第5章 手性藥物

第五章手性藥物制備技術(shù)第一節(jié)概述一、手性藥物與生物活性(一)手性藥物1.手性和手性藥物大多數(shù)天然藥物和半合成藥物是手性化合物，以單一立體異構(gòu)體存在并注冊為藥物，稱為手性藥物(chiraldrug)。在化學(xué)合成藥物中具有手性結(jié)構(gòu)的藥物占40%，其中絕大多數(shù)〔88.5%)以兩種或兩種以上立體異構(gòu)體的混合物形式成為藥物，僅有11.5%的藥物是手性藥物，但這種狀況正在改變。研究與開發(fā)手性藥物是當(dāng)今藥物化學(xué)的發(fā)展趨勢，隨著合理藥物設(shè)計思想的日益深人，化合物結(jié)構(gòu)趨于復(fù)雜，手性藥物出現(xiàn)的可能性越來越大;另一方面，用單一異構(gòu)體代替臨床應(yīng)用的混旋體藥物，實現(xiàn)手性轉(zhuǎn)換，也是開發(fā)新藥的途徑之一。2.手性藥物的地位與發(fā)展趨勢隨著對手性藥物認(rèn)識的不斷深入，對藥物立體異構(gòu)體的控制愈加嚴(yán)格。美國食品和藥品管理局(FDA)在1992年發(fā)布手性藥物指導(dǎo)原則，要求所有在美國申請上市的外消旋體新藥，生產(chǎn)商均需提供報告說明藥物中所含對映體各自的藥理作用、毒性和臨床效果。這就是說，如果申請上市的混旋體藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有一個手性中心，開發(fā)者就得做三組(左旋體、右旋體和外消旋體)藥效學(xué)、毒理學(xué)和臨床等試驗。這無疑大大增加了新藥以混旋體形式上市的難度。而對于已經(jīng)上市的混旋體藥物，可以單一立體異構(gòu)體形式作為新藥提出申請，并能得到專利保護(hù)。沙利度胺曾是有效的鎮(zhèn)靜藥和止吐藥，尤其適合消除孕婦妊娠早期反應(yīng)。進(jìn)一步研究表明，致畸性由其(s)-體所引起，而其(R)-體具有鎮(zhèn)靜作用，即使在高劑量時也無致畸作用。然而在代謝中(R)-體可轉(zhuǎn)變?yōu)?s)-體，所以單獨使用(R)-體也有毒副作用。手性對映體藥物活性差異有四種情況：1）對映體具有相同的活性，且作用強(qiáng)度相近。如抗炎藥布洛芬（異丁苯丙酸，Ibuprofen)等，這種情況比較少見。2）對映體具有相同的活性，但強(qiáng)弱程度有顯著差異。與靶標(biāo)具有較高親和力的對映體，稱為活性體(eutomer);而與靶標(biāo)親和力較低的對映體是非活性體(distomer)。異構(gòu)體活性比(eudísmicratio,ER)（二）手性藥物的分類非甾體消炎藥萘普生和布洛芬的ER分別為35和28，其中布洛芬以混旋體上市。3）異構(gòu)體各有不同的生物活性。（1）其中一個異構(gòu)體有效，另一個異構(gòu)體可致不良副作用。例如左旋多巴（Levodopa）的D-異構(gòu)體就與細(xì)胞減少癥有關(guān)；左旋咪唑的D-異構(gòu)體與嘔吐的副反應(yīng)有關(guān)。故FDA及我國等都要求藥物必需以光學(xué)純的對映體上市。(2)對映體活性不同，且具有“取長補短、相輔相承”的作用。利尿藥茚達(dá)立酮(Indocrinone)，其(R)體才映體具有利尿作用，同時增加血中尿酸，導(dǎo)致尿酸結(jié)晶析出;而(S)-對映體有促進(jìn)尿酸排泄的作用，可消除(R)-對映體的副作用。研究表明時映體達(dá)到一定配比才能取得最佳療效(3)對映體存在不同性質(zhì)的活性，可開發(fā)成兩個藥物。如鎮(zhèn)痛藥右丙氧芬（Dravon，4-23)，其對映體諾夫特(Novrad)則為鎮(zhèn)咳藥，這種情況也比較少見。4）對映體具有相反的作用。利尿藥佳依托唑啉(Etozoline,4-25)的R-異構(gòu)體具有利尿作用，而s-異構(gòu)體具有抗利尿作用。二、手性藥物的制備技術(shù)手性藥物的制備技術(shù)由化學(xué)控制技術(shù)和生物控制技術(shù)兩部分組成。在手性藥物的制備和生產(chǎn)中，化學(xué)制備工藝和生物制備工藝常常交替進(jìn)行。

拆分、不對稱合成和手性源合成三方面內(nèi)容是本章將要討論的主要內(nèi)容。三、影響手性藥物生產(chǎn)成本的主要因素影響手性藥物生產(chǎn)成本的主要因素如下：(1)起始原料的成本不同的合成路線、不同的制備技術(shù)，采用的起始原料不同。這是合成路錢設(shè)計與選擇時首先遇到的問題。(2)拆分試劑，化學(xué)或生物催化劑的成本，化學(xué)或生物催化劑的回收利用是否方便可行，直接影響手性藥物生產(chǎn)的成本。(3)化學(xué)收率和產(chǎn)物的光學(xué)純度

總的來說，反應(yīng)物以較高的濃度參加反應(yīng)，并以較高的化學(xué)收率和光學(xué)純度得到產(chǎn)物，那么，這就是一個經(jīng)濟(jì)的反應(yīng)過程。在實際生產(chǎn)中，以犧牲一定的化學(xué)收率為代價來提高產(chǎn)物的光學(xué)純度的措施有時是可取的。(4)反應(yīng)步驟的長短反應(yīng)步驟長意味著反應(yīng)時間長，勞動力消耗多，生產(chǎn)效率低。(5)拆分或不對稱合成在多步合成中的位置在多步合成中，拆分或不對稱合成要盡可能早地進(jìn)行。(6)非目標(biāo)立體異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化利用非目標(biāo)對映體能否簡便地轉(zhuǎn)化利用，直接影響拆分過程的經(jīng)濟(jì)價值。第二節(jié)外消旋體拆分光學(xué)異構(gòu)體的拆分可分為結(jié)晶法拆分、動力學(xué)拆分和色譜分離三類。1.外消旋體的一般性質(zhì)

在化學(xué)藥物合成中，若在完全沒有手征性因素存在的分子中，則所得產(chǎn)物（或中間體）是由等量的左旋體（－）與右旋體（＋）組成的外消旋體。外消旋體是由等量的對映體分子組成。在晶態(tài)的情況下，對映體分子之間的晶間力的相互作用有明顯的差異。

（＋）分子對（＋）分子的關(guān)系

（－）分子對（－）分子的關(guān)系（－）分子對（＋）分子的關(guān)系1.1外消旋混合物當(dāng)各個對映體的分子在晶體中對其相同種類的分子具有較大的親和力時，那么只要有一個（＋）－分子進(jìn)行結(jié)晶，則將只有（＋）－分子在上面增長。(-)-分子的情況相似。外消旋混合物是(+)-型晶體和(-)-型晶體的混合物。典型離子為（±)酒石酸銨鈉鹽0100％50（＋）100500％（－）熔點0100％50（＋）100500％（－）溶解度圖2－2外消旋混合物的熔點和溶解度示意圖1.2外消旋化合物當(dāng)一個對映體的分子對其相反的對映體的分子比對其相同種類分子具有較大的親和力時，相反的對映體即將在晶體的晶胞中配對，而形成在計量學(xué)意義上的真正的化合物。0100％50（＋）100500％（－）熔點0100％50（＋）100500％（－）溶解度圖2－3外消旋化合物的熔點和溶解度示意圖1.3外消旋固體溶液在某些情況下，當(dāng)一個外消旋體的相同構(gòu)型的分子之間和相反構(gòu)型分子之間的親和力相差很小時，則此外消旋體所形成的固體，其分子的排列是混亂的。于是得到的是外消旋固體溶液。外消旋固體溶液與兩個對映體在許多方面的性質(zhì)都是相同的。區(qū)分方法：加入純的對映體，

1）熔點下降，則為外消旋混合物；2）熔點上升，則為外消旋化合物；3）熔點沒有變化，作為外消旋固體溶液.

外消旋混合物為各自獨立存在的對映體，故可以利用對映體溶解度差異采取誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法。而外消旋化合物和外消旋固體溶液則為完全相同的一種晶體；因此對這兩類消旋體，需要采取先形成非對映異構(gòu)體，再進(jìn)行拆分。

結(jié)晶法拆分又分為直接結(jié)晶法拆分(directcrystallizationresolution)和非對映異構(gòu)體拆分(diastereomercrystallizationresolution)，分別適用于外消旋混合物和外消旋化合物的拆分。一、結(jié)晶法拆分外消旋混合物(一)外消旋化合物和外消旋混合物一個外消旋體是不是外消旋混合物非常重要，因為只有外消旋混合物才能利用直接結(jié)晶法進(jìn)行拆分。(二)直接結(jié)晶法拆分外消旋混合物在一種外消旋混合物的過飽和溶液中，直接加入某一對映體晶種，即可得到該對映體，這種結(jié)晶方法叫做直接結(jié)晶法。外消旋體中的一個對映體能否優(yōu)先結(jié)晶析出，依賴于熔點圖和溶解性圖的相關(guān)性。也就是，只有當(dāng)它具有最低的熔點和最大的溶解度時，才是可利用的外消旋體混合物。直接結(jié)晶法廣泛用于工業(yè)規(guī)模的拆分，工業(yè)上常采用以下兩種方式進(jìn)行直接結(jié)晶法拆分:(1)同時結(jié)晶法(simultaneouscrystalization)將外消旋混合物的過飽和溶液，同時通過含有不同對映體晶種的兩個結(jié)晶室或兩個流動床，同時得到兩種對映體結(jié)晶。(2)有擇結(jié)晶法(preferentialcrystalization)又稱為帶走結(jié)晶法(resolutionbyentrainmeni)是指在單一容器中交替加入兩種對映體的晶種交替收集兩種對映體結(jié)晶的拆分方法。

通過與非手性的酸或堿成鹽可以使部分外消旋化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥庀旌衔?，擴(kuò)大直接結(jié)晶法拆分的應(yīng)用范圍。所有天然存在的α-氨基酸，都是直接結(jié)晶法或成鹽后有擇結(jié)晶法拆分得到的。DL-賴氨酸與對氨基苯磺酸成鹽后也可采用有擇結(jié)晶法拆分。（三）具有一定光學(xué)純度的立體異構(gòu)體的純化通過與非手性的酸(或堿)成鹽從而改變相圖的形狀，也能改善分離效果。例如，2-苯基丙酸本身是一個具有不利低共熔點的外消旋化合物，而它的正丙胺鹽具有有利的低共熔點，只要是對映體過量大于37%的混合物，均可通過重結(jié)晶進(jìn)行純化。二、結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體外消旋體與另一手性化合物作用生成非對映異構(gòu)體混合物，混合物中各組分物理性質(zhì)的差異較大，可以通過結(jié)晶法進(jìn)行分離，這樣的手性化合物被稱為拆分劑(solvingagent）。最常見的方法是與手性酸(或手性堿)成鹽形成非對映異構(gòu)體，這樣的拆分劑易于回收再利用，這種方法被稱為經(jīng)典拆分法(classicalresolution)。(一)結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體1.非對映異構(gòu)體混合物的類型當(dāng)一個外消旋酸A與一個光學(xué)純的堿B發(fā)生反應(yīng)時，就會形成兩種非對映異構(gòu)體鹽的混合物。p鹽和n鹽之間的溶解度差異較大，有利于結(jié)晶法拆分。2.相圖與非對映異構(gòu)體拆分我們再看一下非對映異構(gòu)體混合物相圖的作用，拆分的最高理論收率取決于最低共熔點混合物的組成。如圖4-5所示，結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體的最大收率等于ME/PE,當(dāng)最低共熔點混合物的組成接近其中一個純組分時，收率可達(dá)到最大理論量50%.圖4-5a