小腸淋巴管擴張癥診治進(jìn)展

小腸淋巴管擴張癥診治進(jìn)展

小葉淋巴結(jié)擴張（il）是一種非常罕見的疾病，主要表現(xiàn)為水腫、低蛋白血癥、漿膜腔積液和淋巴結(jié)的絕對計數(shù)減少。1961年Waldmann等首先采用51Cr標(biāo)記白蛋白的方法研究蛋白質(zhì)滲出部位,進(jìn)而提出本病,此后有個別文獻(xiàn)報道。近來,隨著膠囊內(nèi)鏡檢查技術(shù)的開展,IL的診斷率有所提高,現(xiàn)就國內(nèi)外對該病的認(rèn)識作一介紹。病因和發(fā)病機制腸淋巴管分布于黏膜固有層、黏膜下層和漿膜層,主要經(jīng)乳糜池、胸導(dǎo)管回流,入左靜脈角,進(jìn)入血液循環(huán)。淋巴液中含有大量蛋白質(zhì)、脂肪及淋巴細(xì)胞,淋巴回流受阻時,淋巴管壓力升高后擴張,瓣膜功能受損,導(dǎo)致淋巴液漏入腸腔或腹腔(嚴(yán)重者可出現(xiàn)乳糜瀉和乳糜性腹水),同時導(dǎo)致上述3種成分大量丟失,患者出現(xiàn)低蛋白血癥、低脂血癥和淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)減少。腸道丟失蛋白與腎臟丟失蛋白不同,各種大小分子量的蛋白均可經(jīng)腸道丟失,但不同的蛋白在血中下降的程度不同,半壽期長的蛋白成分下降程度重。白蛋白、免疫球蛋白通常可顯著降低,轉(zhuǎn)鐵蛋白、銅藍(lán)蛋白輕度降低;而α2-巨球蛋白、纖維蛋白原含量可保持正?；蛳鄬υ黾印８鶕?jù)病因,IL可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性小腸淋巴管擴張癥(primaryintestinallymphangiectasia,PIL)病因不明,常由巨淋巴管癥或先天性淋巴系統(tǒng)發(fā)育不良所致,多見于兒童及輕年人,90%的患者30歲以前起病,平均起病年齡為11歲,無性別差異,多散發(fā)。PIL被認(rèn)為是一種先天性疾病,主要基于以下發(fā)現(xiàn):早期發(fā)病(有時年齡<10歲),一些家族有群體發(fā)病現(xiàn)象,淋巴管系統(tǒng)存在廣泛畸形,臨床表現(xiàn)與血漿成分和淋巴細(xì)胞的腸道丟失相關(guān)。另有報道姐妹倆同患本病,且合并面部異常和精神發(fā)育遲滯(Hennekam綜合征),提示本病可能為常染色體隱性遺傳病。目前研究,PIL與機體免疫亦有一定關(guān)系。PIL的特征是腸壁和腸系膜淋巴管擴張,繼而破裂,導(dǎo)致富含蛋白的淋巴液和淋巴細(xì)胞從胃腸道丟失,引起低γ-球蛋白血癥、淋巴細(xì)胞減少癥。PIL患者的免疫球蛋白與其他蛋白含量均減少,所有蛋白質(zhì)均以相同速率從腸道丟失,但半壽期長的蛋白,如白蛋白、IgG比IgA、IgM降低更顯著。PIL患者CD4+T細(xì)胞減少顯著,B細(xì)胞數(shù)減少則不明顯。進(jìn)一步細(xì)胞分型示:PIL患者循環(huán)系統(tǒng)中殘余的CD4+T細(xì)胞高度分化且提前致敏,而在功能測試中,這些細(xì)胞表現(xiàn)為增殖不良。與IgG類似,CD4+T細(xì)胞半壽期長,易出現(xiàn)選擇性CD4+T細(xì)胞缺失。PIL全球報道不足200例,已有12例演變?yōu)榱馨土觥Ｔ贐ouhnik等總結(jié)的11例因PIL進(jìn)展為淋巴瘤的患者中,有4例并發(fā)多發(fā)性皮膚扁平疣。PIL與淋巴瘤間的演變關(guān)系可能與CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫抑制有關(guān)。CD4+T細(xì)胞控制B淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié),其缺失可導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞無限制增殖,這也可解釋廣泛疣形成的原因。Hallevy和Grant報道PIL患者可并發(fā)G組鏈球菌感染,進(jìn)而導(dǎo)致膿胸、隱球菌感染,這在免疫正常人群中極少發(fā)生。繼發(fā)性IL與自身免疫性疾病、腫瘤、感染(結(jié)核、絲蟲病等)、肝硬化門靜脈高壓、縮窄性心包炎、Whipple病、腹部外傷或手術(shù)損傷等因素而造成淋巴管及周圍組織的炎癥和狹窄,使淋巴循環(huán)受壓或回流不暢有關(guān)。結(jié)核病治愈后廣泛的纖維粘連殘留,數(shù)年后可出現(xiàn)乳糜池周圍非特異性炎癥而導(dǎo)致本病。臨床表現(xiàn)PIL的臨床表現(xiàn)多樣,患者可出現(xiàn)水腫(常為非對稱性)、乳糜胸、乳糜腹,如合并胰腺功能不全者則可出現(xiàn)脂肪瀉,偶有報道以消化道出血、急腹癥為表現(xiàn)者。部分PIL患者因長期營養(yǎng)不良而合并缺鐵性貧血、低鈣性抽搐等并發(fā)癥。另外,兒童患者可出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩,并可由于淋巴細(xì)胞及大量免疫球蛋白丟失,導(dǎo)致免疫功能低下。繼發(fā)性IL的臨床表現(xiàn)與原發(fā)病有關(guān)。輔助檢查實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)IL患者有低蛋白血癥、免疫球蛋白降低(以IgG最明顯,IgA、IgM、運鐵蛋白及纖維蛋白原可輕度降低)、淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)減少、CD4+細(xì)胞和CD8+細(xì)胞明顯降低、大便脂肪含量增加及腸道丟失蛋白質(zhì)增加等。內(nèi)鏡下常可見十二指腸降部或空腸近端散在片狀白斑,黏膜水腫肥厚,絨毛蒼白,或呈多發(fā)白色假性息肉。膠囊內(nèi)鏡檢查有助于診斷該病。正常人群中,膠囊內(nèi)鏡有時可發(fā)現(xiàn)小腸局灶性的淋巴管擴張現(xiàn)象,但這些病灶多為散發(fā),且沒有相關(guān)臨床表現(xiàn),而在IL患者可發(fā)現(xiàn)全小腸或大部分小腸絨毛中央的乳糜管明顯擴張而導(dǎo)致黏膜呈廣泛白斑樣改變。我院自開展膠囊內(nèi)鏡檢查5年來,共診斷3例,患者均有典型的臨床和內(nèi)鏡表現(xiàn)。組織學(xué)檢查證實黏膜及黏膜下淋巴管顯著擴張,管內(nèi)充滿富含蛋白的液體及散在淋巴細(xì)胞。病理檢查見光鏡下絨毛膨大呈杵狀,有的頂端破裂。黏膜固有層、黏膜下層及漿膜層見淋巴管顯著擴張,可見充滿脂肪的巨噬細(xì)胞,漿膜層脂褐素沉積,黃色結(jié)節(jié)內(nèi)大量泡沫細(xì)胞,彌漫性或局限性淋巴管擴張,蘇丹Ⅲ染色絨毛末端脂肪露出處呈陽性反應(yīng)。一些學(xué)者對標(biāo)本行電鏡檢查,發(fā)現(xiàn)電鏡下的形態(tài)改變早于光鏡。CT表現(xiàn)為彌漫性腸系膜水腫、增厚,典型者可見小腸壁暈輪征。Mazzie等還在1例PIL患者CT檢查中發(fā)現(xiàn)腸系膜多發(fā)軟組織腫塊影,經(jīng)手術(shù)病理證實為淋巴管瘤。CT有助于觀察病變的程度,亦可在治療后觀察增厚腸壁的恢復(fù)過程。Holzknecht等發(fā)現(xiàn),增強MRI可顯示腸系膜血管和門靜脈周圍大量液體積聚,CT無法發(fā)現(xiàn)這些改變,因淋巴液和腸系膜脂肪在CT成像上密度相似。增強MRI還可證實CT發(fā)現(xiàn)的暈輪征為不增強的漿膜下或黏膜下環(huán)狀液體。MRI檢查還可排除克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎,因這兩種疾病雖有腸壁顯著增厚及腸系膜淋巴結(jié)腫大,但無液體環(huán)狀積聚于腸壁。MRI可檢測PIL黏膜下和漿膜下淋巴管擴張,優(yōu)于其他成像法。Kuroiwa等對患者靜脈注射99mTc標(biāo)記的人血清白蛋白(99mTc-HSA)6h后,回盲部出現(xiàn)放射性物質(zhì)積聚,提示腸道蛋白大量丟失。Zelmanovitz等對1例PIL患者行全身99mTc-MDP示雙下肢骨軟化,可能與長期脂肪瀉引起的低鈣血癥有關(guān)。So等在5例無腹水史PIL患者中發(fā)現(xiàn),腸道99mTc-標(biāo)記硫膠體放射性增高,而以腹水為首發(fā)癥狀的7例患者卻未見腸道放射性增高。該發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步提示,淋巴管擴張若發(fā)生于固有層則表現(xiàn)為蛋白丟失,而非乳糜性滲出;若發(fā)生于漿膜下,則乳糜從擴張的淋巴管漏出,導(dǎo)致乳糜性腹水。因而伴腹水的IL患者,淋巴核素顯影法不一定會有陽性發(fā)現(xiàn)。此外,淋巴管造影可發(fā)現(xiàn)造影劑滯留或反流入腸系膜淋巴管,但胸導(dǎo)管一般正常。診斷IL的診斷依據(jù):(1)典型的臨床表現(xiàn);(2)外周血淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)減少;(3)血漿白蛋白和IgG同時降低;(4)內(nèi)鏡活檢或手術(shù)標(biāo)本病理證實有IL;(5)實驗證明有腸道丟失蛋白質(zhì)增多。具備前3條為疑診,具備后2條即可確診。治療繼發(fā)性IL主要是治療原發(fā)病和對癥處理。PIL尚無特效療法,目前以內(nèi)科治療為主,正常熱量、低脂、高蛋白、富含中鏈三酰甘油(MCT)飲食是目前最主要的療法。MCT直接吸收入門靜脈血流,無需經(jīng)淋巴管,避免了長鏈脂肪酸吸收后淋巴管內(nèi)壓力升高,減少蛋白及淋巴細(xì)胞等的漏出,從而降低淋巴管的壓力。Alfano等對1例IL用該方法治療,2周后患者水腫明顯減輕,臨床癥狀改善,4周后實驗室指標(biāo)正常,15個月后組織學(xué)正常。重癥者可行全靜脈營養(yǎng)(TPN)及利尿消腫等對癥處理。Klingenberg等采用飲食治療后患者癥狀加重,但加用奧曲肽治療2周后癥狀緩解,認(rèn)為奧曲肽緩釋劑優(yōu)于低脂飲食。對于用低脂、要素飲食及TPN腹瀉和全身水腫不能緩解的患者,Kuroiwa等采用奧曲肽治療,2周后癥狀明顯緩解,連續(xù)治療6個月后,內(nèi)鏡復(fù)查見十二指腸降部幾乎恢復(fù)正常,組織活檢示淋巴管擴張明顯減輕,99mTc顯像未見異常,但停用奧曲肽后復(fù)發(fā),再用其治療仍有效,故奧曲肽成了復(fù)發(fā)性PIL的有效療法。奧曲肽可能通過減少腸道血流、抑制三酰甘油的吸收和減少淋巴液而起治療作用。但據(jù)Ballinger等報道,低劑量奧曲肽治療雖可減輕低蛋白血癥和肢端水腫,但未減少腸道蛋白丟失,可能是奧曲肽腸外其他效應(yīng)起了作用。奧曲肽此種治療作用也提示,PIL的發(fā)病機制可能與生長抑素調(diào)控的未知腸道激素相關(guān),但具體作用機制尚待進(jìn)一步研究。Laharie等對1例PIL合并淋巴瘤的患者使用了抗淋巴瘤的化療方案后,腸道蛋白丟失減輕,提出對常需腸外補充白蛋白的難治性、重度PIL患者可考慮采用化療。但Guma等認(rèn)為,化療不能改善小腸淋巴管的擴張及皮膚扁平疣。PIL并發(fā)粘連性腸梗阻時可行手術(shù)治療。Uǐguralp等對1例患者采用切除病變腸段、術(shù)后配合飲食的療法,使患者得到緩解。但手術(shù)切除也增加了短腸綜合征的危