四逆散研究進(jìn)展

四逆散研究進(jìn)展

柴胡、桔梗、白芍和甘草。最初出現(xiàn)在《張仲景的傷寒論》第318條中。原文：“少陰病、四逆、咳嗽、心悸、小便、腹痛、排水困難、嚴(yán)重腹瀉”。”該方具有透邪解郁、疏肝理氣的功效,現(xiàn)收于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第九冊(WS3-B-1724-94),臨床主要用于胃腸道疾病、肝膽疾病和婦科疾病等。本方僅四味藥,但選藥精煉,配伍嚴(yán)謹(jǐn),被后世贊譽(yù)為疏肝之祖方,歷來備受醫(yī)家青睞;而四逆散類方多達(dá)456首,功用12種之多。筆者對有關(guān)四逆散的研究進(jìn)展作一綜述,并提出存在的問題,以期為四逆散的臨床應(yīng)用和研究開發(fā)提供參考。1植物抗氧化藥物及藥-植物酚四逆散中柴胡的主要有效成分為五環(huán)三萜類柴胡皂苷a-f和揮發(fā)油,具有鎮(zhèn)靜、解熱鎮(zhèn)痛、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等功能;白芍中含有豐富的單萜苷類化合物,以芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、羥基芍藥苷和氧芍藥苷等為主,具有多途徑抑制自身免疫反應(yīng),以及抗炎、止痛、保肝和抑制自身免疫等多種藥理作用;枳實主要含有黃酮類、生物堿類、揮發(fā)油類等成分,具有調(diào)節(jié)腸胃運(yùn)動、調(diào)節(jié)子宮功能、升壓、強(qiáng)心、抗氧化、抗菌、鎮(zhèn)痛、抗血栓等藥理作用;甘草的活性成分是三萜皂苷和黃酮類化合物,具有抗?jié)?、抗炎、解痙、抗氧化、抗病毒、抗癌、抗抑郁、保肝、祛痰和增強(qiáng)記憶力等多種藥理活性。四逆散化學(xué)成分的研究主要集中在單味藥有效成分的分離與鑒別,有關(guān)復(fù)方的研究未見報道。2臨床應(yīng)用作用藥理作用和臨床應(yīng)用是目前四逆散復(fù)方的主要研究內(nèi)容。其中藥理作用包括保肝作用、降血脂、改善動脈硬化、增強(qiáng)胃腸推進(jìn)功能、增強(qiáng)免疫功能、抗休克作用、催眠作用、解痙作用和改善微循環(huán)等,臨床應(yīng)用為胃炎、腸易激綜合征、膽管疾病、腸道疾病、肝臟疾病、婦科疾病等。2.1逆散的臨床應(yīng)用黃獻(xiàn)華等將120例非酒精性脂肪性肝病患者隨機(jī)分為2組,治療組60例采用四逆散加味合用多烯磷脂酰膽堿治療,對照組60例單純采用多烯磷脂酰膽堿治療。在2組患者治療前后分別觀察臨床癥狀,檢測血膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白及血黏度。結(jié)果治療組總有效率為91.67%,對照組總有效率為85%,治療組療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。彭漢光等采用復(fù)合致病因素造成大鼠脂肪肝模型,以加味四逆散為治療組,脂必妥片為對照組,研究加味四逆散對脂肪肝大鼠肝組織PPARαmRNA表達(dá)的影響。結(jié)果加味四逆散能增加脂肪肝大鼠肝組織PPARαmRNA的表達(dá),提示加味四逆散促進(jìn)PPARαmRNA表達(dá)可能是臨床治療脂肪肝的重要機(jī)制之一。龔時賢采用四逆散合用茵陳和薏苡仁治療乙型肝炎42例,結(jié)果總有效率為90.5%,提示本方有化濕解毒、疏肝理氣的功效,對治療乙型肝炎有較好療效。鄭秀英等將功能性消化不良患者分為2組:治療組采用四逆散加味,對照組用西沙必利,2組均治療4周。結(jié)果治療組40例總有效率98%,對照組26例總有效率77%,治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。王夢等采用應(yīng)激性胃潰瘍試驗、胃排空試驗、小腸推進(jìn)試驗、醋酸扭體試驗和戊巴比妥鈉閾下催眠試驗觀察四逆散提取物的作用。結(jié)果四逆散提取物具有抗大鼠水浸應(yīng)激性胃潰瘍作用,能促進(jìn)小鼠胃排空和小腸推進(jìn)功能,并具有減少醋酸致小鼠扭體反應(yīng)及增加戊巴比妥鈉閾下劑量小鼠入睡數(shù)的作用。提示四逆散提取物具有抗?jié)儭⒃鰪?qiáng)胃腸動力、鎮(zhèn)痛和催眠作用。Yu等將47例便秘癥為主的腸易激綜合征患者隨機(jī)分為治療組(n=24)和對照組(n=23),另外選擇健康組(n=22)。治療組給予四逆散制劑,對照組給予西沙必利,治療時間8周,以癥狀評分和直腸測壓為指標(biāo)。和健康組比較,治療前治療組的直腸感覺閾值、直腸最大耐受容積顯著降低(P均<0.05),治療后均提高(P均<0.05),治療組的總有效率優(yōu)于對照組(P<0.05),而復(fù)發(fā)率低于對照組(P<0.01),提示四逆散對便秘為主的腸易激綜合征有較好療效。盧健等采用免疫法造模潰瘍性結(jié)腸炎(UC)大鼠,以一般狀況、結(jié)腸組織大體情況、結(jié)腸組織病理變化、胸腺指數(shù)、脾臟指數(shù)和結(jié)腸組織核因子-κB(NF-κB)活性作為指標(biāo)。結(jié)果顯示四逆散及其不同配伍能顯著降低結(jié)腸損傷程度(P<0.01),提高模型大鼠的胸腺指數(shù)(P<0.05)與脾臟指數(shù)(P<0.01),降低NF-κB活性。故認(rèn)為四逆散能夠干預(yù)實驗性UC,其作用可能是通過刺激免疫器官分泌免疫細(xì)胞,抑制NF-κB的激活來實現(xiàn)的,四逆散全方作用最為理想。林華將慢性膽囊炎患者分為2組,治療組用四逆散合用茵陳治療,對照組用阿托品或山莨菪堿肌注,50%硫酸鎂30mL口服。結(jié)果治療組總有效率為91.7%,對照組為79.2%,2組比較有顯著性差異(P<0.05)。2.2小鼠腦皮質(zhì)-氨基丁酸a受體的相關(guān)因素李廷利等研究認(rèn)為四逆散能明顯延長閾上劑量戊巴比妥鈉所致小鼠睡眠時間,縮短入睡潛伏期,增加閾下劑量戊巴比妥鈉致小鼠入睡率。四逆散上調(diào)小鼠大腦皮質(zhì)γ-氨基丁酸A受體的αl和α5亞單位的mRNA表達(dá),依賴于5-羥色胺的存在,適當(dāng)增加NO含量、降低小鼠全腦的SP(P物質(zhì))、IL-lβ和TNF-α,通過以上多靶點作用機(jī)制改善睡眠。Wang等將四逆散用于慢性束縛應(yīng)激模型,利用水迷宮實驗測定小鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力、沖動行為和體質(zhì)量,結(jié)果顯示四逆散抑制沖動行為,逆轉(zhuǎn)慢性束縛應(yīng)激誘導(dǎo)的損傷,發(fā)揮慢性束縛應(yīng)激模型的治療作用。2.3乳腺癌增強(qiáng)增生癥肝失疏泄在婦科疾病病機(jī)中有著廣泛的病理基礎(chǔ),疏肝調(diào)肝為婦科疾病治療的基本法則,而疏肝條肝基礎(chǔ)方四逆散不失為治療婦科疾病的基礎(chǔ)方。楊曉虹報道采用四逆散治療痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)期諸癥和急慢性盆腔炎獲得成功。林振文等用四逆散加減治療乳癖(即乳腺小葉增生癥)1~3個療程,結(jié)果顯效(癥狀及腫塊消失)268例,有效49例,無效33例。段愛英等采用四逆散加味治療76例不孕癥患者,總有效率84%,提示四逆散具有促進(jìn)排卵、促使受孕的作用。3逆散規(guī)劃設(shè)計及應(yīng)用四逆散的主要化學(xué)成分為苷類和黃酮類,故提取以水提為主,精制用大孔樹脂富集。而分析方法常用薄層色譜法鑒別和高效液相色譜法測定有效成分含量。陳超超等采用高效液相色譜法,以芍藥苷、柚皮苷、甘草酸單銨鹽及柴胡皂苷a含量和出膏率的綜合評分作為評價指標(biāo),比較按古代方劑、日本標(biāo)準(zhǔn)煎劑、傳統(tǒng)經(jīng)驗、醫(yī)院煎藥規(guī)定以及制備中藥顆粒不同煎煮方法制備的四逆散煎劑。結(jié)果顯示按傳統(tǒng)經(jīng)驗煎煮方法所制的四逆散煎劑綜合評分最高。李春成等應(yīng)用大孔吸附樹脂純化四逆散的水煎液,從主要成分含量、指紋圖譜、總固形物得率、除雜試驗等多角度不同層次比較分析不同純化產(chǎn)物與活性部位成分群的相似度和純化效果。結(jié)果表明HP20大孔吸附樹脂對該復(fù)方的活性成分分離效果好,吸附容量大,易洗脫。劉海等采用醇沉、陶瓷膜超濾、大孔樹脂吸附3種方法精制四逆散水提液,以4種有效成分保留率等為指標(biāo),對各方法精制效果進(jìn)行對比。超濾法對柴胡皂苷a保留效果較好,醇沉法保留芍藥苷和柚皮苷優(yōu)勢明顯,大孔樹脂吸附法則能很好地保留柴胡皂苷a和柚皮苷。劉友平等采用薄層色譜法對四逆散顆粒制劑中柴胡、白芍、枳實、甘草進(jìn)行了定性鑒別;采用反相高效液相色譜法對制劑中白芍所含芍藥苷進(jìn)行了含量測定。王躍生等選取芍藥苷作為四逆散中各成分的參照“內(nèi)標(biāo)”,在不同的波長下測定各成分相對于內(nèi)標(biāo)成分的校正因子,利用校正因子和芍藥苷對四逆散中柚皮苷、橙皮苷、甘草酸和新橙皮苷進(jìn)行測定,通過比較外標(biāo)法與內(nèi)標(biāo)多控法測定的結(jié)果,表明內(nèi)標(biāo)多控法對中藥復(fù)方多成分質(zhì)量控制是可行的、實用的。4復(fù)方配伍對形成基因型別生物利用度的測定劉東鋒等比較中藥復(fù)方四逆散中芍藥苷與其單體形式之間藥動學(xué)行為的差異,結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)方配伍后芍藥苷的生物利用度顯著降低。提示芍藥苷可能不僅以原形藥的形式發(fā)揮藥理作用,還存在經(jīng)腸道菌群和肝藥酶作用后的活性代謝物,配伍組方后其他化學(xué)成分促進(jìn)了芍藥苷的代謝轉(zhuǎn)化。5離技術(shù)和波譜分析技術(shù)由以上國內(nèi)外研究現(xiàn)狀可以看出:①對四逆散的研究主要在藥理作用和臨床應(yīng)用方面,而且僅對藥物進(jìn)行簡單的煎煮后給藥,尚未見其有效成分的進(jìn)一步精制的研究,因此將其利用現(xiàn)代色譜分離技術(shù)(硅膠柱色譜、凝膠柱色譜、制備薄層色譜和制備高效液相色譜等技術(shù))和波譜分析技術(shù)(1H-NMR,13C-NMR,2D-NMR,MS,IR,UV等技