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文檔簡介
第三章
糖和苷類化合物藥物
第一節(jié)概述第二節(jié)
糖類藥物來源與分離純化第三節(jié)單糖類藥物第四節(jié)多糖類藥物
第一節(jié)糖類化合物概述
一、概述1、糖的含義:糖(saccharides)是多羥基醛或多羥基酮及其衍生物、聚合物的總稱。糖的分子中含有碳、氫、氧三種元素,大多數(shù)糖分子中氫和氧的比例是2:1,因此,具有Cx(H2O)y的通式,所以,糖又稱為碳水化合物(carbohydrates),但有的糖分子組成并不符合這個通式,如鼠李糖(rhamnose)為C6H12O5。2、存在:在自然界中,糖的分布極廣,無論是在植物界還是動物界。糖可分布于植物的各個部位,植物的根、莖、葉、花、果實、種子等大多含有葡萄糖、果糖(fructose)、淀粉和纖維素(cellulose)等糖類物質(zhì)。3、主要生物活性:糖類化合物多具有抗腫瘤活性(香菇多糖)或具有增強(qiáng)免疫功能(黃芪多糖)。二、糖類的結(jié)構(gòu)與分類
根據(jù)其能否水解和分子量的大小可分為:單糖(monosaccharides):不能再被簡單地水解成更小分子的糖。如葡萄糖、鼠李糖等。低聚糖(oligosaccharides):由2~9個單糖聚合而成,也稱為寡糖。如蔗糖、麥芽糖等。多糖(polysaccharides):由10個以上的單糖聚合而成,分子量很大。其性質(zhì)也大大不同于單糖和低聚糖。如淀粉、纖維素等。
(一)單糖1、常見的單糖及其衍生物(1)五碳醛糖:D-木糖(D-xylose,xyl)、L-阿拉伯糖(L-arabinose,ara)。(2)甲基五碳糖:L-夫糖(L-fucose,fuc)、D-雞納糖(D-quinovose)、L-鼠李糖(L-rhamnose,rha)。D-木糖L-阿拉伯糖
L-鼠李糖
(3)六碳醛糖:D-葡萄糖(D-glucose,glc)、D-甘露糖(D-mannose,man)、D-半乳糖(D-galactose,gal)。D-葡萄糖D-甘露糖D-半乳糖
(4)六碳酮糖:D-果糖(fructose,fru)
(5)糖醛酸:D-葡萄糖醛酸(D-glucuronicacid)、D-半乳糖醛酸(D-galacturonicacid)等。D-葡萄糖醛酸D-半乳糖醛酸
(6)糖醇:單糖的醛或酮基還原成羥基后所得到的多元醇稱糖醇。糖醇在天然界分布也很廣,亦多有甜味。如衛(wèi)矛醇、D-甘露醇、D-山梨醇。(7)其他:①去氧塘:在單糖的2,6位失去氧,就成為2,6-二去氧糖,主要存在于強(qiáng)心苷等成分中。②氨基糖:單糖的伯或仲羥基被置換為氨基,就成為氨基糖。天然氨基糖存在于動物和菌類中較多。自然界亦發(fā)現(xiàn)一些有分支碳鏈的糖,如D-芹糖。
2、單糖的構(gòu)型(1)絕對構(gòu)型:在哈沃斯(Haworth)式中,只要看六碳吡喃糖的C5(五碳呋喃糖的C4)上取代基的取向,向上的為D型,向下的為L型。(2)相對構(gòu)型:端基碳原子的相對構(gòu)型α或β是指C1羥基與六碳糖C5(五碳糖C4)取代基的相對關(guān)系,當(dāng)C1羥基與六碳糖C5(五碳糖C4)上取代基在環(huán)的同一側(cè)為β構(gòu)型,在環(huán)的異側(cè)為α構(gòu)型(以下糖結(jié)構(gòu)式中的部分羥基未畫出)。α-D-糖β-D-糖α-L-糖β-L-糖
(二)低聚糖按組成低聚糖的單糖基數(shù)目,低聚糖分為二糖、三糖、四糖等。常見的二糖有蔗糖、龍膽二糖(gentiobiose)、麥芽糖(maltose)、蕓香糖(rutinose)、蠶豆糖(vicianose)、槐糖(sophorose)等。蕓香糖龍膽二糖麥芽糖三、苷類化合物
(一)、概述1、含義:苷類(glycosides)是糖或糖的衍生物與另一非糖物質(zhì)通過糖的端基碳原子連接而成的一類化合物,又稱為配糖體。苷中的非糖部分稱為苷元(genin)或配基(aglycone)。2、植物分布:苷類的分布廣泛,是普遍存在的天然產(chǎn)物,由于苷元的結(jié)構(gòu)類型不同,各種結(jié)構(gòu)類型的苷類在植物中的分布情況亦不一樣。如黃酮苷在近200個科的植物中都有分布;強(qiáng)心苷主要分布于玄參科、夾竹桃科等10多個科。對多數(shù)中草藥,根及根莖往往是苷類分布的一個重要部位。3、生物活性:苷類化合物多具有廣泛的生物活性,如天麻苷是天麻安神鎮(zhèn)靜的主要活性成分;三七皂苷是三七活血化瘀的活性成分;強(qiáng)心苷有強(qiáng)心作用;黃酮苷有抗菌、止咳、平喘、擴(kuò)張冠狀動脈血管等等作用。
(二)苷類的結(jié)構(gòu)與分類A.結(jié)構(gòu)1、苷鍵:苷中的苷元與糖之間的化學(xué)鍵稱為苷鍵。2、苷原子:苷元上形成苷鍵以連接糖的原子,稱為苷鍵原子,也稱為苷原子。苷鍵原子通常是氧原子,也有硫原子、氮原子;少數(shù)情況下,苷元碳原子上的氫與糖的半縮醛羥基縮合,形成碳-碳直接相連的苷鍵。3、苷的構(gòu)型:由于單糖有α及β二種端基異構(gòu)體,因此在形成苷類時就有二種構(gòu)型的苷,即α-苷和β-苷。在天然的苷類中,由D-型糖衍生而成的苷多為β-苷,而由L-型糖衍生而成的苷多為α-苷。4、成苷的常見糖:主要是單糖,廠為D-葡萄糖、L-阿拉伯糖、D-木糖、L-鼠李糖、D-甘露糖、D-半乳糖、D-果糖、D-葡萄糖醛酸以及D-半乳糖醛酸等,也有去氧糖等其他糖。
B.分類1.按苷鍵原子分類
根據(jù)苷鍵原子的不同,苷類可以分為氧苷、硫苷、氮苷和碳苷。(1)氧苷苷元通過氧原子和糖相連接而成的苷稱為氧苷。氧苷是數(shù)量最多、最常見的苷類。根據(jù)形成苷鍵的苷元羥基類型不同,又分為醇苷、酚苷、酯苷和氰苷等,其中以醇苷和酚苷居多,酯苷較少見。①
醇苷
是苷元的醇羥基與糖縮合而成的苷。毛茛苷紅景天苷
②
酚苷
苷元分子中的酚性羥基與糖脫水而成的苷。
熊果苷天麻苷丹皮苷
③
酯苷
苷元中羧基與糖縮合而成的苷,其苷鍵既有縮醛性質(zhì)又有酯的性質(zhì),易為稀酸和稀堿所水解。如山慈菇苷A和B(是山慈菇中抗霉菌的活性成分)被水解后,苷元立即環(huán)合生成山慈菇內(nèi)酯A和B。
R=H山慈菇苷AR=H山慈菇內(nèi)酯AR=OH山慈菇苷BR=OH山慈菇內(nèi)酯B④吲哚苷:靛苷,苷元為吲哚醇。
⑤氰苷
氰苷主要是指一類具有α-羥基腈的苷,數(shù)目不多,但分布廣泛。這種苷易水解,尤其是在有稀酸和酶催化時水解更快,生成的苷元α-羥腈很不穩(wěn)定,立即分解為醛(酮)和氫氰酸;而在濃酸作用下,苷元中的-CN基易氧化成-COOH基,并產(chǎn)生NH4+;在堿性條件下,苷元容易發(fā)生異構(gòu)化而生成α-羥基羧酸鹽??嘈尤受眨╝mygdalin)存在于杏的種子中,具有α-羥基腈結(jié)構(gòu),屬于氰苷類(cyanogenicglycosides)??嘈尤受赵谌梭w內(nèi)會緩慢分解生成不穩(wěn)定的α--羥基苯乙腈,進(jìn)而分解成為具有苦杏仁味的苯甲醛以及氫氰酸。小劑量口服時,由于釋放少量氫氰酸,對呼吸中樞產(chǎn)生抑制作用而鎮(zhèn)咳。大劑量口服時因氫氰酸能使延髓生命中樞先興奮而后麻痹,并能抑制酶的活性而阻斷生物氧化鏈,從而引起中毒,嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡。
在酸堿或酶的作用下,苦杏仁苷依不同的條件生成不同的分解產(chǎn)物。
稀酸
杏仁腈苦杏仁苷濃HCl苦杏仁苷酶
OH-
苯甲醛氫氰酸
野櫻苷野櫻酶
稀酸
(2)
硫苷
糖的半縮醛羥基與苷元上巰基縮合而成的苷稱為硫苷。
(3)
氮苷
糖上的端基碳與苷元上氮原子相連接而成的苷稱為氮苷。氮苷在生物化學(xué)領(lǐng)域中是十分重要的物質(zhì),腺苷、鳥苷、胞苷、尿苷、等是核酸的重要組成部分。另外,中藥巴豆中的巴豆苷(crotonside),其化學(xué)結(jié)構(gòu)與腺苷相似。蘿卜苷巴豆苷
(4)碳苷碳苷是一類糖基的端基碳原子直接與苷元碳原子相連接而成的苷類化合物。組成碳苷的苷元多為黃酮類、蒽醌類化合物等,其中以黃酮碳苷最為多見。碳苷類具有水溶性小,難于水解的共同特性。蘆薈(Aloe)中的致瀉有效成分之一蘆薈苷(aloin)是最早從中藥中獲得的蒽醌碳苷,具有不同旋光性和圓二色性、并可相互轉(zhuǎn)化的一對非對映體。
蘆薈苷
2.其它分類方法
(1)按苷元的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型:分為香豆素苷、蒽醌苷、黃酮苷、吲哚苷等。(2)按苷類在植物體內(nèi)的存在狀況:分為原生苷(primaryglycosides原存在于植物體內(nèi)),苷,稱為次生苷(secondaryglycosides原生苷水解失去一部分糖后生成的)。如苦杏仁苷是原生苷,野櫻苷是次生苷。(3)按苷的生理作用分類:強(qiáng)心苷。(4)按苷的特殊物理性質(zhì)分類:皂苷。(5)按糖的種類或名稱分類:葡萄糖苷、木糖苷、去氧糖苷等。(6)按苷分子所含單糖的數(shù)目分類,可分為單糖苷、雙糖苷、三糖苷等。(7)按苷分子中的糖鏈數(shù)目分類,可分為單糖鏈苷、雙糖鏈苷等。(8)按其植物來源分類,例如人參皂苷、柴胡皂苷等。
C、苷類的性質(zhì)(一)物理性質(zhì)1、苷類均為固體,無定形粉末狀物或結(jié)晶,2、多具有吸濕性。3、刺激性:有些苷類對粘膜具有刺激作用,如皂苷、強(qiáng)心苷等。4、苷類具有旋光性,多數(shù)苷呈左旋。苷類水解后由于生成的糖是右旋的,因而使混合物呈右旋。5、溶解性:(1)苷:在中藥各類化學(xué)成分中,苷類屬于極性較大的物質(zhì),在甲醇、乙醇、含水正丁醇等極性大的有機(jī)溶劑中有較大的溶解度,一般也能溶于水。苷的糖基增多,極性增大,親水性增強(qiáng),在水中的溶解度也就增加。在用不同極性的溶劑順次提取中藥時,除了揮發(fā)油部分、石油醚部分等非極性部分外,在極性小、中等極性、極性大的提取部分中都存在苷類的可能,但主要存在于極性大的部位。碳苷的溶解性較為特殊,和一般苷類不同,無論是在水還是在其它溶劑中,碳苷的溶解度一般都較小。(2)苷元:易溶于親脂性有機(jī)溶劑或不同濃度的醇。
(二)化學(xué)性質(zhì)
1、苷鍵的裂解苷鍵具有縮醛結(jié)構(gòu),在稀酸或酶的作用下,苷鍵可發(fā)生斷裂,水解成為苷元和糖。通過苷鍵的裂解反應(yīng)將有助于了解苷元的結(jié)構(gòu)、糖的種類和組成,確定苷元與糖、糖與糖之間的連接方式。苷鍵裂解的方法主要有酸水解、酶水解、堿水解和氧化開裂等。(1)酸催化水解苷鍵易被稀酸催化水解,反應(yīng)一般在水或稀醇中進(jìn)行,所用的酸有鹽酸、硫酸、乙酸和甲酸等。苷發(fā)生酸催化水解反應(yīng)的機(jī)理是:苷鍵原子首先發(fā)生質(zhì)子化,然后苷鍵斷裂生成苷元和糖的陽碳離子中間體,在水中陽碳離子經(jīng)溶劑化,再脫去氫離子而形成糖分子。下面以氧苷中的葡萄糖苷為例,說明其反應(yīng)歷程。
從上述反應(yīng)機(jī)理可以看出,酸催化水解的難易與苷原子的堿度、即苷原子上的電子云密度以及其空間環(huán)境有密切的關(guān)系。只要是有利于苷原子質(zhì)子化的因素,就能有利于水解的進(jìn)行。
苷類酸水解的難易有以下規(guī)律:
①按苷原子的不同:N-苷﹥O-苷﹥S-苷﹥C-苷②呋喃糖苷﹥吡喃糖苷③酮糖苷﹥?nèi)┨擒闸苓拎擒眨何逄继擒?gt;甲基五碳糖苷>六碳糖苷>七碳糖苷>糖醛酸苷⑤2-氨基糖苷<2-羥基糖苷<3-去氧糖苷<2-去氧糖苷<2、3-去氧糖苷⑥芳香族苷﹥脂肪族苷
(2)堿催化水解由于一般的苷鍵屬縮醛結(jié)構(gòu),對稀堿較穩(wěn)定,不易被堿催化水解,故苷很少用堿催化水解,但酯苷、酚苷、烯醇苷和β位吸電子基團(tuán)的苷類易為堿催化水解。(3)酶催化水解對難以水解或不穩(wěn)定的苷,應(yīng)用酸水解法往往會使苷元脫水、異構(gòu)化等反應(yīng),而得不到真正的苷元,而酶水解條件溫和(30~40℃),不會破壞苷元的結(jié)構(gòu),可得到真正的苷元。酶具有高度專屬性,α-苷酶一般只能水解α-苷,β-苷酶一般只能水解β-苷,例如麥芽糖酶(maltase)是一種α-苷酶,它只能使α-葡萄糖苷水解;苦杏仁酶(emulsin)是β-苷酶,它主要水解β-葡萄糖,但專屬性較差,也能水解一些其它六碳糖的β-苷鍵。由于酶的專屬性,苷類水解還產(chǎn)生部分水解的次生苷。因此,通過酶水解可以獲知有關(guān)糖的類型、苷鍵及糖苷鍵的構(gòu)型、連接方式等信息。
(4)乙酰解反應(yīng)在多糖苷的結(jié)構(gòu)研究中,為了確定糖與糖之間的連接位置,常應(yīng)用乙酰解開裂一部分苷鍵,保留另一部分苷鍵,然后用薄層或氣相色譜鑒定在水解產(chǎn)物中得到的乙?;瘑翁呛鸵阴;途厶?。反應(yīng)用的試劑為乙酸酐與不同酸的混合液,常用的酸有硫酸、高氯酸或Lewis酸(如氯化鋅、三氟化硼等)。①乙酰解反應(yīng)的操作較為簡單,一般可將苷溶于乙酐與冰乙酸的混合液中,加入3%~5%量的濃硫酸,在室溫下放置1~10天,將反應(yīng)液倒入冰水中,并以碳酸氫鈉中和至pH3~4,再用氯仿萃取其中的乙酰化糖,然后通過柱色譜分離,就可獲得不同的乙?;瘑翁腔蛞阴;途厶?,再用TLC對它們進(jìn)行鑒定。②苷發(fā)生乙酰解反應(yīng)的速度與糖苷鍵的位置有關(guān)。如果在苷鍵的鄰位有可乙?;牧u基,則由于電負(fù)性,可使乙酰解的速度減慢。從二糖的乙酰解速率可以看出,苷鍵的乙酰解一般以1→6苷鍵最易斷裂,其次為1→4苷鍵和1→3苷鍵,而以1→2苷鍵最難開裂。(5)氧化開裂反應(yīng)(重要)苷類分子中的糖基具有鄰二醇結(jié)構(gòu),可以被過碘酸氧化開裂。Smith降解法是常用的氧化開裂法。此法先用過碘酸氧化糖苷,使之生成二元醛以及甲酸,再用四氫硼鈉還原成相應(yīng)的二元醇。這種二元醇具有簡單的縮醛結(jié)構(gòu),比苷的穩(wěn)定性差得多,在室溫下與稀酸作用即可水解成苷元、多元醇和羥基乙醛等產(chǎn)物。
Smith降解法在苷的結(jié)構(gòu)研究中,具有重要的作用。對難水解的碳苷,也可用此法進(jìn)行水解,以避免使用劇烈的酸進(jìn)行水解,可獲得連有一個醛基、但其它結(jié)構(gòu)保持不變的苷元。此外,對一些苷元結(jié)構(gòu)不太穩(wěn)定的苷類,如某些皂苷,為了避免酸水解使苷元發(fā)生脫水或結(jié)構(gòu)上的變化以獲取真正的苷元,也常用Smith降解法進(jìn)行水解。
2、苷類的顯色反應(yīng)和沉淀反應(yīng)苷類的共性在于都含有糖基部分,因此,苷類可發(fā)生與糖相同的顯色反應(yīng)和沉淀反應(yīng)。但苷中的糖為結(jié)合糖,需先水解成為游離糖后才能進(jìn)行反應(yīng)。苷類化合物中的苷元部分,其結(jié)構(gòu)可能彼此差異很大,性質(zhì)亦各不相同,由苷元部分產(chǎn)生的顯色反應(yīng)請參見以后各章內(nèi)容。
一、糖類藥物的生理活性(1)調(diào)節(jié)免疫功能(2)抗感染作用如甲殼素(3)促進(jìn)細(xì)胞DNA、蛋白合成可促進(jìn)細(xì)胞增殖和生長。(4)抗輻射損傷作用如茯苓多糖、紫菜多糖、透明質(zhì)酸等(5)抗凝血作用如肝素、甲殼素、蘆薈多糖、黑木耳多糖等均具有類似的抗凝血作用。
(6)降血脂、抗動脈粥樣硬化作用如硫酸軟骨素(7)其他作用如:右旋糖酐可以代替血漿蛋白以維持血液滲透壓
第二節(jié)糖類藥物來源與分離純化二、糖類藥物的來源
糖種類繁多,廣泛存在于動物、植物、微生物(細(xì)菌和真菌)、海藻中。1.動物糖類動物糖類來源于動物結(jié)締組織、細(xì)胞間質(zhì),是研究最多、臨床應(yīng)用最早、生產(chǎn)技術(shù)最成熟的糖類,重要的有肝素、透明質(zhì)酸和硫酸軟骨素等。
2.植物糖類植物糖類來源于植物的各種組織,從各種中草藥中都可以提取分離出藥用糖類。3.微生物糖類依生物來源分為細(xì)菌多糖、真菌多糖和藻類多糖按分泌類型又分為胞內(nèi)多糖和胞外多糖。如香菇多糖、云芝多糖。
三、糖類藥物的理化性質(zhì)
游離單糖及小分子寡糖易溶于冷水及溫乙醇,可以用水或在中性條件下以50%乙醇為提取溶劑,也可以用80%乙醇,在70~78℃下回流提取。溶劑用量一般為材料的20倍,需多次提取。
植物體內(nèi)含有水解多糖及其衍生物的酶,必須抑制或破壞酶的作用后,才能制取天然形式存在的多糖。供提取多糖的材料必須新鮮或及時干燥保存,不宜久受高溫,以免破壞其原有形式,或使多糖受到內(nèi)源酶的作用而分解。速凍冷藏是保存提取多糖材料的有效方法。
提取方法依照不同種類的多糖的溶解性質(zhì)而定。昆布多糖、果聚糖、糖原易溶于水殼多糖與纖維素溶于濃酸直鏈淀粉易溶于稀堿酸性黏多糖常含有氨基己糖、己糖醛酸以及硫酸基等多種結(jié)構(gòu)成分,且常與蛋白質(zhì)結(jié)合在一起,提取分離時,通常先用蛋白酶或濃堿、濃中性鹽解離蛋白質(zhì)與糖的結(jié)合鍵后,用水提取,再將水提取液減壓濃縮,以乙醇或十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)沉淀酸性多糖,最后用離子交換色譜法進(jìn)一步純化。三、糖類藥物的分離純化
1.單糖、低聚糖及其衍生物的分離純化
一般提取流程:粉碎植物材料,乙醚或石油醚脫脂,拌加碳酸鈣,以50%乙醇溫浸,浸液合并,于40~45℃減壓濃縮至適當(dāng)體積用中性醋酸鉛去雜蛋白及其他雜質(zhì),鉛離子可通H2S除去,再濃縮至黏稠狀以甲醇或乙醇溫浸,去不溶物(如無機(jī)鹽或殘留蛋白質(zhì)等)醇液經(jīng)活性炭脫色,濃縮,冷卻,滴加乙醚,或置于硫酸干燥器中旋轉(zhuǎn),析出結(jié)晶單糖或小分子寡糖也可以在提取后,用吸附層析法或離子交換法進(jìn)行純化。
2.多糖的分離與純化
多糖藥物的原料來源和性質(zhì)各不相同,因此常選用不同的分離方法。常規(guī)的分離法包括提取、除脂、脫色、除蛋白、醇沉淀、柱分離純化、透析等基本步驟。許多植物的種子或動物樣品中需去脂溶性雜質(zhì);用85%乙醇可除去單糖、低聚糖等干擾成分;含色素較高的植物根、莖、葉、果實等需先進(jìn)行脫色處理。(1)多糖的提取提取多糖時,一般需先進(jìn)行脫脂,以便多糖釋放。方法:將植物材料粉碎,用甲醇或乙醇一乙醚(1︰1)混合液,加熱攪拌溫浸1~3h,也可用石油醚脫脂。動物材料可用丙酮脫脂、脫水處理。
①熱水提取
適用于難溶于冷水和乙醇,易溶于熱水的多糖。提取時材料先用冷水浸泡,再用熱水(80~90℃)攪拌提取,提取液除蛋白質(zhì),離心,得清液。透析或用離子交換樹脂脫鹽后,用乙醇沉淀的多糖。
②稀堿液提取
主要用于難溶于冷水、熱水、可溶于稀堿的多糖。此類多糖主要是一些膠類。如木聚糖、半乳聚糖等,提取時可先用冷水浸潤材料,使其溶脹后,再用0.5mol/LNaOH提取,提取液用鹽酸中和、濃縮后,加乙醇沉
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