藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范通則

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質(zhì)量管理部門應(yīng)負責審核所有與質(zhì)量有關(guān)的文件；質(zhì)量管理部門的職責不得授權(quán)委托給其它部門。第四節(jié)關(guān)鍵人員關(guān)鍵人員包括企業(yè)生產(chǎn)管理負責人、企業(yè)質(zhì)量管理負責人。如企業(yè)質(zhì)量管理負責人不是質(zhì)量負責人，則質(zhì)量負責人也屬關(guān)鍵人員。關(guān)鍵人員應(yīng)為企業(yè)的全職人員。企業(yè)生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理負責人應(yīng)相互獨立，不得兼任。在大型企業(yè)中，第十八、十九、二十條中生產(chǎn)、質(zhì)量管理的職能可以委托給本部門其他有適當資質(zhì)的人員。質(zhì)量負責人質(zhì)量負責人的資質(zhì)質(zhì)量負責人應(yīng)至少具有相關(guān)專業(yè)（如藥學、醫(yī)學、化學、藥物化學、藥物分析、制劑學、藥理學、生物學、生物化學、中藥學等）大學本科的學歷，至少具有五年藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，從事過藥品定性、定量分析以及與藥品質(zhì)量保證相關(guān)的檢驗和檢查。如具有大學研究生學歷，實踐經(jīng)驗的期限可以減少一年；如具有博士生學歷，實踐經(jīng)驗的期限可減少二年。質(zhì)量負責人應(yīng)至少接受所有相關(guān)專業(yè)基礎(chǔ)學科（如物理學、化學或生物化學、藥物化學、藥物分析、制劑學、微生物學、生藥學等）的理論和實踐知識培訓，并至少經(jīng)過半年與藥品放行有關(guān)的實踐培訓，方能獨立履行其職責。質(zhì)量負責人應(yīng)能提供足夠的證據(jù)資料，證明其已接受了上述理論和實踐知識的培訓。質(zhì)量負責人有下列職責：必須保證每批藥品的生產(chǎn)、檢驗均符合《中華人民共和國藥品管理法》及藥品注冊批準的要求；在任何情況下，質(zhì)量負責人必須在產(chǎn)品放行前以文件形式做出上述對第1條的保證，并在產(chǎn)品放行臺帳上及時記錄，以供查閱，該產(chǎn)品放行臺帳應(yīng)至少保存五年。質(zhì)量負責人應(yīng)遵從企業(yè)質(zhì)量管理負責人的安排，其職責可以委托，但只能委托給其它質(zhì)量負責人。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)制訂書面規(guī)程確保質(zhì)量負責人的獨立性，藥品生產(chǎn)企業(yè)法人代表、企業(yè)負責人不得干擾質(zhì)量負責人行使職權(quán)。質(zhì)量負責人不履行自己職責的，在行政或紀律處分前，可臨時取銷質(zhì)量負責人的資格。企業(yè)生產(chǎn)管理負責人企業(yè)生產(chǎn)管理負責人的資質(zhì)企業(yè)生產(chǎn)管理負責人應(yīng)至少具有相關(guān)專業(yè)（如藥學、醫(yī)學、化學、藥物化學、藥物分析、制劑學、藥理學、生物學、生物化學、中藥學等）大學本科的學歷，至少具有三年從事藥品生產(chǎn)的實踐經(jīng)驗，并至少經(jīng)過一年藥品生產(chǎn)管理的實踐培訓。如有三年從事藥品質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，則從事藥品生產(chǎn)的實踐期限可以減少一年半。企業(yè)生產(chǎn)管理負責人一般有下列職責：確保產(chǎn)品按書面規(guī)程生產(chǎn)、貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量；批準與生產(chǎn)操作相關(guān)的各種工藝規(guī)程并確保嚴格執(zhí)行；確保生產(chǎn)記錄經(jīng)指定人員審核并簽名后，送交質(zhì)量管理部門；檢查本部門、廠房和設(shè)備的維護情況；確保完成各種必要的驗證工作；協(xié)助質(zhì)量管理部門監(jiān)督物料的供應(yīng)商；確保本部門人員都已經(jīng)過必要的初級培訓和繼續(xù)培訓，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓安排。企業(yè)質(zhì)量管理負責人企業(yè)質(zhì)量管理負責人的資質(zhì)新增部分新增部分企業(yè)質(zhì)量管理負責人應(yīng)至少具有相關(guān)專業(yè)（如藥學、醫(yī)學、化學、藥物化學、藥物分析、制劑學、藥理學、生物學、生物化學、中藥學等）大學本科的學歷，至少具有三年藥品質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，從事過藥品定性分析、定量分析以及與藥品質(zhì)量保證相關(guān)的檢驗和檢查，并至少經(jīng)過一年藥品質(zhì)量管理的實踐培訓。企業(yè)質(zhì)量管理負責人一般有下列職責：按照按照Q7a增加一些職責審核并放行原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品；評價各種批記錄；確保完成所有必要的檢驗；批準質(zhì)量標準、取樣方法、檢驗方法和其它質(zhì)量管理規(guī)程；審核和批準所有與質(zhì)量有關(guān)的變更；確保所有重大偏差已經(jīng)過調(diào)查并得到及時處理；批準并監(jiān)督委托檢驗；檢查本部門、廠房和設(shè)備的維護情況；確保完成各種必要的驗證工作，審核和批準驗證方案和報告；確保完成自檢；批準和監(jiān)督物料的供應(yīng)商；確保所有與質(zhì)量有關(guān)的投訴已經(jīng)過調(diào)查并得到及時正確的處理；確保完成持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃，提供穩(wěn)定考察的數(shù)據(jù)；確保完成產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核；確保本部門人員都已經(jīng)過必要的初級培訓和繼續(xù)培訓，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓安排。企業(yè)生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理負責人通常具有下列共同的質(zhì)量職責：批準和修訂書面規(guī)程和文件；監(jiān)控生產(chǎn)環(huán)境；監(jiān)控廠區(qū)衛(wèi)生；確保完成生產(chǎn)工藝驗證；確保企業(yè)所有人員都已經(jīng)過必要的初級和繼續(xù)培訓培訓，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓安排；批準和監(jiān)督受托生產(chǎn)企業(yè)；確定和監(jiān)控物料和產(chǎn)品貯存條件；保存記錄；監(jiān)控GMP執(zhí)行狀況；為監(jiān)控某些影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素而進行檢查、調(diào)查和取樣。第五節(jié)培訓企業(yè)應(yīng)對所有因工作需要進入生產(chǎn)區(qū)、質(zhì)量控制實驗室的人員（包括技術(shù)、維護和清潔人員）以及可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的其它人員進行培訓。除接受GMP理論和實踐的基礎(chǔ)培訓外，新招聘的人員還應(yīng)接受相應(yīng)崗位的職責培訓和繼續(xù)培訓，繼續(xù)培訓的實際效果應(yīng)定期評估。應(yīng)有經(jīng)企業(yè)生產(chǎn)管理負責人或企業(yè)質(zhì)量管理負責人批準的培訓方案或計劃，培訓記錄應(yīng)予保存。在對健康有危害的高污染風險區(qū)（如：高活性、高毒性PAGE\#"'頁：'#'

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'"與98版GMP的說法一致應(yīng)限制參觀人員和未經(jīng)培訓的人員進入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)；不可避免時，應(yīng)事先告知有關(guān)情況，尤其是有關(guān)個人衛(wèi)生和穿戴防護服的要求，并予以密切指導。在培訓過程中，應(yīng)對質(zhì)量保證的概念，以及所有有利于理解和執(zhí)行質(zhì)量保證的措施充分進行討論。第三章廠房與設(shè)施第一節(jié)原則廠房的選址、設(shè)計、建造、改造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求。為避免交叉污染、積灰以及對產(chǎn)品質(zhì)量的不良影響，廠房的設(shè)計和布局應(yīng)能最大限度降低發(fā)生差錯的風險，便于清潔、操作和維護。第二節(jié)廠房的設(shè)計、建造和維護應(yīng)根據(jù)廠房及生產(chǎn)保護措施綜合考慮選址，廠房所處的環(huán)境應(yīng)能最大限度降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風險。藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦?yīng)對藥品的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理，不得互相妨礙。9898規(guī)范條款應(yīng)對廠房進行適當維護，應(yīng)確保維修活動不影響產(chǎn)品的質(zhì)量。應(yīng)按照詳細的書面規(guī)程對廠房進行清潔或必要的消毒。廠房應(yīng)有適當?shù)恼彰鳌貪穸群屯L，確保生產(chǎn)和貯存的藥品的質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備的性能不直接或間接地受其影響。廠房的設(shè)計和安裝的設(shè)施應(yīng)能有效防止昆蟲或其它動物進入。應(yīng)采取必要的措施，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品或產(chǎn)品造成污染。應(yīng)采取適當措施，防止未經(jīng)批準人員的進入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)作為非本區(qū)工作人員的通道。應(yīng)保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。第三節(jié)生產(chǎn)區(qū)為降低由交叉污染所致嚴重藥害的風險，廠房的設(shè)計和布局、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備的布局和使用應(yīng)符合下列要求：生產(chǎn)特殊藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其它用活性微生物制備而成的產(chǎn)品）必須采用專用和獨立的廠房和生產(chǎn)設(shè)施。青霉素類藥品的分裝室應(yīng)保持相對負壓，排至室外的廢氣應(yīng)經(jīng)凈化處理并符合要求，排風口應(yīng)遠離其它空氣凈化系統(tǒng)的進風口；98規(guī)范條款98規(guī)范條款生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其它藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開；9898規(guī)范條款生產(chǎn)某些激素類、細胞毒性類、高活性增加細胞毒性類、高活性藥品是因為目前所說的抗腫瘤類藥品還不能涵蓋上述兩類藥品，如氮芥，用于銀屑病、白癜風、斑禿，足葉草酯用于尖銳濕疣、跖疣、甲周疣，嗎替麥考酚酯用于抗排異性反應(yīng)，上海羅氏還專門建造了獨立生產(chǎn)車間。增加細胞毒性類、高活性藥品是因為目前所說的抗腫瘤類藥品還不能涵蓋上述兩類藥品，如氮芥，用于銀屑病、白癜風、斑禿，足葉草酯用于尖銳濕疣、跖疣、甲周疣，嗎替麥考酚酯用于抗排異性反應(yīng)，上海羅氏還專門建造了獨立生產(chǎn)車間。藥品生產(chǎn)廠房不得用于殺蟲劑和除草劑等有工業(yè)毒性產(chǎn)品的生產(chǎn)。廠房應(yīng)按生產(chǎn)工藝流程及相應(yīng)潔凈級別要求合理布局。98規(guī)范條款不同藥品生產(chǎn)廠房的空氣潔凈度級別要求和潔凈區(qū)管理，參見“無菌藥品”附錄第X節(jié)。98規(guī)范條款工作區(qū)和中間物料貯存區(qū)應(yīng)有足夠的空間，以有序地存放設(shè)備和物料，避免不同藥品或物料混淆，避免交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯。原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品暴露環(huán)境的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應(yīng)平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積灰，便于有效清潔和必要時進行消毒。各種管道、照明設(shè)施、風口和其它公用設(shè)施的設(shè)計和安裝應(yīng)避免出現(xiàn)不易清潔的部位，應(yīng)盡可能在生產(chǎn)區(qū)外部對其進行維護。排水設(shè)施應(yīng)大小適宜，安裝防止倒灌的裝置。應(yīng)盡可能避免明溝排水；不可避免時，明溝宜淺，以方便清潔和消毒。應(yīng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，以利于生產(chǎn)區(qū)有效的通風（包括溫度控制、必要的濕度控制和空氣凈化過濾）。原輔料的稱量通常應(yīng)在專門設(shè)計的稱量室內(nèi)進行。在產(chǎn)塵區(qū)域（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、生產(chǎn)和包裝區(qū)域）內(nèi)，應(yīng)采取專門的措施避免交叉污染并便于清潔。用于藥品包裝的廠房應(yīng)專門設(shè)計和布局，以避免混淆或交叉污染。生產(chǎn)區(qū)應(yīng)有足夠的照明，特別是產(chǎn)品在線燈檢區(qū)國內(nèi)的燈檢區(qū)都在暗室內(nèi)，這樣的寫法是否會有誤解。國內(nèi)的燈檢區(qū)都在暗室內(nèi)，這樣的寫法是否會有誤解生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設(shè)中間控制，但中間控制操作不得對產(chǎn)品帶來質(zhì)量風險。第四節(jié)倉儲區(qū)倉儲區(qū)應(yīng)有足夠的空間，以有序地存放各類物料和產(chǎn)品：原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，以及待驗、合格、不合格、退回或召回的產(chǎn)品等。倉儲區(qū)的設(shè)計和建造應(yīng)確保良好的倉儲條件，應(yīng)特別注意清潔和干燥，應(yīng)有通風和照明設(shè)施。倉儲區(qū)應(yīng)能滿足物料或產(chǎn)品貯存條件（如溫、濕度、光照）的需要，溫度應(yīng)保持在控制限度之內(nèi)，應(yīng)定期檢查和監(jiān)控溫、濕度。收發(fā)區(qū)應(yīng)能保護物料和產(chǎn)品免受外界氣候的影響。接收區(qū)的設(shè)計和裝備配置應(yīng)確保進貨的外包裝在進入倉儲區(qū)前可進行必要的清潔。在采用物理隔離的單獨區(qū)域貯存待驗物料時，待驗區(qū)應(yīng)有醒目的標識，且只限于經(jīng)批準的人員出入。如果采用其它方法替代物理隔離，則該方法應(yīng)具有同等的安全性。通常應(yīng)有單獨的原輔料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)與生產(chǎn)要求一致。如在倉儲區(qū)取樣，則應(yīng)有防止污染或交叉污染的措施。98規(guī)范條款98規(guī)范條款不合格、退回或召回的物料或產(chǎn)品應(yīng)隔離存放。高活性物料或產(chǎn)品應(yīng)存放在安全的區(qū)域內(nèi)。印刷包裝材料是確保藥品標識正確的關(guān)鍵，應(yīng)特別注意安全貯存，應(yīng)限制未經(jīng)批準人員進入存放印刷包裝材料的區(qū)域。第五節(jié)質(zhì)量控制區(qū)質(zhì)量控制實驗室、中藥標本室通常應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)分開，尤其是生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室，還應(yīng)彼此分開。實驗室的設(shè)計應(yīng)確保其適用于預定的用途。實驗室應(yīng)有足夠的空間以避免混淆和交叉污染，同時應(yīng)有足夠的適合樣品和記錄保存的區(qū)域。必要時，應(yīng)設(shè)置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震動、潮濕等或其它外界因素的干擾。處理生物或放射性樣品等特殊物品的實驗室應(yīng)符合特殊要求。第六節(jié)輔助區(qū)休息室、茶點室應(yīng)與其它區(qū)域分開。更衣室和盥洗室應(yīng)方便人員出入，并與使用人數(shù)相適應(yīng)。盥洗室不得與生產(chǎn)區(qū)或倉儲區(qū)直接相連。維修間應(yīng)盡可能與生產(chǎn)區(qū)分開。存放在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具，應(yīng)放置在專門的房間或工具柜中。實驗動物房應(yīng)與其它區(qū)域嚴格分開，其設(shè)計、建造應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定，并設(shè)有專供動物進入的通道以及空氣處理設(shè)施。第四章設(shè)備第一節(jié)原則設(shè)備的設(shè)計、大小、建造、安裝、改造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求。為避免交叉污染、積灰以及對產(chǎn)品質(zhì)量的不良影響，設(shè)備的設(shè)計和布置應(yīng)能最大限度降低發(fā)生差錯的風險，便于操作、清潔、維護以及必要時進行消毒或滅菌。第二節(jié)設(shè)備的設(shè)計和安裝設(shè)備的設(shè)計、安裝、維護應(yīng)確保其適用于預定用途，其安裝方式應(yīng)有利于防止差錯或污染。生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計還應(yīng)便于徹底清潔。生產(chǎn)設(shè)備不得對藥品有任何危害，與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學反應(yīng)或吸附藥品，或向藥品中釋放物質(zhì)而影響產(chǎn)品質(zhì)量，并造成危害。98規(guī)范要求98規(guī)范要求應(yīng)配備具有適當量程和精密度的衡器和量具，用于藥品的生產(chǎn)和控制。98規(guī)范要求98規(guī)范要求應(yīng)注意洗滌、清潔設(shè)備的選型和使用方式，以避免這類設(shè)備成為污染源。設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染，應(yīng)盡可能使用食用級潤滑劑。98規(guī)范要求任何因此產(chǎn)生的偏差應(yīng)予以評估，以確保對產(chǎn)品質(zhì)量無不良影響。98規(guī)范要求生產(chǎn)用模具的采購、驗收、保管、維護、發(fā)放及報廢應(yīng)制定相應(yīng)規(guī)程，設(shè)專人專柜保管。98規(guī)范要求98規(guī)范要求第三節(jié)設(shè)備的維護和維修設(shè)備的維修和維護不得危害產(chǎn)品質(zhì)量。應(yīng)制訂設(shè)備的預防性維護計劃和規(guī)程。設(shè)備的維修和維護應(yīng)有相應(yīng)的記錄。經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)重新確認符合要求后方可用于生產(chǎn)。第四節(jié)設(shè)備的使用、清潔及狀態(tài)主要生產(chǎn)操作和檢驗設(shè)備都應(yīng)有明確的操作規(guī)程。生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)只在確認的范圍內(nèi)使用。應(yīng)按詳細規(guī)定的書面規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備，規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標識的方法、保護已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已清潔設(shè)備最長的保存時限、使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法。如需拆裝設(shè)備，還應(yīng)規(guī)定設(shè)備拆裝的順序和方法；如需對設(shè)備消毒或滅菌，還應(yīng)規(guī)定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。必要時，還應(yīng)規(guī)定設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前的最長間隔時限。生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)只存放在清潔、干燥的條件下。用于產(chǎn)品生產(chǎn)的主要或關(guān)鍵設(shè)備，應(yīng)有按年月日次序記錄使用日志，記錄內(nèi)容包括使用、清潔和維修情況以及日期、時間、所生產(chǎn)的產(chǎn)品名稱、規(guī)格和批號等。專用設(shè)備的使用、清潔和維修情況可記錄在批生產(chǎn)記錄中。生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)有明顯的狀態(tài)標識，98規(guī)范條款標明其內(nèi)容物或清潔狀態(tài)。98規(guī)范條款可能時，應(yīng)將有故障的設(shè)備搬出生產(chǎn)和質(zhì)量控制區(qū)，或至少應(yīng)貼上醒目的標志。98規(guī)范條款98規(guī)范條款主要固定管道應(yīng)標明內(nèi)容物名稱，98規(guī)范條款必要時，還應(yīng)標明流向。98規(guī)范條款第四節(jié)校準校準應(yīng)確保生產(chǎn)中關(guān)鍵參數(shù)和檢驗的測量、稱重、記錄和控制設(shè)備所得出的數(shù)據(jù)是準確和可靠的。應(yīng)按照書面規(guī)程和校準計劃定期對生產(chǎn)和檢驗用測量、稱重、記錄和控制設(shè)備進行校準和檢查，并保存相關(guān)記錄。應(yīng)特別注意校準的量程范圍應(yīng)與實際生產(chǎn)和檢驗用的量程范圍一致，校準應(yīng)使用標準計量器具，且所用標準器具有可以追溯的計量合格證明。應(yīng)在校準記錄上標明所用標準計量器具的名稱、編號、校準狀態(tài)或參照的計量合格證明編號，確保記錄的可追溯性。測量、稱重、記錄和控制設(shè)備應(yīng)有明顯的標識，標明校準狀態(tài)。校準不合格的測量、稱重、記錄和控制設(shè)備不得使用。如在生產(chǎn)、包裝、倉儲過程中使用自動或電子設(shè)備的，應(yīng)按規(guī)程定期進行校準和檢查，確保其操作功能正常。校準和檢查應(yīng)有相應(yīng)的記錄。第五節(jié)工藝用水藥品生產(chǎn)用水應(yīng)適合其用途，應(yīng)至少采用飲用水作為工藝用水。飲用水應(yīng)至少符合國家有關(guān)的質(zhì)量標準，純化水、注射用水應(yīng)符合現(xiàn)行《中華人民共和國藥典》的質(zhì)量標準。水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護應(yīng)能確保工藝用水達到設(shè)定的質(zhì)量標準。98規(guī)范條款水處理設(shè)備的運行不得超出其設(shè)計能力。98規(guī)范條款純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕；儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管。98規(guī)范條款98規(guī)范條款應(yīng)定期監(jiān)測工藝用水的水質(zhì)，并有相應(yīng)的檢驗記錄。98規(guī)范條款98規(guī)范條款純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染，98規(guī)范條款如注射用水可在70℃以上保溫循環(huán)。98規(guī)范條款應(yīng)按照書面規(guī)程消毒純化水、注射用水管道，以及其它供水管路（必要時）。書面規(guī)程中，應(yīng)詳細規(guī)定微生物污染的糾偏限度及應(yīng)采取的措施。第五章物料第一節(jié)原則新增條款必須確保藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料符合藥品注冊批準的質(zhì)量標準。應(yīng)建立明確的物料和產(chǎn)品的處理和管理規(guī)程，確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放和使用，防止污染和交叉污染。新增條款第二節(jié)基本要求應(yīng)由稱職的人員從事物料采購、貯存、發(fā)放的操作和管理。所有物料及產(chǎn)品的處理，如收料、待驗、取樣、檢驗、放行或否決、貯存、貼簽標識、發(fā)放、配料及發(fā)運均應(yīng)按照書面規(guī)程或工藝規(guī)程執(zhí)行，并有記錄。應(yīng)采取措施避免物料和產(chǎn)品的污染和交叉污染。應(yīng)有對主要物料供應(yīng)商進行質(zhì)量評估的系統(tǒng)。物料必須按規(guī)定的質(zhì)量標準從經(jīng)質(zhì)量部門批準的供應(yīng)商處采購。物料供應(yīng)商應(yīng)相對固定，改變物料供應(yīng)商應(yīng)按書面規(guī)程對新的供應(yīng)商進行現(xiàn)場審計和質(zhì)量評估，必要時，還應(yīng)對產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察，并經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門的批準。所有到貨物料均應(yīng)檢查，以確保與訂單一致。物料的外包裝應(yīng)貼簽標注規(guī)定的信息，必要時，還應(yīng)進行清潔。發(fā)現(xiàn)外包裝損壞或其它可能影響物料質(zhì)量的問題，應(yīng)進行調(diào)查和記錄，并向質(zhì)量控制部門報告。所有到貨物料和成品在接收或生產(chǎn)后應(yīng)立即按待驗要求存放，直至放行使用或放行發(fā)放上市。所有物料和產(chǎn)品應(yīng)在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的合適條件下，有序分批儲存和周轉(zhuǎn)。第三節(jié)原輔料原輔料的采購至關(guān)重要，應(yīng)有對供應(yīng)商詳細、全面了解的人員參與。原輔料應(yīng)從符合注冊批準要求的生產(chǎn)商處購買，應(yīng)盡可能直接向生產(chǎn)商購買。原輔料應(yīng)符合注冊批準的質(zhì)量標準，不得對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響，建議由藥品生產(chǎn)企業(yè)與供應(yīng)商共同商定原輔料的質(zhì)量標準。所購原輔料生產(chǎn)和控制的各個方面，包括加工處理、貼簽、包裝要求、投訴以及產(chǎn)品不合格的判定等，最好也由藥品生產(chǎn)企業(yè)與生產(chǎn)商及供應(yīng)商共同商定。進口原料藥應(yīng)有口岸藥品檢驗所的藥品檢驗報告。98規(guī)范條款98規(guī)范條款藥品上直接印字所用油墨應(yīng)符合使用標準要求。98規(guī)范條款98規(guī)范條款每次交貨時，應(yīng)檢查容器外包裝的完整性、密封性，且交貨單與供應(yīng)商標簽的內(nèi)容一致。檢查應(yīng)有記錄。如一次交貨的物料是由數(shù)個批次構(gòu)成，應(yīng)按批取樣、檢驗及放行發(fā)放使用。倉儲區(qū)內(nèi)的原輔料應(yīng)有適當?shù)臉俗R（見第九章第二百零九條），至少標明下述內(nèi)容：指定的物料名稱和企業(yè)內(nèi)部的物料代碼；企業(yè)接收時設(shè)定的批號；物料狀態(tài)（如：待驗、合格、不合格）；有效期或復驗日期；如使用完全計算機化的倉儲管理系統(tǒng)，則不必以可讀的方式在標簽上標出上述信息。應(yīng)有適當?shù)囊?guī)程或措施，確保每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤；已被取樣的待包裝產(chǎn)品的容器也應(yīng)作好標識［見第十一章第二百九十三（五）條］。只有經(jīng)質(zhì)量控制部門批準放行并在有效期內(nèi)的原輔料方可使用。固體、液體原輔料應(yīng)分開儲存；會發(fā)行物料應(yīng)注意避免污染其它物料。98規(guī)范條款98規(guī)范條款原輔料應(yīng)按有效期儲存，無有效期的應(yīng)按規(guī)定的使用期限儲存。儲存期內(nèi)，如存放時間過長或有對質(zhì)量有不良影響的特殊情況時，應(yīng)進行復驗。應(yīng)由專門指定的人員按照書面規(guī)程進行配料，確保合格的物料經(jīng)精確稱量或計量，然后裝入潔凈容器中，并作好適當標識。配制的每一物料及其重量或體積應(yīng)由他人獨立進行復核，并有復核記錄。用于同一批藥品生產(chǎn)的所有配料應(yīng)集中存放，并作好相應(yīng)的明顯標識。第四節(jié)中間產(chǎn)品及待包裝產(chǎn)品外購的中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的收料，視同原輔料管理。中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)在適當?shù)臈l件下貯存。中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)有明確的標識，至少標明下述內(nèi)容：新增條款新增條款指定的產(chǎn)品名稱和企業(yè)內(nèi)部的產(chǎn)品代碼；生產(chǎn)批號；數(shù)量（如：毛重、凈重、皮重）物料狀態(tài)（必要時，如：待驗、合格、不合格）；生產(chǎn)工序（必要時）；如使用完全計算機化的倉儲管理系統(tǒng)，則不必以可讀的方式在標簽上標出上述信息。第五節(jié)包裝材料與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料（如印字鋁箔、標簽、說明書、紙盒）的采購、管理和控制要求與原輔料相同。與藥品直接接觸的包裝材料應(yīng)從符合注冊批準要求的生產(chǎn)商處購買，應(yīng)盡可能直接向生產(chǎn)商購買。與藥品直接接觸的包裝材料應(yīng)符合注冊批準的質(zhì)量標準。包裝材料應(yīng)只由專人按照經(jīng)批準的書面規(guī)程發(fā)放，應(yīng)采取措施避免混淆和差錯，確保只有正確的包裝材料被發(fā)放用于藥品包裝。應(yīng)有印刷包裝材料設(shè)計、審核、批準的書面規(guī)程。質(zhì)量管理部門應(yīng)確保印刷包裝材料必須與藥品監(jiān)督管理部門批準的內(nèi)容、式樣、文字相一致，并建立專門的文檔，保存經(jīng)簽名批準的印刷包裝材料原版樣張。印刷包裝材料的版本變更時，應(yīng)給予特別注意，應(yīng)采取措施確保版本正確的印刷包裝材料用于產(chǎn)品包裝，宜收回并銷毀舊版的印刷模版。印刷包裝材料應(yīng)存放在足夠安全的區(qū)域內(nèi)，以免未經(jīng)批準人員進入。切割式標簽或其它散裝印刷包裝材料應(yīng)分別置于密閉容器內(nèi)儲運，以防混淆。印刷包裝材料應(yīng)由專人保管，并按照經(jīng)批準的書面規(guī)程計數(shù)發(fā)放，按照實際需要量領(lǐng)取。每批或每次發(fā)放的印刷包裝材料或與藥品直接接觸的包裝材料，均應(yīng)設(shè)置特定的批號（或編號）或識別標志。過期的或廢棄的印刷包裝材料或與藥品直接接觸的包裝材料，應(yīng)予銷毀并有相應(yīng)記錄。第六節(jié)成品在按企業(yè)所制訂的標準最終放行前，產(chǎn)品應(yīng)待驗貯存。產(chǎn)品放行銷售前，評價成品及所必須的文件見第十一章（“質(zhì)量控制”）。成品放行后，應(yīng)作為合格品按藥品生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的條件存放。成品的貯存條件應(yīng)符合注冊批準的要求。第七節(jié)特殊藥品麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品（包括藥材）、放射性藥品及易燃、易爆和其它危險品的驗收、儲存、管理要嚴格執(zhí)行國家有關(guān)的規(guī)定。PAGE\#"'頁：'#'

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'"根據(jù)98版GMP增加的條款，我們要不要將一般行政管理法規(guī)與GMP混在一起，在國外，它們的條理比較清第八節(jié)不合格品、回收和退回的物料這一節(jié)對國內(nèi)的企業(yè)很重要，國內(nèi)企業(yè)普遍都操作不規(guī)范。、退貨、尾料這一節(jié)對國內(nèi)的企業(yè)很重要，國內(nèi)企業(yè)普遍都操作不規(guī)范。不合格的物料和產(chǎn)品的每個包裝容器上PAGE\#"'頁：'#'

'"實際上，國外檢查員在現(xiàn)場檢查時也是這樣要求的。均應(yīng)有清晰醒目的標志，并存放在足夠安全的、單獨的控制區(qū)內(nèi)，既可退回給供應(yīng)商，也可在一定條件下返工，或作報廢處理。不合格物料和產(chǎn)品的任何處理均應(yīng)經(jīng)質(zhì)量控制部門指定人并不一定是質(zhì)量負責人員的批準并有相應(yīng)記錄。PAGE\#"'頁：'#'

'"實際上，國外檢查員在現(xiàn)場檢查時也是這樣要求的。并不一定是質(zhì)量負責人不合格產(chǎn)品一般不得進行返工或重新加工。只有不影響最終產(chǎn)品質(zhì)量、符合質(zhì)量標準，且根據(jù)預定、經(jīng)批準的規(guī)程對相關(guān)風險評估后，才允許返工或重新加工處理。返工或重新加工應(yīng)有相應(yīng)記錄。只有經(jīng)預先批準，方可將以前生產(chǎn)的所有或部分批次的合格產(chǎn)品或尾料，在某一確定的生產(chǎn)工序合并到同一產(chǎn)品的一個批次中予以回收。應(yīng)對相關(guān)的質(zhì)量風險（包括可能對產(chǎn)品有效期的影響）進行適當評估后，方可按預定的規(guī)程進行回收回收有先決條件處理?；厥諔?yīng)有相應(yīng)記錄?；厥沼邢葲Q條件超過有效期的產(chǎn)品不得予以回收。對返工或重新加工或回收合并的成品，質(zhì)量控制部門應(yīng)考慮需要進行額外的檢驗，還應(yīng)進行穩(wěn)定性考察。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立藥品退貨的書面規(guī)程，并有相應(yīng)的臺帳記錄。藥品退貨臺帳記錄的內(nèi)容應(yīng)至少包括：品名、批號、規(guī)格、數(shù)量、退貨單位及地址、退貨原因及日期、最終處理意見。從市場上退回并已脫離藥品生產(chǎn)企業(yè)控制的產(chǎn)品應(yīng)在質(zhì)量管理部門監(jiān)督下予以銷毀。只有經(jīng)檢查、檢驗和調(diào)查，有證據(jù)證明退貨產(chǎn)品質(zhì)量未受影響，且經(jīng)質(zhì)量控制部門根據(jù)書面規(guī)程嚴格評價后，方可考慮將退貨產(chǎn)品重新發(fā)放銷售、重新貼簽，或在后續(xù)的批次中回收。評價時，應(yīng)考慮產(chǎn)品的性質(zhì)、所需的特殊儲存條件、產(chǎn)品的現(xiàn)狀、歷史，以及發(fā)放與退貨之間的間隔時間等因素。如對產(chǎn)品質(zhì)量存有任何懷疑時，就不應(yīng)再考慮產(chǎn)品的重新發(fā)放或重新使用。如對退貨產(chǎn)品進行回收處理，回收后的產(chǎn)品應(yīng)符合預定的質(zhì)量標準和第一百三十六條的要求。任何退貨處理均應(yīng)有相應(yīng)記錄。原料藥不合格品、回收物料的管理參見《原料藥附錄》的相關(guān)要求。第六章人員衛(wèi)生PAGE\#"'頁：'#'

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'"因廠房的衛(wèi)生要求已在廠房設(shè)施一章中作了規(guī)定，所以這里只敘述人員衛(wèi)生，目前的這種格式與WHO的GMP通則是一致的，即把人員衛(wèi)生單列為一章。第一節(jié)原則所有人員都應(yīng)接受衛(wèi)生要求方面的培訓，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立人員衛(wèi)生規(guī)程，最大限度地降低操作人員對藥品生產(chǎn)造成的污染風險。第二節(jié)基本要求為滿足企業(yè)的各種需要，應(yīng)建立詳細的人員衛(wèi)生規(guī)程，包括與健康、衛(wèi)生習慣及人員著裝相關(guān)的規(guī)程。生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)的每個工作人員，應(yīng)正確理解相關(guān)的衛(wèi)生規(guī)程并嚴格執(zhí)行。在培訓中，應(yīng)對人員衛(wèi)生規(guī)程充分討論，并通過管理手段確保人員衛(wèi)生規(guī)程的執(zhí)行。所有人員在招聘時均應(yīng)接受健康檢查。人員的衛(wèi)生狀況與藥品質(zhì)量相關(guān)，企業(yè)必須制訂規(guī)程，以保持員工良好的健康狀況。初次體檢后，應(yīng)根據(jù)工作需要及員工健康狀況，安排體檢；進入產(chǎn)品暴露區(qū)域的人員藥品是不能直接接觸的，就說產(chǎn)品暴露區(qū)域的人員行嗎每年至少體檢一次。PAGE\#"'頁：'#'

'"根據(jù)98藥品是不能直接接觸的，就說產(chǎn)品暴露區(qū)域的人員行嗎PAGE\#"'頁：'#'

'"根據(jù)98版GMP要求增加的內(nèi)容應(yīng)采取適當措施，盡可能不讓傳染病患者或體表有創(chuàng)傷的人員從事藥品的生產(chǎn)無污染風險即可。無污染風險即可任何進入生產(chǎn)區(qū)的人員均應(yīng)穿著工作服。工作服的選材、式樣及穿戴方式應(yīng)與所從事的工作和空氣潔凈度等級要求相適應(yīng)。98規(guī)范條款98規(guī)范條款進入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物。PAGE\#"'頁：'#'

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'"根據(jù)98版GMP增加的內(nèi)容。生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)應(yīng)禁止抽煙、飲食、咀嚼食品，或存放食品、飲料、煙草和個人使用的藥品等雜物和非生產(chǎn)性物品。在生產(chǎn)區(qū)以及可能影響藥品質(zhì)量的其它區(qū)域內(nèi)，應(yīng)禁止不衛(wèi)生行為。操作人員應(yīng)避免裸手直接接觸敞口暴露的藥品、根據(jù)歐盟要求修改，增加與藥品直接接觸的包裝材料。與藥品直接接觸的包裝材料和設(shè)備表面。根據(jù)歐盟要求修改，增加與藥品直接接觸的包裝材料。應(yīng)指導員工使用洗手設(shè)施。不同類別藥品（如無菌藥品）的具體人員衛(wèi)生要求，可參見附錄。第七章確認和驗證PAGE\#"'頁：'#'

'"標題中增加確認，與歐盟有關(guān)附錄和PAGE\#"'頁：'#'

'"標題中增加確認，與歐盟有關(guān)附錄和WHO的GMP通則的有關(guān)標題一致。目前這一章的內(nèi)容主要與WHO的GMP通則一致。確認中增加了設(shè)計確認（DesignQualification）。驗證的要求還有很多，因此，建議像歐盟那樣專門寫一個“確認和驗證”的附錄，詳細說明要求。鄧：有一附錄為好第一節(jié)原則藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)經(jīng)過確認和驗證，應(yīng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。第二節(jié)基本要求每個藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)確定需要進行的確認和驗證工作，以證明其特定操作的關(guān)鍵部分是受控的。藥品生產(chǎn)企業(yè)確認和驗證工作的要素應(yīng)在驗證主計劃中以文件形式清晰說明。應(yīng)建立和提供確認和驗證的文件和記錄，以證明：廠房、輔助設(shè)施、設(shè)備和工藝是按GMP要求設(shè)計的（設(shè)計確認或DQ）；廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標準（安裝確認或IQ）；廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的運行符合設(shè)計標準（運行確認或IQ）；特定的工藝能始終生產(chǎn)出符合預定質(zhì)量標準和質(zhì)量特性的產(chǎn)品（工藝驗證或PV，也稱為性能確認或PQ）。采用新的生產(chǎn)處方或新的制備方法以前，應(yīng)驗證其對常規(guī)生產(chǎn)的適用性；生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)能連續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和規(guī)程應(yīng)定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結(jié)果。當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法及其它方面等發(fā)生變更時，應(yīng)進行確認和驗證，必要時，還應(yīng)經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門的批準。清潔方法應(yīng)經(jīng)過驗證證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑、取樣方法和位置、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。確認和驗證不應(yīng)視為一次性的行為，首次確認和驗證后應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核情況進行再驗證。應(yīng)在相關(guān)的企業(yè)文件，如驗證主計劃中，承諾保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。應(yīng)根據(jù)驗證對象制定驗證方案，并經(jīng)過審核、批準。驗證方案應(yīng)清晰闡明實施驗證的職責。98規(guī)范條款98規(guī)范條款驗證應(yīng)按照預先確定和批準的方案實施；驗證工作完成后，應(yīng)寫出驗證報告，并經(jīng)審核、批準。驗證結(jié)果和結(jié)論（包括評價和建議）應(yīng)有記錄并存檔。98規(guī)范條款98規(guī)范條款應(yīng)根據(jù)驗證的結(jié)果建立生產(chǎn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。生產(chǎn)工藝、檢驗方法、自動化系統(tǒng)和清潔規(guī)程的驗證極為重要，應(yīng)給予特別關(guān)注，有關(guān)具體要求詳見附錄X“確認和驗證”、附錄XX“計算機系統(tǒng)”。第八章文件管理第一節(jié)原則良好的文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素。文件應(yīng)表達清晰、易懂，并有助于追溯每批產(chǎn)品的歷史情況。應(yīng)按照書面規(guī)程管理文件。必須有內(nèi)容正確的書面質(zhì)量標準、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、規(guī)程以及記錄。第二節(jié)基本要求本規(guī)范所指的文件包括質(zhì)量標準、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、規(guī)程、記錄、報告等。應(yīng)建立文件的起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷、復制、保管和銷毀等管理制度，并有相應(yīng)的文件分發(fā)、撤銷、復制、銷毀的記錄。98規(guī)范條款98規(guī)范條款應(yīng)精心設(shè)計、制訂、審核和發(fā)放文件，文件內(nèi)容應(yīng)與藥品生產(chǎn)許可、藥品注冊批準的相關(guān)要求一致。與GMP有關(guān)的文件應(yīng)經(jīng)過質(zhì)量管理部門的審核。文件的起草、修訂、審核、批準均應(yīng)由適當并經(jīng)授權(quán)的人員簽名并注明日期。文件內(nèi)容不可模棱兩可；文件應(yīng)標明題目、種類和目的以及文件編號和版本號。文件不應(yīng)手工書寫。文件的放置應(yīng)條理分明，便于查閱。以原版文件復制工作文件時，不得產(chǎn)生任何差錯；復制的文件應(yīng)清晰可辨。文件應(yīng)定期審核、修訂；文件修訂后，應(yīng)按規(guī)定管理文件，防止因疏忽造成舊版文件的誤用。分發(fā)、使用的文件應(yīng)為批準的現(xiàn)行文本，已撤銷和過時的文件除留檔備查外，不得在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。98規(guī)范條款98規(guī)范條款記錄應(yīng)留有足夠的空格供填寫數(shù)據(jù)用，記錄填寫應(yīng)內(nèi)容要真實、字跡清晰、易讀，不易擦掉。記錄是國內(nèi)企業(yè)比較差的環(huán)節(jié)，因此增加了要求記錄是國內(nèi)企業(yè)比較差的環(huán)節(jié)，因此增加了要求應(yīng)盡可能采用生產(chǎn)和檢驗用設(shè)備自動打印的記錄、圖譜和曲線圖等，并標明產(chǎn)品或樣品的名稱、批號，操作人簽注的姓名和日期。記錄應(yīng)保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫內(nèi)容的任何更改都應(yīng)有簽名并注明日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時，應(yīng)說明更改的理由。98規(guī)范條款記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷毀，而應(yīng)作為重新謄寫記錄的附件保存。98規(guī)范條款生產(chǎn)過程中的每項活動完成時均應(yīng)記錄，以便追溯所有重要的藥品生產(chǎn)活動。所有記錄至少應(yīng)保存至產(chǎn)品有效期后一年?？墒褂秒娮訑?shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其它可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，但應(yīng)有所用系統(tǒng)的詳細規(guī)程；記錄的準確性應(yīng)經(jīng)過核對。如果使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，只有受權(quán)人員方可通過計算機輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應(yīng)有記錄；應(yīng)使用密碼或其它方式來限制數(shù)據(jù)系統(tǒng)的登錄；關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)由他人獨立進行復核。用電子方法保存的批記錄，應(yīng)備份到磁帶、縮微膠卷、紙張上或采用其它方法，以保證記錄的安全性。特別重要的是，數(shù)據(jù)資料在保存期間應(yīng)便于查閱。第二節(jié)質(zhì)量標準原輔料、包裝材料和成品應(yīng)有經(jīng)過批準且注明日期的質(zhì)量標準；必要時，中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品也應(yīng)有質(zhì)量標準。原輔料和包裝材料質(zhì)量標準原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料或印刷包裝材料的質(zhì)量標準一般應(yīng)包括：對物料的描述，包括：指定的物料名稱和企業(yè)內(nèi)部使用的物料代碼；藥典專論的名稱（如有）；經(jīng)批準的供應(yīng)商以及原始生產(chǎn)商（可能時）；印刷包裝材料的樣張；取樣、檢驗方法或相關(guān)規(guī)程編號；定性和定量的限度要求；貯存條件和注意事項；復驗前的最長貯存期。中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量標準外購或外銷的中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)有質(zhì)量標準；如果中間產(chǎn)品的檢驗結(jié)果用于成品的質(zhì)量評價，則也應(yīng)制訂相應(yīng)的中間產(chǎn)品質(zhì)量標準。成品的質(zhì)量標準成品的質(zhì)量標準應(yīng)包括：產(chǎn)品的指定名稱以及產(chǎn)品代碼（必要時）；所依據(jù)的生產(chǎn)工藝規(guī)程或其編號；對產(chǎn)品形式和包裝的詳細說明；取樣、檢驗方法或相關(guān)規(guī)程編號；定性、定量的限度要求；貯存條件和注意事項；有效期。第三節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程每種產(chǎn)品的每種生產(chǎn)批量均應(yīng)有相應(yīng)的經(jīng)正式批準的生產(chǎn)工藝規(guī)程，每種產(chǎn)品的每種規(guī)格和每種包裝類型均應(yīng)有各自的包裝操作要求。生產(chǎn)工藝規(guī)程不得任意更改。如需更改時，應(yīng)按制定時的規(guī)程修訂、審核、批準。98規(guī)范條款98規(guī)范條款生產(chǎn)工藝規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括：生產(chǎn)處方產(chǎn)品名稱以及與產(chǎn)品質(zhì)量標準有關(guān)的產(chǎn)品代碼；產(chǎn)品劑型、規(guī)格和標準批量；所用原輔料清單（包括生產(chǎn)過程中可能消失的物料），闡明每一物料的指定名稱、唯一的具有專一性的代碼代碼和用量；如原輔料的用量需要折算時，還應(yīng)說明計算方法；具有專一性的代碼原輔料的質(zhì)量標準和儲存注意事項；生產(chǎn)工藝的操作要求對生產(chǎn)場所和所用主要設(shè)備的說明（如操作間的位置和編號、潔凈度級別、必要的溫濕度要求、設(shè)備型號和編號等）；關(guān)鍵設(shè)備的準備所采用的方法（如清洗、組裝、校準、滅菌等）或相應(yīng)規(guī)程的編號；詳細的生產(chǎn)步驟說明（如物料的核對、預處理、加入物料的順序、混合時間、溫度等）；所有中間控制方法及合格標準；預期的最終產(chǎn)量限度，必要時，還應(yīng)說明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度，以及物料平衡的計算方法和限度；半成品的貯存要求，包括容器、標簽及特殊貯存條件；需要說明的特別注意事項。包裝的操作要求以最終容器中產(chǎn)品的數(shù)量、重量或體積表示的包裝規(guī)格；標準批量所需全部包裝材料的完整清單，包括包裝材料的名稱、數(shù)量、規(guī)格、類型以及與質(zhì)量標準有關(guān)的每一包裝材料的代碼；印刷包裝材料的樣張實樣或復制品，以及標明產(chǎn)品批號、有效期打印位置的樣張；實樣需要說明的特別注意事項，包括對生產(chǎn)區(qū)和設(shè)備進行的檢查，在包裝操作開始前，確認包裝生產(chǎn)線的清場已經(jīng)完成等；包裝操作的說明，包括重要的輔助性操作和所用設(shè)備、包裝材料使用前的核對；中間控制的詳細操作，包括取樣方法及合格標準；待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料的物料平衡計算方法和限度。第四節(jié)批生產(chǎn)記錄每一批產(chǎn)品均應(yīng)有相應(yīng)的批生產(chǎn)記錄，提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。批生產(chǎn)記錄應(yīng)以現(xiàn)行批準的生產(chǎn)處方和生產(chǎn)工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容為依據(jù)。記錄的設(shè)計，應(yīng)避免抄錄差錯。批生產(chǎn)記錄的每一頁應(yīng)標注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號。原版空白的批生產(chǎn)記錄應(yīng)經(jīng)過企業(yè)生產(chǎn)負責人和企業(yè)質(zhì)量管理負責人的審核和批準，并簽注姓名和日期。批生產(chǎn)記錄的復制和發(fā)放均應(yīng)有記錄，每批產(chǎn)品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份空白批生產(chǎn)記錄的復制件。PAGE\#"'頁：'#'

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'"目前，國內(nèi)對于批生產(chǎn)記錄的管理不規(guī)范，有不少企業(yè)未將批生產(chǎn)記錄納入文件管理。生產(chǎn)開始前，應(yīng)進行檢查，確保設(shè)備和工作場所沒有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批生產(chǎn)無關(guān)的物料，設(shè)備處于已清潔及待用狀態(tài)。檢查情況應(yīng)有記錄。在生產(chǎn)過程中，每項操作進行時應(yīng)即時記錄下述內(nèi)容，操作結(jié)束后，應(yīng)由生產(chǎn)操作負責人確認并簽注姓名和日期。產(chǎn)品名稱；生產(chǎn)以及重要中間工序開始、結(jié)束的日期和時間；每一生產(chǎn)工序的負責人簽名；重要生產(chǎn)工序操作人員的簽名；必要時，還應(yīng)有操作（如稱量）復核人員的簽名；每一原輔料的批號和（或）檢驗控制號以及實際稱量的數(shù)量（包括投入的經(jīng)回收或返工處理所得物料的批號及數(shù)量）；所有相關(guān)生產(chǎn)操作或活動，以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號；中間控制和所得結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名；不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時的物料平衡計算；特殊問題的記錄，包括對偏離生產(chǎn)處方和生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明，并經(jīng)簽字批準。第五節(jié)批包裝記錄每批產(chǎn)品或每批中部分產(chǎn)品的包裝，都應(yīng)有批包裝記錄，提供該批產(chǎn)品包裝操作以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。包裝記錄應(yīng)以包裝工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容為依據(jù)。記錄的設(shè)計，應(yīng)注意避免抄錄差錯。批包裝記錄的每一頁均應(yīng)標注所包裝產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、包裝形式和批號。批包裝記錄應(yīng)有待包裝產(chǎn)品的批號、數(shù)量以及成品的批號和計劃數(shù)量。原版空白的批包裝記錄的審核、批準、復制和發(fā)放的要求同原版空白的批生產(chǎn)記錄（見第九章的第一百八十七條）。包裝開始前，應(yīng)進行檢查，確保設(shè)備和工作場所無上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批包裝無關(guān)的物料，設(shè)備應(yīng)處于已清潔及待用狀態(tài)，還應(yīng)檢查所領(lǐng)用的包裝材料正確無誤。檢查情況應(yīng)有記錄。每項操作進行時應(yīng)即時記錄以下內(nèi)容，操作結(jié)束后，應(yīng)由包裝操作負責人確認并簽注姓名和日期：產(chǎn)品名稱；包裝操作日期和時間；包裝操作負責人簽名；重要包裝工序的操作人員簽名；每一包裝材料的名稱、批號和實際使用的數(shù)量；根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程所進行的檢查記錄，包括中間控制結(jié)果；包裝操作的詳細情況，包括所用設(shè)備及包裝生產(chǎn)線的編號；所用印刷包裝材料的樣張，包括印有批號、有效期及其它打印內(nèi)容的印刷包裝材料的樣張；對特殊問題及異常事件的注釋，包括對偏離生產(chǎn)處方和生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明，并經(jīng)簽字批準。所有印刷包裝材料和待包裝產(chǎn)品的名稱、代碼，以及發(fā)放、使用、銷毀或退庫的數(shù)量、實得產(chǎn)量以及物料平衡檢查。第六節(jié)規(guī)程和記錄規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括：題目、編號、版本號、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門以及制定人、審核人、批準人的簽名并注明日期，標題及正文。98版GMP的規(guī)定98版GMP的規(guī)定收料應(yīng)有原輔料、內(nèi)包裝材料和印刷包裝材料接收的書面規(guī)程，每次收料均應(yīng)有記錄。收料記錄應(yīng)包括：交貨單和包裝容器上所注物料的名稱； 企業(yè)內(nèi)部所用物料名稱和（或）代碼（如不同于1.）；收料日期；供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如可能）的名稱；生產(chǎn)商的批號；接收總量和包裝容器數(shù)量；接收后企業(yè)指定的批號目前國內(nèi)還沒有做到，但不難做到。目標：不讓供貨商的批號在本單位流通，力求避免差錯或流水號；目前國內(nèi)還沒有做到，但不難做到。目標：不讓供貨商的批號在本單位流通，力求避免差錯有關(guān)說明（如包裝狀況）。應(yīng)有原輔料、包裝材料或其它物料的標識、待驗和儲存的書面規(guī)程。取樣應(yīng)有取樣的書面規(guī)程，包括：經(jīng)授權(quán)的取樣人、取樣方法和取樣用設(shè)備、取樣量以及為避免物料污染或影響質(zhì)量應(yīng)采取的預防措施，如取樣后的物料應(yīng)立即重新密封等。［見第十一章第二百九十一條］。檢驗應(yīng)有物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的書面檢驗操作規(guī)程，闡述所用方法和設(shè)備。檢驗結(jié)果應(yīng)有記錄［見第十一章第二百九十四條］。每批產(chǎn)品應(yīng)有批檢驗記錄。PAGE\#"'頁：'#'

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'"新增內(nèi)容其它應(yīng)制訂物料和產(chǎn)品放行與否判定標準的書面規(guī)程。每一批發(fā)放上市的產(chǎn)品均應(yīng)保存相應(yīng)的發(fā)放記錄我國現(xiàn)狀：僅銷售部門才有發(fā)放記錄，不太完善，以后改進，以便必要時召回產(chǎn)品（見第十三章）。我國現(xiàn)狀：僅銷售部門才有發(fā)放記錄，不太完善，以后改進廠房、設(shè)備、物料、文件和記錄均應(yīng)有編號（或代碼）的編制規(guī)程，應(yīng)能確保編號（或代碼）的唯一性。下述活動應(yīng)有相應(yīng)的書面規(guī)程、所采取的措施或所得結(jié)果的相關(guān)記錄：驗證；設(shè)備的裝配和校準；維護、清潔和消毒；培訓、著裝及衛(wèi)生等與人員相關(guān)的事宜；環(huán)境監(jiān)測；蟲害控制；變更控制；偏差處理；投訴；藥品召回；退貨。第九章生產(chǎn)管理第一節(jié)原則必須嚴格按照明確的規(guī)程進行生產(chǎn)操作，以確保產(chǎn)品達到必需的質(zhì)量標準，并符合藥品生產(chǎn)許可和藥品注冊批準的要求。第二節(jié) 基本要求應(yīng)由稱職的人員從事藥品的生產(chǎn)操作和管理。所有產(chǎn)品的生產(chǎn)和包裝均應(yīng)按照生產(chǎn)工藝規(guī)程和書面規(guī)程執(zhí)行，并有記錄。應(yīng)建立產(chǎn)品劃分生產(chǎn)批次的規(guī)定，生產(chǎn)批次的劃分應(yīng)能確保同一批次產(chǎn)品的性質(zhì)和質(zhì)量是均一的。通常情況下，在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在同一連續(xù)生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品為一批。98規(guī)范條款98規(guī)范條款每批藥品均應(yīng)編制唯一的生產(chǎn)批號98規(guī)范條款，應(yīng)有編制生產(chǎn)批號的書面規(guī)程。98規(guī)范條款每批產(chǎn)品應(yīng)檢查產(chǎn)量和物料平衡，確保物料平衡符合設(shè)定標準。如有差異，必須查明原因，在得出合理解釋、確認無潛在質(zhì)量風險后，方可按正常產(chǎn)品處理。98規(guī)范條款98規(guī)范條款不同產(chǎn)品品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作不得在同一生產(chǎn)操作間同時進行。98規(guī)范條款98規(guī)范條款在生產(chǎn)的每一階段，應(yīng)保護產(chǎn)品和物料免受微生物和其它污染。干燥物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)中，尤其是高活性或高致敏性物料的生產(chǎn)中，應(yīng)采取特殊措施，防止粉塵的產(chǎn)生和擴散。為防止混淆和差錯，生產(chǎn)期間，所有使用的物料、半成品容器、主要設(shè)備及必要的操作室均應(yīng)貼簽標識或以其它方式標明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號，如有必要，還應(yīng)標明生產(chǎn)工序。容器、設(shè)備或設(shè)施所用標識應(yīng)清晰明了，其格式應(yīng)經(jīng)過藥品生產(chǎn)企業(yè)的批準。除在標識上使用文字說明外，還可采用不同的顏色區(qū)分被標識物的狀態(tài)（如：待驗、合格、不合格或已清潔等）。應(yīng)檢查產(chǎn)品從一個區(qū)域輸送至另一個區(qū)域的管道和其它設(shè)備連接，確保連接正確無誤。每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場，填寫清場記錄。清場記錄內(nèi)容包括：工序、品名、生產(chǎn)批號、清場日期、檢查項目及結(jié)果、清場負責人及復查人簽名。清場記錄應(yīng)納入批生產(chǎn)記錄。98規(guī)范條款98規(guī)范條款應(yīng)盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程或規(guī)程的偏差。一旦出現(xiàn)偏差，應(yīng)由主管人員簽字批準，必要時，應(yīng)由質(zhì)量控制部門參與調(diào)查處理。生產(chǎn)廠房應(yīng)僅限于經(jīng)批準的人員出入。藥品生產(chǎn)的設(shè)備或生產(chǎn)區(qū)不得用于生產(chǎn)非醫(yī)藥類產(chǎn)品。第三節(jié)生產(chǎn)過程中交叉污染的預防必須采取措施，防止原輔料或產(chǎn)品的交叉污染。生產(chǎn)過程中的物料、產(chǎn)品、設(shè)備表面殘留物以及操作人員工作服有可能不受控制地釋放塵埃、氣體、蒸汽、噴濺物或生物體，從而導致偶發(fā)性的交叉污染，其風險大小因污染物和被污染產(chǎn)品的種類而異。最具危害性的污染物則是高致敏性物料或產(chǎn)品、含有活性微生物的生物制品、某些激素、細胞毒性物質(zhì)以及其它高活性物質(zhì)；對注射劑、大劑量給藥和（或）長期使用的藥品而言，產(chǎn)品污染的危害性最為嚴重。應(yīng)采取適當?shù)募夹g(shù)手段或管理措施，防止交叉污染，如：在分隔的區(qū)域內(nèi)這點與現(xiàn)行法規(guī)不一致，會引起爭議。其實此提法是合理的，如我們在一個隔離操作器中做活菌，不需要獨立建筑。生產(chǎn)藥品（如：活疫苗、活菌制劑以及一些其它生物制品）；或采用階段性生產(chǎn)的方式（按時間間隔）在適當清潔后生產(chǎn)；這點與現(xiàn)行法規(guī)不一致，會引起爭議。其實此提法是合理的，如我們在一個隔離操作器中做活菌，不需要獨立建筑。設(shè)置必要的氣鎖和排風；空氣潔凈度級別相同的區(qū)域，產(chǎn)塵量大的操作室應(yīng)保持相對負壓；98規(guī)范條款98規(guī)范條款生產(chǎn)性激素類避孕藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放應(yīng)經(jīng)凈化處理；98規(guī)范條款98規(guī)范條款應(yīng)盡可能降低因空氣循環(huán)國外干品均直排，但液體是用回風的，此提法比較合理。使用，或未經(jīng)處理及充分處理的空氣再次進入生產(chǎn)區(qū)導致污染的風險；產(chǎn)塵量大的潔凈室（區(qū)）經(jīng)捕塵處理仍不能避免交叉污染時，其空氣凈化系統(tǒng)不得利用回風；98規(guī)范條款國外干品均直排，但液體是用回風的，此提法比較合理。98規(guī)范條款在容易發(fā)生交叉污染的產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)穿戴工作服；由于清潔不充分的設(shè)備是常見的交叉污染源，應(yīng)采用已知效果的清潔和去污染規(guī)程進行清潔；使用“密閉系統(tǒng)原文？就是說的隔離系統(tǒng)，當然這對一般產(chǎn)品成本太大，只適用于特殊產(chǎn)品張：原文是Closedsystems.”生產(chǎn)；原文？就是說的隔離系統(tǒng)，當然這對一般產(chǎn)品成本太大，只適用于特殊產(chǎn)品張：原文是Closedsystems.干燥設(shè)備進風口應(yīng)有空氣過濾器，出風口應(yīng)有防止空氣倒流裝置；98規(guī)范條款98規(guī)范條款生產(chǎn)過程中應(yīng)避免使用易碎、易脫屑、易長霉器具；使用篩網(wǎng)是應(yīng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；98規(guī)范條款98規(guī)范條款對殘留物進行檢測并使用設(shè)備清潔狀態(tài)標識。應(yīng)按制訂的規(guī)程，定期檢查防止交叉污染的措施及其有效性。第四節(jié) 生產(chǎn)操作生產(chǎn)操作前，應(yīng)采取措施，保證工作區(qū)和設(shè)備已處于清潔狀態(tài)，沒有任何與本批生產(chǎn)無關(guān)的原輔料、遺留產(chǎn)品、標簽或文件。生產(chǎn)操作前，應(yīng)核對物料或中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號和標識，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品是正確的，且經(jīng)過批準放行。關(guān)鍵生產(chǎn)工藝應(yīng)經(jīng)過驗證（見第八章“驗證”）。應(yīng)進行必要的中間控制和環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄。實際產(chǎn)量明顯偏離預期產(chǎn)量時，應(yīng)有記錄并進行調(diào)查。第五節(jié)包裝操作制訂包裝操作規(guī)程時，應(yīng)特別注意采取措施降低交叉污染、混淆或差錯的風險。有數(shù)條包裝線同時進行包裝時，應(yīng)采取隔離或其它有效防止污染或混淆的設(shè)施。包裝操作前，應(yīng)采取適當措施，確保工作區(qū)、包裝生產(chǎn)線、印刷機及其它設(shè)備已處于清潔狀態(tài)，沒有任何與本批包裝無關(guān)的產(chǎn)品、物料或文件。應(yīng)按照清場一欄表的要求進行清場。包裝操作前，應(yīng)核對待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)，且與包裝工藝規(guī)程相符。每一包裝操作場所或包裝生產(chǎn)線，應(yīng)標明包裝中的產(chǎn)品名稱和批號。待灌裝容器在灌裝前應(yīng)清潔。應(yīng)注意避免并清除容器中任何玻璃碎片、金屬顆粒類污染物。通常情況下，產(chǎn)品灌裝、封口后應(yīng)盡快貼簽；否則，應(yīng)按照相關(guān)的規(guī)程操作，以確保不會發(fā)生混淆或貼錯標簽等差錯。任何單獨打印或包裝過程中的打?。ㄈ缈刂铺柣蛴行冢┚鶓?yīng)進行檢查，確保其正確無誤，并予以記錄。應(yīng)注意手工打印情況并定期復核。使用切割式標簽，以及在包裝線以外打印標簽時，應(yīng)有專門的管理措施。與切割式標簽相比，卷筒式標簽通常更便于防止混淆。應(yīng)對電子目前國內(nèi)的難點，但投資不大，不難做到讀碼機、標簽計數(shù)器或其它類似裝置進行計數(shù)功能的檢查，確保其準確運行。檢查應(yīng)有記錄。目前國內(nèi)的難點，但投資不大，不難做到包裝材料上印刷或模壓的內(nèi)容應(yīng)清晰、不褪色、不易擦去。包裝期間，產(chǎn)品的在線控制檢查至少應(yīng)包括下述各項內(nèi)容：包裝外觀；包裝是否完整；產(chǎn)品和包裝材料是否正確；打印內(nèi)容是否正確；在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)再返還。只有經(jīng)過專門檢查、調(diào)查，并由指定人員批準后，出現(xiàn)異常情況時的產(chǎn)品方可返回包裝操作，作正常產(chǎn)品處理。此過程應(yīng)有詳細記錄。在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著或異常差異時，應(yīng)進行調(diào)查，未得到合理解釋前，成品不得放行。包裝結(jié)束時，已打印批號的剩余包裝材料應(yīng)由專人負責全部計數(shù)銷毀，并有記錄。如將未打印批號的印刷包裝材料退庫，應(yīng)嚴格按照書面規(guī)程執(zhí)行。第十章質(zhì)量管理第一節(jié)原則藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量目標應(yīng)確保所生產(chǎn)的產(chǎn)品適用于預定的用途，符合藥品注冊批準的要求，并避免讓患者承擔安全、療效和質(zhì)量的風險。企業(yè)高層管理人員應(yīng)負責確保質(zhì)量目標的實現(xiàn)，各部門不同層次的人員以及供應(yīng)商、經(jīng)銷商應(yīng)共同參與并承擔各自的責任。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)以完整的文件形式明確規(guī)定質(zhì)量保證系統(tǒng)，并監(jiān)控其有效性。質(zhì)量保證系統(tǒng)的各個方面均應(yīng)配備足夠的稱職人員、廠房、設(shè)備和設(shè)施。藥品生產(chǎn)企業(yè)及質(zhì)量負責人必須確保：黃色突出顯示的部分參照藥品法制定。黃色突出顯示的部分參照藥品法制定。除中藥飲片以外，藥品按照國家藥品標準和國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)；中藥飲片按照國家藥品標準炮制；國家藥品標準沒有規(guī)定的，則按照省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門制定的炮制規(guī)范炮制；不符合國家藥品標準或者不按照省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門制定的中藥飲片炮制規(guī)范炮制的，不得出廠。第二節(jié)質(zhì)量保證質(zhì)量保證是指為確保產(chǎn)品符合預定用途所需質(zhì)量要求的有組織、有計劃的全部活動總和，包括影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有單個因素或綜合因素。藥品生產(chǎn)的質(zhì)量保證包含GMP以及本規(guī)范之外的其它因素。藥品生產(chǎn)的質(zhì)量保證系統(tǒng)應(yīng)確保符合下列要求：藥品的設(shè)計與研發(fā)考慮GMP和GLP的要求；明確規(guī)定生產(chǎn)和控制活動，并實施GMP；明確管理職責；制訂系統(tǒng)的計劃，使所采購和使用的原輔料和包裝材料正確無誤；對中間產(chǎn)品實施必要的控制，并實施其它中間控制和驗證；嚴格按各種書面規(guī)程進行生產(chǎn)、檢查、檢驗和復核；只有經(jīng)質(zhì)量負責人確認，每批藥品符合藥品注冊批準及藥品生產(chǎn)、控制和放行的其它法定要求后，產(chǎn)品方可銷售；有適當?shù)拇胧┍ＷC貯存、發(fā)放和隨后的各種處理過程中，藥品質(zhì)量在有效期內(nèi)保持不變；制訂自檢規(guī)程，定期檢查評估質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。第三節(jié)變更控制新增內(nèi)容，國內(nèi)企業(yè)普遍做得很差，根據(jù)ICH的新增內(nèi)容，國內(nèi)企業(yè)普遍做得很差，根據(jù)ICH的Q7a制定應(yīng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進行評估和管理。應(yīng)建立書面規(guī)程規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標準、檢驗方法、規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機軟件變更的申請、評估、審核、批準和實施。質(zhì)量管理部門應(yīng)指定專人負責變更控制。任何申請的變更都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。藥品生產(chǎn)企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷一項變更需進行何種驗證、何種額外的檢驗、是否需做穩(wěn)定性考察應(yīng)有科學依據(jù)。任何與GMP有關(guān)的變更經(jīng)申請部門提出后，應(yīng)由質(zhì)量管理部門評估、審核和批準，制訂變更實施的計劃，明確實施的職責分工，并監(jiān)督實施。變更實施應(yīng)有相應(yīng)的完整記錄。改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其它影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素時，還應(yīng)對變更實施后最初至少三個批次的產(chǎn)品質(zhì)量進行評估（包括額外的檢驗）和穩(wěn)定性考察。變更實施時，應(yīng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。質(zhì)量管理部門應(yīng)保存所有變更的文件和記錄。第四節(jié)偏差處理新增內(nèi)容，國內(nèi)企業(yè)普遍做得很差，仿照變更管理自行制定新增內(nèi)容，國內(nèi)企業(yè)普遍做得很差，仿照變更管理自行制定藥品生產(chǎn)企業(yè)各部門的負責人應(yīng)確保所有人員嚴格、正確執(zhí)行預定的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、檢驗方法和規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。應(yīng)建立偏差處理的書面規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理程序或所采取的措施，并有相應(yīng)的記錄。任何偏差都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。藥品生產(chǎn)企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應(yīng)考慮是否需要對產(chǎn)品進行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，應(yīng)對生產(chǎn)或質(zhì)量控制有重大偏差的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。任何偏離預定的生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標準、檢驗方法、規(guī)程等的情況均應(yīng)立即報告并進行徹底調(diào)查，應(yīng)有清楚的解釋或說明，并采取充分的措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。偏差及其處理情況應(yīng)向企業(yè)質(zhì)量負責人和（或）質(zhì)量負責人通報。質(zhì)量管理部門應(yīng)保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。第五節(jié)投訴應(yīng)根據(jù)書面規(guī)程，詳細審核所有的投訴以及有關(guān)產(chǎn)品潛在質(zhì)量缺陷的其它信息。應(yīng)指定專人以及足夠的輔助人員負責處理投訴并決定所采取的措施。如投訴處理負責人不是質(zhì)量負責人，則所有投訴、調(diào)查或產(chǎn)品召回的信息應(yīng)向質(zhì)量負責人通報。應(yīng)有書面規(guī)程，詳細闡述因可能的產(chǎn)品缺陷發(fā)生投訴時應(yīng)采取的措施，包括考慮是否有必要從市場召回產(chǎn)品。所有產(chǎn)品缺陷的投訴，都應(yīng)詳細記錄投訴的各個細節(jié)，并徹底進行調(diào)查。企業(yè)質(zhì)量管理負責人一般應(yīng)參與這類問題的調(diào)查和處理。如果發(fā)現(xiàn)或懷疑某批產(chǎn)品存在缺陷，應(yīng)考慮檢查其它批次，以查明其是否受到影響，尤其應(yīng)調(diào)查其它批次中有重新加工處理的批次。因投訴做出的所有決定和采取的措施，均應(yīng)有記錄，并應(yīng)注明所查相關(guān)批記錄的信息。應(yīng)定期檢查投訴記錄，以便及時發(fā)現(xiàn)需引起注意問題，以及可能需要從市場召回產(chǎn)品的特殊問題或重復出現(xiàn)的問題。應(yīng)特別注意確定投訴是否由假冒產(chǎn)品造成的。如藥品生產(chǎn)企業(yè)出現(xiàn)生產(chǎn)失誤、產(chǎn)品變質(zhì)或其它重大質(zhì)量問題，在考慮采取相應(yīng)措施時，還應(yīng)及時向當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告。第六節(jié)供應(yīng)商的審計和批準新增內(nèi)容，國內(nèi)企業(yè)普遍做得很差，自行制定新增內(nèi)容，國內(nèi)企業(yè)普遍做得很差，自行制定質(zhì)量管理部門應(yīng)對所有生產(chǎn)用物料供應(yīng)商進行質(zhì)量評估，并會同有關(guān)部門對主要物料供應(yīng)商的質(zhì)量體系進行現(xiàn)場審計,應(yīng)負責批準所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商，并具有對質(zhì)量審計或評估不符合要求的供應(yīng)商行使否決的權(quán)力，法人代表、企業(yè)負責人及其它部門的人員不得干擾或妨礙質(zhì)量管理部門獨立作出判斷和決定。應(yīng)建立物料供應(yīng)商審計和批準的書面規(guī)程，明確供應(yīng)商選擇的原則、審計內(nèi)容、認可標準、審計人員的組成及資格，確定現(xiàn)場審計的原則、審計周期以及批準的程序。質(zhì)量管理部門應(yīng)有指定專人負責物料供應(yīng)商審計和質(zhì)量評估，建立和管理供應(yīng)商檔案，分發(fā)經(jīng)批準的合格供應(yīng)商名單。被指定的人員應(yīng)具有相關(guān)的法規(guī)和專業(yè)知識，具有足夠的質(zhì)量審計和評估的實踐經(jīng)驗?，F(xiàn)場審計應(yīng)核實供應(yīng)商或生產(chǎn)商資質(zhì)證明文件和檢驗報告的真實性。應(yīng)盡可能對生產(chǎn)商的人員機構(gòu)、廠房設(shè)施和設(shè)備、物料管理、生產(chǎn)工藝流程和生產(chǎn)管理、質(zhì)檢實驗室的設(shè)施和儀器、文件管理等進行檢查，以全面評估其質(zhì)量保證體系?，F(xiàn)場審計應(yīng)有記錄，并應(yīng)向質(zhì)量管理部門提交現(xiàn)場審計報告。必要時，應(yīng)對主要物料生產(chǎn)商提供的樣品進行小批量試生產(chǎn)，并對試生產(chǎn)的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商的評估應(yīng)至少包括：供應(yīng)商或生產(chǎn)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量標準、供應(yīng)商的檢驗報告、企業(yè)對物料樣品的檢驗數(shù)據(jù)和報告、現(xiàn)場審計記錄和報告以及小試產(chǎn)品穩(wěn)定性考察結(jié)果（如有）等。質(zhì)量管理部門應(yīng)向物料管理部門發(fā)布經(jīng)批準的合格供應(yīng)商名單，該名單內(nèi)容至少包括物料名稱、規(guī)格、質(zhì)量標準、生產(chǎn)商名稱和地址、經(jīng)銷商名稱（如有）等，并及時更新。質(zhì)量管理部門應(yīng)定期對物料供應(yīng)商進行評估和現(xiàn)場審計，審核物料質(zhì)量檢驗情況、質(zhì)量投訴和不合格處理及其處理。如物料出現(xiàn)質(zhì)量問題或生產(chǎn)商的生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標準和檢驗方法等可能影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素發(fā)生重大改變時，還應(yīng)盡快進行相關(guān)的現(xiàn)場審計。質(zhì)量管理部門應(yīng)對每家物料供應(yīng)商建立檔案，檔案內(nèi)容應(yīng)包括供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量標準、樣品檢驗數(shù)據(jù)和報告、供應(yīng)商的檢驗報告、現(xiàn)場審計記錄和報告、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報告、定期的質(zhì)量回顧審核報告等。第七節(jié) 自檢藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)定期進行自檢，以監(jiān)控GMP的實施情況，評估企業(yè)是否符合GMP要求，并提出必要的整改措施。自檢應(yīng)按預定的計劃，對人員、廠房、設(shè)備、文件、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、藥品發(fā)放、投訴、藥品召回等項目定期進行檢查，以確認其符合質(zhì)量保證的要求。應(yīng)由藥品生產(chǎn)企業(yè)指定的主管人員獨立、細致地進行自檢，也可請外部機構(gòu)或?qū)＜疫M行獨立的質(zhì)量審計。自檢應(yīng)有記錄。自檢完成后應(yīng)有自檢報告，內(nèi)容應(yīng)包括自檢過程中觀察到的所有情況、評價的結(jié)論以及提出整改措施的建議。此外，后續(xù)的整改措施也應(yīng)有相應(yīng)的記錄。第八節(jié)產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核這是我們的不足處，但我國應(yīng)提出這一要求這是我們的不足處，但我國應(yīng)提出這一要求應(yīng)定期對所有注冊的藥品進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。應(yīng)考慮以往回顧審核的歷史數(shù)據(jù)，每年進行回顧審核并有文件記錄。藥品生產(chǎn)企業(yè)至少應(yīng)對下列各方面進行回顧審核：產(chǎn)品所用的原輔料，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料；關(guān)鍵中間控制點及成品的結(jié)果；所有不符合質(zhì)量標準的批次及其調(diào)查；所有重大偏差（包括不符合要求）及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預防措施的有效性；生產(chǎn)工藝或檢驗方法的所有變更；藥品注冊所有變更的申報、批準或退審；穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢；所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及其當時的調(diào)查；其它以往產(chǎn)品工藝或設(shè)備的整改措施是否完善；新獲得注冊批準的藥品和注冊批準有變更的藥品上市后的質(zhì)量狀況；相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)；對技術(shù)協(xié)議的回顧審核，以確保內(nèi)容更新。應(yīng)當對回顧審核的結(jié)果進行評估，并有是否需要采取整改和預防性措施或進行再驗證的評估意見。應(yīng)有文件和記錄說明采取整改措施的理由。應(yīng)及時、有效地完成經(jīng)批準的整改計劃。應(yīng)有檢查、回顧這類措施的管理規(guī)程，自檢過程中，應(yīng)檢查管理規(guī)程的有效性。當有合理的科學依據(jù)時，可按產(chǎn)品的劑型分類進行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等。當藥品生產(chǎn)企業(yè)為委托生產(chǎn)的受托方時，委托方和受托方之間應(yīng)有技術(shù)協(xié)議書，規(guī)定質(zhì)量回顧審核中各方的責任，負責最終產(chǎn)品放行的質(zhì)量負責人應(yīng)確保質(zhì)量回顧審核按時進行并符合要求。第十一章質(zhì)量控制第一節(jié)原則質(zhì)量控制是GMP的一部分，涉及取樣、質(zhì)量標準、檢驗、組織機構(gòu)、文件以及物料或產(chǎn)品的放行，它確保完成必要及相關(guān)的檢驗，確保質(zhì)量判定為不合格的物料或產(chǎn)品不能放行使用或銷售。第二節(jié)基本要求應(yīng)配備適當?shù)脑O(shè)施和經(jīng)過培訓的人員，以有效和可靠地完成所有質(zhì)量控制計劃及相關(guān)活動。質(zhì)量控制負責人應(yīng)具有足夠的資質(zhì)和經(jīng)驗，有權(quán)管轄一個或數(shù)個實驗室。應(yīng)有經(jīng)批準的規(guī)程，可對原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品進行取樣、檢查、檢驗；必要時進行環(huán)境監(jiān)測，以符合GMP的要求。由質(zhì)量管理部門指定的人員考慮到有的企業(yè)是由QA取樣，有的企業(yè)是由QC取樣，所以改成質(zhì)量良管理部門指定人員?？紤]到有的企業(yè)是由QA取樣，有的企業(yè)是由QC取樣，所以改成質(zhì)量良管理部門指定人員。檢驗方法應(yīng)經(jīng)過驗證。手工或記錄儀完成的各種記錄表明，所需的取樣、檢查、檢驗都已完成，各種偏差都經(jīng)過調(diào)查并有完整的記錄。成品的活性成分符合藥品注冊批準所規(guī)定的定性、定量要求，達到規(guī)定的純度標準，成品采用適當?shù)娜萜靼b并已正確貼簽。物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品必須按照質(zhì)量標準檢查和檢驗，并有記錄；產(chǎn)品質(zhì)量審核包括對相關(guān)生產(chǎn)文件和記錄的檢查以及對偏差的評估。只有經(jīng)質(zhì)量負責人審核，符合藥品注冊批準的要求后，產(chǎn)品方可放行。原輔料和最終包裝的產(chǎn)品應(yīng)有足夠的樣品，以備必要時檢查或檢驗；產(chǎn)品的樣品包裝應(yīng)與最終包裝相同，但最終包裝容器過大時可例外。留樣數(shù)量應(yīng)至少能確保完成兩次全項質(zhì)量標準的檢驗，并按標示的條件至少貯存至產(chǎn)品有效期后一年。質(zhì)量控制的職責還應(yīng)包括制訂、驗證和實施所有質(zhì)量控制規(guī)程，保存產(chǎn)品和物料的留樣，確保物料和產(chǎn)品容器上的標識正確無誤，確保監(jiān)測產(chǎn)品的穩(wěn)定性，參與產(chǎn)品質(zhì)量投訴的調(diào)查等。所有這些活動都應(yīng)按照批準的書面規(guī)程進行，并在必要時做好相關(guān)記錄。第三節(jié)質(zhì)檢實驗室管理規(guī)范實驗室的人員、場所、設(shè)備應(yīng)同生產(chǎn)操作的性質(zhì)和規(guī)模相適應(yīng)。如有特殊原因，可以按照第十二章“委托檢驗”闡述的原則，委托這樣會比較節(jié)約現(xiàn)在的所謂有資質(zhì)實驗室，有失公正，如藥檢所去廠測潔凈區(qū)，有強制性，但水平其實不如大的企業(yè)，沒有道理外部實驗室進行檢驗，但應(yīng)在質(zhì)量控制記錄中說明。這樣會比較節(jié)約現(xiàn)在的所謂有資質(zhì)實驗室，有失公正，如藥檢所去廠測潔凈區(qū)，有強制性，但水平其實不如大的企業(yè)，沒有道理文件實驗室文件應(yīng)符合第八章的原則。實驗室文件主要涉及質(zhì)量控制。質(zhì)量控制部門應(yīng)有下述詳細文件，如：質(zhì)量標準；取樣規(guī)程；檢驗操作規(guī)程和記錄［包括檢驗記錄和（或）實驗室工作記事薄］；檢驗報告和（或）證書；必要的環(huán)境監(jiān)測；必要的檢驗方法驗證記錄；儀器校準和設(shè)備維護的規(guī)程及記錄。批記錄所有有關(guān)的質(zhì)量控制文件和放行證書應(yīng)至少保存至產(chǎn)品有效期后的一年。宜采用便于趨勢分析的方法，保存某些數(shù)據(jù)（如：檢驗結(jié)果、產(chǎn)量、環(huán)境控制）。除批記錄相關(guān)的資料信息外，還應(yīng)保存其它原始資料，如實驗室記事薄和（或）記錄，以方便查閱。取樣應(yīng)按照經(jīng)批準的書面規(guī)程取樣，這些規(guī)程應(yīng)詳細闡述：取樣方法；所用器具；樣品量；分樣的方法；所用樣品容器的類型和狀態(tài)；樣品容器的標識；取樣注意事項，尤其是無菌或有害物料取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染的注意事項；貯存條件；取樣器具的清潔方法和貯存要求。樣品應(yīng)能代表被取樣產(chǎn)品或物料的批次。為監(jiān)控生產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)開始和結(jié)束時），也可抽取其它樣品。取樣方法應(yīng)根據(jù)統(tǒng)計學原理制訂。樣品的數(shù)量應(yīng)至少能確保按照質(zhì)量標準完成兩次全檢。請考慮我們是否需要規(guī)定樣品的數(shù)量？請考慮我們是否需要規(guī)定樣品的數(shù)量？樣品的容器應(yīng)貼有標簽標明內(nèi)容物，注明樣品名稱、批號、取樣日期、被取樣包裝容器的編號。樣品應(yīng)按規(guī)定的貯存條件保存，成品的樣品應(yīng)按照注冊批準的成品貯存條件保存。檢驗檢驗方法應(yīng)經(jīng)過驗證。藥品注冊批準的所有檢驗項目均應(yīng)按照批準的方法檢驗。檢驗結(jié)果應(yīng)有記錄并應(yīng)復核，確保結(jié)果與記錄一致。所有計算均應(yīng)嚴格核對。所作檢驗應(yīng)有記錄，記錄至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：物料或產(chǎn)品的名稱，必要時還應(yīng)注明劑型、規(guī)格；供貨批號，必要時還應(yīng)注明生產(chǎn)商和（或）供應(yīng)商的名稱；這樣比較嚴格這樣比較嚴格依據(jù)的質(zhì)量標準和檢驗操作規(guī)程；檢驗所用的儀器或設(shè)備的型號和編號；檢驗過程，包括對照品溶液的配制、環(huán)境溫濕度、各項具體的檢驗操作；這是新增加的內(nèi)容，為了確保檢驗的可追溯性這是新增加的內(nèi)容，為了確保檢驗的可追溯性檢驗結(jié)果，包括觀察情況、計算和圖譜或曲線圖，以及依據(jù)的檢驗報告編號；檢驗日期；檢驗人員的簽名和日期；復核檢驗、計算的人員簽名和日期；判定放行或不合格的明確結(jié)論（或其它決定），以及指定負責放行人員的簽名和日期。所有中間控制（包括生產(chǎn)人員在生產(chǎn)區(qū)所進行的中間控制），均應(yīng)按經(jīng)質(zhì)量控制批準的方法進行，檢驗結(jié)果應(yīng)有記錄。應(yīng)特別注意實驗室定容玻璃儀器、試劑、試液、對照品以及培養(yǎng)基的質(zhì)量。原輔料、與藥品