、分布：體內(nèi)分布廣泛，可分布到全身各組織；不易透過(guò)血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時(shí)腦脊液可達(dá)有效濃度

3、消除：半衰期較短，不被代謝，幾乎全部以原形從腎臟排泄，90%經(jīng)腎小管分泌；

因此，合用丙磺舒可競(jìng)爭(zhēng)青霉素的腎小管分泌，減慢青霉素的消除延長(zhǎng)作用時(shí)間。

【體內(nèi)過(guò)程】35

青霉素對(duì)繁殖期敏感菌有強(qiáng)大的殺菌作用；

敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋體，屬窄譜抗生素。

1、G+球菌：鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌