復旦大學 藥物化學 05鎮(zhèn)靜催眠藥-2011

第五章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥物

(Sedative-HypnoticsandAntiepileptics)藥物化學教研室董肖椿概述：對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛抑制作用的藥物，主要用于治療神經(jīng)活動的某些輕度病態(tài)興奮癥狀。鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮和抗癲癇四者之間既有區(qū)別，又有內(nèi)在聯(lián)系。睡眠分為兩種時相：慢波睡眠（SWS）：又稱非快動眼睡眠，對促進生長有利快波睡眠（FWS）：又稱快動眼睡眠，與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和維持正常精神活動有關。藥物引起睡眠與正常睡眠不同，因此藥物有副作用。

第一節(jié)鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮藥

水合氯醛

三氯乙醇磷酸酯鈉

三聚乙醛

氨基甲酸乙酯氯氮卓（利眠寧）巴比妥類

苯二氮卓類★按結(jié)構類型分類

其它類：醛類、氨基甲酸酯類、喹唑酮類、吡咯酮類、咪唑并吡啶類等一、巴比妥類藥物產(chǎn)生耐受性，成癮性，戒斷癥狀，二類精神藥品。1、結(jié)構：巴比妥類是嘧啶三酮結(jié)構，由取代的丙二酸酯與脲縮合制得的環(huán)狀酰脲的衍生物。（一）結(jié)構與分類

互變異構現(xiàn)象，內(nèi)酰胺（酮式）和內(nèi)酰亞胺（烯醇式）結(jié)構共存。形成烯醇式顯酸性，又稱巴比妥酸。

2．分類：按作用時間分為四類：長效（4-12h）；中效（2-8h）；短效（1-4h）；超短效（1h左右）。

（二）作用機理：作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程，通過抑制上行激活系統(tǒng)的功能而使大腦皮層細胞興奮性下降，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠和麻醉作用。有解偶聯(lián)氧化磷酸化作用和抑制電子傳遞系統(tǒng)，減低腦中的氧化代謝過程及腦的功能活動性。與GABA（γ-氨基丁酸）系統(tǒng)有關?！ㄈ┌捅韧最愃幬锏臉嬓шP系和體內(nèi)代謝

屬于結(jié)構非特異性藥物，其作用強度、快慢、長短主要取決于藥物的理化性質(zhì)，與藥物的酸離解常數(shù)、脂水分配系數(shù)和代謝失活過程有關。

1、酸離解常數(shù)對藥效的影響

5,5-二取代或1,5,5-三取代巴比妥類，酸性減弱，在生理PH下具有相當比例的分子態(tài)和離子態(tài)藥物，不僅口服吸收，也易進入腦中而發(fā)揮作用。

2、脂水分配系數(shù)對藥效的影響①5位C上的修飾：C5上的兩個取代基碳原子總數(shù)必須在6～8之間，保持一定脂水分配系數(shù)才有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用。碳數(shù)超過8，脂溶性過大，可導致驚厥作用。②N上的修飾：在5，5-二取代巴比妥酸氮原子上引入甲基，增加脂溶性，起效快，作用時間短，超短時巴比妥類。如在兩個N原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用。③O上的修飾：2位碳原子上的O以S代替，脂溶性增加，起效快，作用時間短，臨床上用作靜脈麻醉藥。

3、代謝過程對作用時間影響

①

5位取代基的氧化

②水解開環(huán)

③2位脫硫

④N上脫烷基

5位取代基為飽和直鏈烴或芳烴時，不易氧化，則作用時間長,為長效巴比妥；

5位取代基為支鏈烴基或不飽和烴基時，氧化快，作用時間短。含硫巴比妥類容易發(fā)生脫硫反應

（四）巴比妥類藥物的理化通性

弱酸性：5，5-二取代巴比妥顯弱酸性，溶于NaOH和碳酸鈉中生成鈉鹽，但不溶于碳酸氫鈉。

水解性：易發(fā)生水解開環(huán)反應，水解速度與PH及溫度有關。PH升高，水解加快。

產(chǎn)生類似雙縮脲的顏色反應巴比妥類的鈉鹽與重金屬離子生成難溶性的鹽類。

（五）巴比妥類藥物的一般合成法

★苯巴比妥（Phenobarbital）又名：魯米那（Luminal）

化學名：5-乙基-5-苯基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮。(5-Ethyl-5-phenyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione)結(jié)構：互變異構現(xiàn)象，其烯醇式呈弱酸性，在堿溶液中可得到苯巴比妥鈉。作用：長效鎮(zhèn)靜催眠藥和抗驚厥藥。（六）代表藥物

理化性質(zhì)：

難溶于水，能溶于乙醚、乙醇。

苯巴比妥鈉易溶于水。水溶液呈堿性，與酸性藥物接觸或吸收空氣中的二氧化碳可析出苯巴比妥。苯巴比妥鈉溶液易水解，產(chǎn)生苯基丁酰脲沉淀而失效。溫度和pH升高，水解加速。為避免水解失效，苯巴比妥鈉制成粉針劑供藥用。

鑒別反應：①巴比妥類與吡啶和硫酸銅溶液作用顯紫色（含硫巴比妥類藥物顯綠色）。②鈉鹽水溶液與硝酸銀作用生成白色沉淀，此沉淀溶于碳酸鈉或氨水。③含苯環(huán)：與硫酸和亞硝酸鈉反應產(chǎn)生橙黃色。④經(jīng)硝酸鉀和濃硫酸硝化，溶于氫氧化銨溶液中，加熱分解為2-二硝基苯基丁酰脲。質(zhì)量控制：檢查酸度，控制苯巴比妥酸的限量；檢查中性堿性物質(zhì)，包括2-苯基丁酰胺、2-苯基丁酰脲等

合成

異戊巴比妥結(jié)構：與苯巴比妥區(qū)別：苯基→異戊基(3-甲基丁基)理化：在水中溶解度很小，顯弱酸性，與苯巴比妥相似的化學性質(zhì)和穩(wěn)定性。作用：中時的催眠藥與抗驚厥藥（異戊基比苯基代謝快）。脂溶性較高，顯效較快。

▲硫噴妥鈉結(jié)構：與苯巴比妥區(qū)別：苯基→異戊基(1-甲基丁基)、2位氧原子以硫替換可溶于水作用：超短時作用的巴比妥類藥物（硫原子使藥物的脂溶性增大，起效快。但易脫硫代謝）。二．苯并二氮卓類藥物（二類精神藥品）（一）苯并二氮卓類藥物的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展

1960年，氯氮卓首先用于臨床。

反應歷程為：

OO幸運或者說偶然發(fā)現(xiàn)也是藥物或先導化合物發(fā)現(xiàn)的一種途徑：青霉素、順鉑等發(fā)現(xiàn)先導化合物的主要途徑包括：(1)從天然生物活性物質(zhì)中篩選和發(fā)現(xiàn)先導化合物：(2)以生物化學或藥理學為基礎發(fā)現(xiàn)先導化合物：(3)從藥物的代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)先導化合物：(4)從藥物的臨床副作用的觀察中發(fā)現(xiàn)先導化合物：(5)由藥物合成的中間體作為先導物：(6)隨機篩選和偶然發(fā)現(xiàn)的先導化合物：(7)通過組合化學的方法得到先導化合物：

一、從天然藥物的活性成分中獲得

（1）植物來源青蒿素：來自于中藥黃花蒿，以此為先導物，發(fā)現(xiàn)蒿甲醚、青蒿琥酯等；先導化合物發(fā)現(xiàn)的方法和途徑（2）微生物來源

美伐他汀和洛伐他汀，來源于青霉菌屬、紅曲霉菌和土曲霉菌，羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的LeadCompound。后開發(fā)了人工合成的阿托伐他?。∟o.1）（3）動物來源

九肽替普羅肽（谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯）：來源于巴西毒蛇，以此為先導物，發(fā)現(xiàn)了ACE抑制劑卡托普利，開創(chuàng)了一類新的影響重大的抗高血壓藥物。（4）海洋生物來源生物化學、分子生物學和藥理學的發(fā)展，為尋找具有生物活性的先導化合物開辟了廣闊的領域，為藥物分子設計提供了新的靶點和先導物。如酶、受體、離子通道的發(fā)現(xiàn)為新藥的設計提供了基礎。又稱：基于結(jié)構的藥物設計二、通過分子生物學途徑獲得1、1929年青霉素的發(fā)現(xiàn)2、異丙腎上腺素：β-受體激動劑，結(jié)構改造，發(fā)現(xiàn)β-受體阻斷劑--普萘洛爾。

三、通過隨機機遇發(fā)現(xiàn)藥物在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，有些藥物代謝產(chǎn)物降低或失去了活性，稱為代謝失活；有些藥物的代謝產(chǎn)物正好相反，可能使活性升高，稱為代謝活化。代謝活化得到的藥物代謝產(chǎn)物，可直接作為藥物使用，也可作為先導化合物，進行進一步的結(jié)構修飾和優(yōu)化。四、從藥物代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)（1）非索那定（2）諾阿司咪唑（3）地氯雷他定異煙肼:抗結(jié)核藥物,服用后情緒高漲→抑制單胺氧化酶→抗抑郁→先導物→結(jié)構優(yōu)化→異煙肼類抗抑郁藥五、從臨床藥物的副作用或者老藥新用中發(fā)現(xiàn)又如：（1）異丙嗪是抗過敏藥，但有嚴重的鎮(zhèn)靜和安定作用，SAR研究，發(fā)現(xiàn)了抗精神病藥物氯丙嗪。（2）西地那非---一種磷酸二酯酶抑制劑類藥物。最初作為心血管疾病藥物投入臨床，后來發(fā)現(xiàn)它的副作用大于治療作用，于是決定終止臨床試驗、收回藥品。結(jié)果，不少試用者拒絕交回，……一些藥物合成的中間體，由于與目的化合物結(jié)構上有相似性，經(jīng)過篩選也可發(fā)現(xiàn)先導化合物。阿糖胞苷→環(huán)胞苷(中間體)

六、從藥物合成的中間體中發(fā)現(xiàn)安西他濱（環(huán)胞苷）是阿糖胞苷的中間體，后發(fā)現(xiàn)安西他濱不僅具有抗腫瘤作用，且副作用輕，體內(nèi)代謝比阿糖胞苷慢，故作用時間長，治療各種白血病。利用計算機對虛擬化合物庫進行篩選有可能發(fā)現(xiàn)先導化合物。包括：（1）類藥篩選類藥五規(guī)則（Lipinski規(guī)則）是指如果一個化合物違背了下列規(guī)則中的任意兩條就很難被生物體吸收：分子量在500以下，分配系數(shù)ClogP值小于5，氫鍵的給體不超過5個，氫鍵的接受體不超過10個。七、通過計算機輔助藥物篩選尋找（2）ADMET(吸收-分布-代謝-排泄-毒性)（3）毒性篩選（4）結(jié)構新穎性篩選（5）與受體對接的研究組合化學是利用一些基本的小分子單元如氨基酸、單核苷酸、單糖及各種各樣的有機小分子化合物通過化學或生物合成的方法，系統(tǒng)地反復以共價鍵裝配成不同的組合，構建具有結(jié)構多樣性的化合物庫。組合化學能高效、大批量合成化合物，配合高通量篩選，大大地加速了先導化合物發(fā)現(xiàn)的速度。八、通過組合化學獲得九、其他新發(fā)展的方法1、反義寡核苷酸2、綜合技術平臺進一步研究發(fā)現(xiàn)氯氮卓的脒基及N上的氧非活性必須，得到地西泮。通過對該類藥物構效關系的研究，又合成許多類似藥物。

硝西泮氯硝西泮氟西泮氟地西泮氟托西泮

研究這類藥物的體內(nèi)代謝發(fā)現(xiàn)，它們在體內(nèi)經(jīng)脫甲基、氧化等生成的代謝物催眠作用強，副作用小。

奧沙西泮替馬西泮勞拉西泮

在苯并二氮卓環(huán)的1,2位上并合三唑環(huán)，增加藥物對代謝穩(wěn)定性，并提高與受體親合力，活性增強。

艾司唑侖阿普唑侖三唑侖在苯并二氮卓環(huán)的4,5-位拼入含氧的噁唑環(huán)增加藥物的穩(wěn)定性。

鹵惡唑侖惡唑侖美沙唑侖苯并二氮卓環(huán)的苯環(huán)由噻唑環(huán)置換，仍保留苯并二氮卓類的安定作用。依替唑侖溴替唑侖

（二）苯二氮雜卓類藥物的構效關系和體內(nèi)代謝苯二氮草類鎮(zhèn)靜、催眠藥一般含有5-苯基1，4-苯并二氮卓母核。

A環(huán)為苯環(huán)，于7位引入吸電子基能增強生理活性，其次序為NO2>CF3>Br>Cl

，當苯環(huán)被其它芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等替代，仍有較好的生理活性。3.具有七元亞胺—內(nèi)酰胺結(jié)構的B環(huán)是產(chǎn)生藥理作用的基本結(jié)構。在1位H上引入甲基可增強活性，若此甲基被代謝脫去，仍保留活性。

2位羰基氧若用二個氫原子或一個硫原子取代則活性有所下降。

3位的一個氫原子可被羥基取代；雖然活性稍有下降，但毒性很低，該羥基的氨甲?；?、烷基化都保留活性。

4，5位雙鍵飽和可導致活性降低。

5-苯基上的2’位引入吸電子基團(Cl>F>Br>NO2

>CF3>H)及在1，2位或4，5位并入雜環(huán)可增強活性。4.大多數(shù)用于臨床的苯二氮桌類藥物無手性中心，然而核磁共振研究證實，七元亞胺-內(nèi)酰胺環(huán)有兩種可能的船式構象a和b，在室溫下，這兩種構象很容易相互轉(zhuǎn)換。當3位引入取代基后，產(chǎn)生了手性中心，S-對映體a比及R-對映體b穩(wěn)定，同時也具較強的活性。

5.

5位引入的苯環(huán)（C環(huán)）的專屬性很高，如以其它基團代替，活性降低。

（三）苯并二氮卓類的作用機理

GABA受體是氯離子通道的門控受體，當GABA與之結(jié)合時，Cl-通道開放，Cl-內(nèi)流，使神經(jīng)細胞超級化，產(chǎn)生抑制效應。苯并二氮卓通過促進GABA與GABAA受體的結(jié)合而使Cl-通道開放的頻率增加，更多的Cl-內(nèi)流。

藥物與中樞苯并二氮卓受體結(jié)合而發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛及抗驚厥作用。苯并二氮卓受體在中樞分布狀況與中樞抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的GABAA受體的分布基本一致。苯并二氮卓類能增強GABA神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應，還能增強GABA與GABAA受體相結(jié)合的作用。目前，已從中樞神經(jīng)系統(tǒng)找到多種內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑作用于苯并二氮卓受體。1980年報道β-咔啉-3-羧酸乙酯對苯并二氮卓受體有高親合力，后合成多種β-咔啉-3-羧酸衍生物對受體具有親和力。作用可能是激動劑、競爭性拮抗劑或反向拮抗劑。

（四）苯并二氮卓類的體內(nèi)代謝代謝主要在肝臟進行，途徑有去甲基、C3上羥基化、氮氧化物還原、1,2位開環(huán)等。代表藥物★地西泮（Diazepam）

（安定）化學名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮。(7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one)作用：與中樞苯二氮卓受體結(jié)合，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠及抗驚厥作用。用于各種神經(jīng)官能癥及失眠。代謝：N-1去甲基，C-3羥基化。(奧沙西泮)理化性質(zhì)：不溶于水，溶于乙醇。

穩(wěn)定性：具有酰胺及烯胺結(jié)構，遇酸或堿，受熱易發(fā)生1,2位和4,5位水解。4,5位水解是可逆的。

口服本品后，在胃酸作用下，4,5位間開環(huán)，當開環(huán)化合物進入堿性的腸道又閉環(huán)成原藥。因此4,5位間開環(huán)，不影響藥物的生物利用度。

合成：其中2-氨基-5-氯-二苯甲酮化環(huán)合過程如下：

2-氯甲基-4-苯基-6-氯喹唑啉-3-氧化物在氫氧化鈉溶液中發(fā)生擴環(huán)反應是由于喹唑啉環(huán)的3位N-氧化物產(chǎn)生誘導效應，引起C2帶部分正電荷，有利于羥基負離子對C2親核進攻，因而發(fā)生擴環(huán)反應。

★奧沙西泮（Oxazepam）

（舒寧、去甲羥基安定）1-去甲基，3-羥基安定結(jié)構：地西泮的活性代謝產(chǎn)物。C-3位為手性中心，右旋體的作用比左旋體強。目前使用其外消旋體。作用：作用與地西泮相似，但較弱。用于神經(jīng)官能癥、失眠及癲癇的輔助治療。衰期短，清除快。

理化性質(zhì)：

不溶于水，微溶于乙醇、氯仿。在酸性溶液中加熱水解，生成2-苯甲?；?4-氯苯胺。重氮化偶合反應鑒別（與1-位甲基取代的苯二氮卓藥物區(qū)別）?！锇具騺?Estazolam)

（舒樂安定）

理化性質(zhì)：1,2位不易水解，穩(wěn)定性增加。酸性室溫5,6位發(fā)生可逆性水解。作用：三唑環(huán)的引入增強藥物與受體的親和力和代謝穩(wěn)定性，使生物活性增加。適用于焦慮、失眠、緊張、恐懼以及癲癇大、小發(fā)作和術前鎮(zhèn)靜等?；瘜W名：8-氯-6-苯基-4H-[1,2,4]三氮唑[4,3-a][1,4]苯并二氮雜卓(8-Chloro-6-phenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine)▲阿普唑侖(Alprazolam)

又名佳靜安定

結(jié)構：比艾司唑侖多一個甲基理化性質(zhì)：不溶于水或乙醚，易溶于氯仿。代謝：4-羥基化產(chǎn)物（有活性）和二苯甲酮（無活性）。作用：比地西泮強10倍，用于各種焦慮癥。四．其它類鎮(zhèn)靜催眠藥物（一）苯并二氮卓類藥物的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展

醛類

氨基甲酸酯類

水合氯醛

三氯乙醇磷酸酯

氨基甲酸乙酯水合氯醛加合物

甲丙氨酯（眠爾通)

喹唑酮類

甲喹酮氯苯喹唑酮

吡咯酮類佐匹克隆

第一個非苯二氮卓類GABAA受體激動劑藥物“第三代催眠藥”長期用藥突然停藥時會產(chǎn)生戒斷癥狀Zopiclone

▲唑吡坦結(jié)構：咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥。作用：可以選擇性地與苯二氮卓受體亞型選擇性強（ω1），具有較強的鎮(zhèn)靜、催眠作用，而對呼吸系統(tǒng)無抑制作用。無耐受性和身體依賴性。

咪唑并吡啶類Zolpidem作用：苯二氮卓受體ω1完全激動劑，具有與苯二氮卓類藥物相似的鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥作用，副作用較小。

褪黑素（Melatonin）

吡唑并嘧啶類

▲扎來普隆概述：癲癇為大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高，反復發(fā)生陣發(fā)性放電而引起的腦功能異常。該類疾病常具有突發(fā)性、暫時性和反復發(fā)作的特點。

抗癲癇藥的作用機理：

防止或減輕中樞病灶神經(jīng)元的過度放電。提高正常腦組織的興奮閾從而減弱來自病灶的興奮擴散，防止癲癇發(fā)作。對GABA系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和對異常鈣信號的調(diào)節(jié)

第二節(jié)抗癲癇藥（Antiserizure）

理想的抗癲癇藥應該對各種類型的癲癇發(fā)作都高度有效，用藥后起效快、持效長、不復發(fā)，且在治療劑量下可以完全控制癲癇的發(fā)作而不產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用。目前使用的抗癲癇藥不能完全滿足上述要求。

發(fā)展概述:最早使用溴化物如溴化鈉和溴化鉀來治療癲癇。后來發(fā)現(xiàn)催眠藥苯巴比妥有抗驚厥作用，對該類化合物研究后發(fā)現(xiàn)其類似物5-乙基-5-苯基乙內(nèi)酰脲（尼凡拿，Nivanol）也有抗驚厥作用。

1938年制得苯妥英鈉，有很好的抗驚厥效用，臨床使用60年，證明它是有效的抗癲癇藥物并推動抗癲癇藥物的一系列研究。發(fā)現(xiàn)具有下列結(jié)構化合物多有抗癲癇作用。

其后研究發(fā)現(xiàn)具有抗癲癇作用化合物并不局限于上述結(jié)構，還包括苯二氮卓類、二苯并氮卓類、脂肪酸類等。

巴比妥類

哌啶二酮類

酰脲類乙內(nèi)酰脲類

噁唑酮類

★丁二酰亞胺類

結(jié)構類型分類

苯二氮卓類

二苯并氮雜卓類

脂肪羧酸類

GABA類似物

一．含有酰脲結(jié)構藥物（一）巴比妥類（二）撲米酮（Primidone）苯巴比妥甲芬巴比妥

化學名：5-乙基-5-苯基-六氫嘧啶-4，6-二酮作用：對癲癇大發(fā)作和精神運動性癲癇有較好作用。是前藥，在體內(nèi)代謝為苯巴比妥發(fā)揮藥效。

（三）乙內(nèi)酰脲類

（四）噁唑酮類

三甲雙酮

（五）丁二酰亞胺類

乙內(nèi)酰脲

苯妥英苯琥胺甲琥胺乙琥胺★苯妥英鈉（Phenytonin）

（大倫丁鈉）化學名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽。(5,5-Diphenyl-2,4-imidazollidinedionesodiumsalt)作用：治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥物，對小發(fā)作無效?？拱d癇與穩(wěn)定細胞膜的作用有關。穩(wěn)定細胞膜的作