十八反藥物的藥理毒理學(xué)研究

十八反藥物的藥理毒理學(xué)研究

在古今臨床文獻(xiàn)中，“草本植物明確指出18個(gè)答案，一半的貝訓(xùn)和兔子，一半的海藻，一半的甘草，所有的參新野蝦和甘蔗”（“18個(gè)答案”）中的藥物同例，也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的不足現(xiàn)象。沒(méi)有明顯的毒副作用或良好的臨床效果。茲對(duì)近年來(lái)有關(guān)相反藥對(duì)的藥理毒理研究結(jié)果作一概述與分析。1“半涼苦艾酒和攻擊”1.1急性毒性試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),生附片、黑附片與生半夏、法半夏單煎或1∶1混合煎液,對(duì)離體蛙心的心臟收縮幅度和心率均無(wú)明顯影響。但另有研究表明,二藥合用后制附子的降壓、強(qiáng)心作用有所降低,法半夏可抑制黑附片、制川烏、制草烏對(duì)離體蛙心的收縮力,改變其對(duì)小鼠心電的影響,但以上述煎液灌胃給予小鼠,在急性毒性試驗(yàn)中未見(jiàn)毒性反應(yīng)加重。制川烏與姜半夏2∶1配伍,8g生藥/kg劑量可明顯抑制飼喂甲狀腺粉所致陽(yáng)盛動(dòng)物的耐高溫能力,而對(duì)處于同樣高溫條件下的正常健康動(dòng)物耐高溫能力的影響較之病理模型為小,認(rèn)為在特定病理生理?xiàng)l件下顯示出毒性增強(qiáng),可能為“十八反”的毒效特點(diǎn)。我們認(rèn)為今后的相關(guān)研究如果結(jié)合中醫(yī)的證候模型開(kāi)展,將更有中醫(yī)學(xué)術(shù)價(jià)值與實(shí)際意義。1.2與制川烏聯(lián)用制川烏與全瓜蔞合用較分別單用時(shí)毒性有所增加,但仍符合藥物安全試驗(yàn)的要求和規(guī)定。全瓜蔞與制川烏合用可減輕川烏對(duì)離體蛙心的抑制,提高多數(shù)小鼠的痛閾。另外,兩者的合煎劑灌胃給予小鼠,給藥動(dòng)物只在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)不適反應(yīng),很快恢復(fù)正?；顒?dòng),72h內(nèi)無(wú)死亡。我們認(rèn)為進(jìn)一步增設(shè)參考指標(biāo)和其他類(lèi)型的病理模型,更有助于其毒性的研究,使結(jié)論更具說(shuō)服力。1.3對(duì)大鼠的抑制作用研究發(fā)現(xiàn),生附片與不同品種的貝母合用,效果較生附片單用不一:與浙貝合用明顯減弱了對(duì)健康小鼠的降體溫作用;與浙貝或松貝合用增強(qiáng)了對(duì)抗安痛定致大鼠體溫降低的作用;與松貝合用增強(qiáng)了抑制胃排空與抗胃潰瘍作用;與青貝合用增強(qiáng)了其抗炎效果。生附片與浙貝母合用并未增強(qiáng)二者單用時(shí)所具有的抑瘤及抑制癌轉(zhuǎn)移作用,反而減緩了腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡。浙貝母、川貝母可明顯抑制大劑量生附子對(duì)正常大鼠心率提高及心肌收縮力增強(qiáng)的影響。我們認(rèn)為如果在研究中更進(jìn)一步界定附子劑量大小,則更有助于臨床應(yīng)用的參考和把握。1.4白及與制川烏聯(lián)用對(duì)臨床療效的作用生川烏、生草烏與白蘞配伍后,主要通過(guò)影響基因轉(zhuǎn)錄抑制CYP2E1酶活性,而出現(xiàn)抑制CYP1A2、CYP3A1/2酶活性的作用機(jī)制則不詳。白蘞與制川烏、黑附片分別合用時(shí),可使心肌收縮力的增強(qiáng)作用減弱和消除;而白蘞與制草烏除1∶4合用組外,均表現(xiàn)作用增強(qiáng)。白蘞與制川烏合用可降低單用白蘞時(shí)對(duì)金黃色葡萄球菌生長(zhǎng)的抑制作用。白及與制川烏合用在小鼠的急性毒性和家兔的亞急性毒性試驗(yàn)中均未發(fā)現(xiàn)毒性增強(qiáng),對(duì)藥效亦無(wú)明顯影響。白及與生川烏、草烏、生附片合用,未見(jiàn)毒性反應(yīng),且能協(xié)同興奮迷走神經(jīng),促進(jìn)血液循環(huán),保護(hù)胃黏膜。研究者發(fā)現(xiàn)生川烏、制川烏分別與白及合用均未見(jiàn)增毒作用,但前者在藥理作用上表現(xiàn)為相加作用,后者則為拮抗作用。我們認(rèn)為如果在相加或拮抗的藥理作用機(jī)制上展開(kāi)研究,則更具有學(xué)術(shù)價(jià)值。2“紫草之后的蜿蜒水景”2.1-gp的抑制作用馬山認(rèn)為藻類(lèi)本身無(wú)毒,與甘草配伍亦不致出現(xiàn)“相反”,其毒性乃是藻類(lèi)黏著河豚卵所致。甘草次酸可抑制豚鼠甲狀腺的功能,從這一點(diǎn)上看以海藻配甘草治療癭瘤最為合理。海藻與甘草合用后對(duì)P2-gp產(chǎn)生一定的抑制作用,這可能是兩者合用產(chǎn)生毒性的一種機(jī)制。海藻與甘草配伍對(duì)大鼠毛色、進(jìn)食、活動(dòng)、體重、臟器系數(shù)無(wú)影響,對(duì)血液系統(tǒng)、肝功能、心肌酶、腎功能、肝藥酶會(huì)產(chǎn)生一定的影響,且與配伍比例有關(guān)。更進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),兩者者以1∶1和3∶1比例配伍合用有一定治療效能;以3∶1和1∶3比例配伍合用時(shí)能顯著提高小鼠肝勻漿細(xì)胞色素P450含量,對(duì)肝藥酶有誘導(dǎo)作用,可認(rèn)為海藻與甘草按這兩比例配伍時(shí)可影響方劑中藥物的代謝。我們認(rèn)為如果適當(dāng)增設(shè)兩藥配伍的比例組數(shù)與藥液濃度梯度,則有利于探尋最優(yōu)配伍比例,減少濃度依賴(lài)性和飽和性對(duì)結(jié)果的影響。2.2以甘草、大鏢等為整體藥劑配伍對(duì)cyp1a酶活性的影響甘遂、芫花、大戟與甘草合用,表現(xiàn)毒性增強(qiáng),同時(shí)也證明其毒性的程度與甘草伍用的劑量有密切的關(guān)系。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),甘遂與甘草1∶1配伍毒性最大;1∶2或2∶1配伍毒性次之;1∶4或4∶1配伍時(shí)毒性最小,并且在部分指標(biāo)上毒性低于單味甘遂。甘遂、芫花、大戟和甘草合用與單用甘草相比,在CYP1A2酶活性的表達(dá)上為拮抗作用,且合用后抑制了CYP1A2的酶活性。大戟、甘草合用后消除了甘草單用對(duì)CYP2E1酶活性的誘導(dǎo)作用,兩者可能存在基于藥物代謝酶機(jī)理的相反作用。我們認(rèn)為加深P450酶系調(diào)控和代謝研究,有利于新藥篩選、發(fā)現(xiàn)藥物相互作用及藥物安全性評(píng)價(jià)。3“所有參與實(shí)驗(yàn)的人都是野生的”3.1對(duì)檢測(cè)的認(rèn)識(shí)“諸參”與藜蘆配伍后的“反”與“不反”在于各配伍用量。人參與藜蘆合用,人參的適應(yīng)原樣作用消失,且毒性增加;玄參、苦參與藜蘆合用可引起心率不齊及血壓下降;丹參與藜蘆合用后丹參酮ⅡA含量略有下降。高曉山在右歸飲中加入少量藜蘆形成人參與藜蘆相反藥對(duì),則全方的補(bǔ)益作用明顯受到干擾妨害,但未見(jiàn)嚴(yán)重的不良后果,因此提出“妨害治療”之說(shuō),這對(duì)“十八反”的認(rèn)識(shí)有著重要的指導(dǎo)意義。我們認(rèn)為“妨害治療”為“十八反”注入了新活力,加以理論完善和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證則對(duì)今后的中醫(yī)臨床治療用藥有著重要的指導(dǎo)意義。3.2赤瞳不反饋說(shuō)黎蘆對(duì)肝、腎功能均有明顯的損傷,但與細(xì)辛合用未見(jiàn)損傷明顯加重或毒性明顯增強(qiáng)。赤芍與藜蘆配伍前后溶出的芍藥苷、藜蘆生物堿無(wú)明顯變化,也未見(jiàn)新的化合物生成,故支持赤芍不反藜蘆的觀點(diǎn)。從細(xì)辛、藜蘆單煎液和混煎液在BPI離子流指紋圖譜的表現(xiàn)上來(lái)看,合用混煎后細(xì)辛中有八個(gè)分子離子、藜蘆中有十個(gè)分子離子峰峰面積變化超過(guò)9%以上,即細(xì)辛“反”藜蘆是具有一定道理的。4“十八反”聯(lián)用可行性分析綜上所述,從“反藥”合用的研究結(jié)果來(lái)看,較傾向于沒(méi)有毒副作用的看法。部分文獻(xiàn)報(bào)道存在“相反”現(xiàn)象,但其論述未能清楚地表明相反二藥配伍是療效降低還是毒性增強(qiáng),但“反”為“增毒”的觀點(diǎn)被大多數(shù)人所贊同。目前對(duì)于“增毒”觀點(diǎn)的研究主要集中在毒效的觀察,對(duì)于毒性的作用機(jī)制和物質(zhì)基礎(chǔ)探討較少。另外同樣的藥物研究,卻出現(xiàn)若干研究者所報(bào)道的結(jié)果不同,這主要責(zé)之于藥材來(lái)源、動(dòng)物模型、病生理模型及給藥方式的不規(guī)范。我們探討