2023CSCO腫瘤治療所致血小板減少癥診療指南

91腫瘤治療所致血小板減少癥診斷原則·52腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則·192.2輸注血小板的應(yīng)用·222.3促血小板生長因子的應(yīng)用·252.4不同人群腫瘤治療所致血小板減少癥的治療·30附錄1附錄2附錄3附錄41證據(jù)特征CSCO專家共識度類別水平來源高嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膍eta分析、大型隨機(jī)對照研究一致共識(支持意見≥80%)高嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膍eta分析、大型隨機(jī)對照研究基本一致共識(支持意見60%～<80%)稍低一般質(zhì)量的meta分析、小型隨機(jī)對照研究、設(shè)計良好的大型回顧性研究、病例-對照研究一致共識(支持意見≥80%)稍低一般質(zhì)量的meta分析、小型隨機(jī)對照研究、設(shè)計良好的大型回顧性研究、病例-對照研究基本一致共識(支持意見60%～<80%)3低非對照的單臂臨床研究、病例報告、專家觀點(diǎn)無共識，且爭議大(支持意見<60%)推薦等級標(biāo)準(zhǔn)級推薦1A類證據(jù)和部分2A類證據(jù)CSCO指南將1A類證據(jù)，以及部分專家共識度高且在中國可及性好的2A類證據(jù)，作為|級推薦。具體為：適應(yīng)證明確、可及性好、腫瘤治療價值穩(wěn)定，納入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》的診治措施級推薦1B類證據(jù)和部分2A類證據(jù)CSCO指南將1B類證據(jù)，以及部分在中國可及性欠佳，但專家共識度較高的2A類證據(jù)，作為Ⅱ級推薦。具體為：國內(nèi)外隨機(jī)對照研究，提供高級別證據(jù)，但可及性差或者效價比不高；對于臨床獲益明顯但價格較貴的措施，考慮患者可能獲益，也可作為Ⅱ級推薦級推薦2B類證據(jù)和3類證據(jù)對于某些臨床上習(xí)慣使用，或有探索價值的診治措施，雖不足，但專家組意見認(rèn)為可以接受的，作為Ⅲ級推薦22中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCo)腫瘤治療所致血小板減少癥診療指南中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCo)腫瘤治療所致血小板減少癥診療指南是指抗腫瘤化療藥物對骨髓產(chǎn)生抑制作用，尤其是對巨核系細(xì)胞產(chǎn)生抑計數(shù)低于正常值的一種最常見的腫瘤治療并發(fā)癥，是臨床常見的血液系統(tǒng)毒性反從而危及患者生命，并影響治療效果、增加醫(yī)療費(fèi)用[。當(dāng)血小板計數(shù)<50×10°L時，可引起皮膚黏膜出血，患者在承受手術(shù)和侵襲性創(chuàng)傷性檢查中存在一定風(fēng)險；當(dāng)血小板計數(shù)<20×10°元時，有自發(fā)性出血的高危險性；當(dāng)血小板計數(shù)<10×10L時，則有自發(fā)性出血的極高危險性。但是隨著腫瘤靶向治療、免疫治療等不斷取得進(jìn)展并廣泛應(yīng)用于臨床，單藥和也被不同腫瘤的診療指南收錄。這些新近出現(xiàn)的治療手段也會導(dǎo)致血乳腺癌靶向治療藥物安全性管理專家共識》《抗體藥物偶聯(lián)物治療惡性腫瘤臨床應(yīng)用專家共識(2020版)》《中國食管癌放射治療指南(2020年版)》《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南2021》對各種腫瘤治療手段所致血小板減少癥的管理進(jìn)行了推薦，這些建議大多指腫瘤患者在疾病治療過程中因抗腫瘤治療導(dǎo)致的血小板減少癥，包括既更多一手腫瘤指南、專家共識、醫(yī)學(xué)資料等，請關(guān)33腫瘤治療所致血小板減少癥診斷原則腫瘤治療所致血小板減少癥診斷原則[2]1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)2.發(fā)病前應(yīng)有確切的應(yīng)用某種能引起血小板減少的化療藥物(或腫瘤靶向、免疫等治療藥物),且3.排除其他導(dǎo)致血小板減少癥的原因，特別是排除所患基礎(chǔ)病變和合并癥，如再生障礙性貧血、4.排除使用能夠引起血小板減少的非抗腫瘤(包括化療、靶向、免疫治療等)藥物，如磺胺類藥物等。6.患者伴或不伴出血傾向，如皮膚出血點(diǎn)、瘀斑或原因不明的鼻出血等表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的器a化療藥物引起血小板減少的主要原因是化療藥物對巨核系細(xì)胞的抑制作用所導(dǎo)致的血小板生成不足和/或免疫及非免疫因素導(dǎo)致的血小板過度破壞。許多化療藥物和聯(lián)合化療方案均可導(dǎo)致不同程度的血小板減少4,通常在化療后3~4天出現(xiàn)。血小板計數(shù)最低點(diǎn)出現(xiàn)的時間和降低A腫瘤治療所致血小板減少癥診斷原則腫瘤治療所致血小板減少癥診斷原則幅度視所用的化療藥物種類、劑量、是否聯(lián)合用藥及患者的個體差異和化療次數(shù)而不同。即使是同一化療方案，隨著療程的累加，對于同一個患者引起的CTIT會越來越嚴(yán)重，主要是由于化療藥物劑量的累積而造成持續(xù)骨髓抑制[5]。腫瘤患者的血小板減少癥也可伴隨任何感染或藥物不良反應(yīng)。而且，血小板減少癥的診斷會增加腫瘤患者的焦慮和恐懼感。b化療藥物對巨核系細(xì)胞產(chǎn)生抑制和破壞作用，從而影響巨核細(xì)胞生成和血小板釋放功能，因此化療結(jié)束初期對外周血中成熟血小板的影響并不明顯。血小板的正常壽命為8~10天，腫瘤化療后，血小板計數(shù)一般在化療后第5天開始下降，第14天達(dá)到最低點(diǎn)，之后緩慢上升，在第c每種化療藥物引起血小板減少癥原因不同：①烷化劑多影響干細(xì)胞，如白消安和卡鉑這類藥物對干細(xì)胞有抗有絲分裂的作用，能導(dǎo)致血小板生成減少和更持續(xù)更難以糾正的血小板減少癥。②一些常見的細(xì)胞毒性藥物，如環(huán)磷酰胺(CTX),對處于發(fā)育更晚階段的祖細(xì)胞具有抗有絲分裂作用，引起的血小板減少癥通常持續(xù)時間更短，而且是積累漸進(jìn)的。③還有一些治療會促進(jìn)靶向治療藥物引起的血小板減少癥機(jī)制研究比較少。已有的研究表明，導(dǎo)致血小板減少癥的機(jī)制因藥物結(jié)構(gòu)不同而不盡相同，有的是免疫因素所致，有的是骨髓抑制引起的。蛋白酶體抑制劑，如硼替佐米，其通過抑制核因子kB而影響成熟的巨核細(xì)胞釋放血小板的能力。曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物(T-DM1)誘導(dǎo)的血小板減少癥很大程度上是由DM1誘導(dǎo)的巨核細(xì)胞損傷所介導(dǎo)的，而對成熟巨核細(xì)胞的影響較小[6;而貝伐珠單抗則可引起急性且嚴(yán)重的免疫性血腫瘤治療所致血小板減少癥診斷原則腫瘤治療所致血小板減少癥診斷原則88因此推測貝伐珠單抗導(dǎo)致血小板減少的機(jī)制可能是免疫介導(dǎo)的血小板外周破壞。也存在其他導(dǎo)致血小板減少癥的原因，在使用PARP抑制劑的情況下，血小板減少的原因已被證明與巨核細(xì)胞增殖和成熟的可逆性減少有關(guān)9。目前腫瘤免疫治療藥物導(dǎo)致血小板減少癥的機(jī)制尚不清楚，主要可能與活化的T細(xì)胞與免疫檢查點(diǎn)的潛在移除相關(guān)[。d化療引起的血小板減少癥的發(fā)生率因使用不同藥物而有很大差異，其中基于吉西他濱和鉑類的治療方案發(fā)生率最高3。一項在對接受62071種化療方案的43495例患者的分析發(fā)現(xiàn)：以鉑類為基礎(chǔ)的治療方案，3級和4級血小板減少癥的發(fā)生率分別為6.5%和4.1%;以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的治療方案3級和4級血小板減少癥的發(fā)生率分別為3.0%和2.2%;基于吉西他濱的治療方案，3級和4級血小板減少癥的發(fā)生率分別為7.8%和3.4%;以紫杉烷為基礎(chǔ)的方案，3級和4級血小板減少癥的發(fā)生率分別為1.4%和0.5%。在可獲得數(shù)據(jù)的10582種方案中，2.5%的患者需要輸注血小板(1.0%接受鉑類治療方案，0.6%接受蒽環(huán)類藥物治療，1.8%接受吉西他濱治療，0.3%接受紫杉烷治療)。附錄1為不同化療方案下，血小板減少癥發(fā)生率的報告。ICE(異環(huán)磷酰胺、酰胺、達(dá)卡巴嗪)方案所致的血小板減少癥，其血小板最低點(diǎn)出現(xiàn)相對較早，而卡鉑、美法侖、e化療聯(lián)合放療(包括同步放化療)導(dǎo)致的血小板減少癥除了化療藥物的因素之外，放射線通過電離作用使自由基增加，造成DNA損傷，甚至雙鏈斷裂，從而導(dǎo)致造血干細(xì)胞凋亡、分化、衰老及造血干細(xì)胞龕損傷而影響造血"。腫瘤治療所致血小板減少癥診斷原則腫瘤治療所致血小板減少癥診斷原則抗卵巢癌藥物PARP抑制劑(奧拉帕利和尼拉帕利)會導(dǎo)致血液系統(tǒng)毒性。研究發(fā)現(xiàn)在12個隨使用PARP抑制劑后，有15.9%發(fā)生血小板減少(95%CI9.5%~25.4%),32.9%發(fā)生中性粒細(xì)胞減少(95%CI20.5%~48.3%)和9.1%發(fā)生貧血(95%CI5.1%~15.7%)[12]。在大型臨床試驗中PARP抑制劑引起血小板減少的發(fā)生率見下表[。血小板減少1~4級奧拉帕利(2期，F(xiàn)DA標(biāo)簽)盧卡帕利(3期)尼拉帕利(3期)99腫瘤治療所致血小板減少癥診斷原則腫瘤治療所致血小板減少癥診斷原則f根據(jù)2018年美國臨床腫瘤學(xué)會發(fā)表的《免疫檢查點(diǎn)抑制劑不良事件的臨床實(shí)踐指南》,免疫檢immunecheckpointinhi3~4級血小板減少癥為4.3%(3%~6%)。有研究對9324例患者的meta分析顯示，ICI引起的血小板減少癥發(fā)生率為2.8%1。指出在ICI治療中大多數(shù)血小板減少癥的發(fā)生時間在ICI用藥后12周之內(nèi)，中位時間約41天。進(jìn)行1262個化療療程，結(jié)果顯示30%的化療周期由于血小板減少癥而推遲治療或減少劑量，共111個(9%)化療周期發(fā)生出血事件，22%發(fā)生出血事件后化療推遲或減少劑量。如何調(diào)整治療方案取決于使用的藥物和血小板減少癥的嚴(yán)重程度。對于1級或2級CTIT,通常推遲腫瘤治療所致血小板減少癥診斷原則腫瘤治療所致血小板減少癥診斷原則化療1周或2周，而嚴(yán)重的CTIT(<50×10°/L),還需要減少化療劑量。化療劑量不足會降低某些惡性腫瘤的治療效果，乳腺癌患者的化療劑量減低至目標(biāo)劑量的85%以下，其總生存期和血小板計數(shù)水平相關(guān)，血小板計數(shù)<10×10°L和血小板計數(shù)為(20~50)×10°L患者的費(fèi)用與血更多一手腫瘤指南、專家共識、醫(yī)學(xué)資料等，請關(guān)注“放瘤班”微信公眾號!血小板減少程度分級1級：75×10/L≤PLT<100×10/L2級：50×10?/L≤PLT<75×10/L3級：25×10/L≤PLT<50×10/L4級：PLT<25×10/L5級：因血小板減少發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致的死亡出血嚴(yán)重程度分級出血嚴(yán)重程度分級重度：有出血癥狀，包括皮膚黏膜出血，消化生殖系統(tǒng)及顱內(nèi)出血等腫瘤治療所致血小板減少癥診斷原則腫瘤治療所致血小板減少癥診斷原則abc給予對癥治療。腫瘤治療所致血小板減少癥診斷原則腫瘤治療所致血小板減少癥診斷原則當(dāng)血小板計數(shù)<100×10L時，應(yīng)主要考慮以下評估1.EDTA相關(guān)假性血小板減少癥2.骨髓轉(zhuǎn)移癌3.彌散性血管內(nèi)凝血5.原發(fā)免疫性血小板減少癥6.感染7.藥物所致【注釋】抗凝藥(如枸櫞酸鹽),而非EDTA,發(fā)生率為0.07%~0.21%,患者的血小板計數(shù)是完全正常的，腫瘤治療所致血小板減少癥診斷原則腫瘤治療所致血小板減少癥診斷原則不用干預(yù)(20。b骨髓轉(zhuǎn)移癌：是腫瘤血行播散的結(jié)果，以乳腺癌、肺癌和前列腺癌等常見。骨髓微環(huán)境受到破壞可以導(dǎo)致幼粒細(xì)胞、幼紅細(xì)胞增多。這種病癥定義為外周血出現(xiàn)不成熟粒細(xì)胞、淚滴狀紅細(xì)胞和有核紅細(xì)胞，雖然幼粒細(xì)胞、幼紅細(xì)胞增多可能是源于造血系統(tǒng)惡性腫瘤，但更常見于骨髓轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞浸潤骨髓，除了血小板減少外，還常伴隨貧血。骨髓轉(zhuǎn)移癌的確診依靠骨髓涂片或活檢見到成團(tuán)的癌細(xì)胞。80%的癌細(xì)胞浸潤骨髓可以造成血細(xì)胞減少癥1。常出現(xiàn)在有膿毒癥、惡性腫瘤(特別是急性早幼粒細(xì)胞白血病)的患者中。DIC的診斷，要求有基礎(chǔ)疾病(腫瘤，尤其是分期較晚的腫瘤)、出血表現(xiàn)(常常是穿刺部位的出血、瘀斑)和實(shí)驗室瘤患者的隊列研究，其中76例(6.8%)診斷為DIC。發(fā)生DIC的重要危險因素包括年齡>60歲d脾功能亢進(jìn)：同時存在脾腫大和全血細(xì)胞減少，提示脾功能亢進(jìn)，即腫大的脾臟使血細(xì)胞隔離和/或過度破壞，所有的血細(xì)胞系都可能受累。脾臟腫大使大量的血小板在脾臟潴留、消耗，導(dǎo)致患者血小板減少。腫瘤患者脾功能亢進(jìn)多見于肝炎后肝硬化繼發(fā)肝癌的患者，也多見于血液并對其進(jìn)行分類，評估脾腫大不同病因的相對發(fā)生率：肝臟疾病為33%(肝硬化),血液系統(tǒng)惡性腫瘤為27%(淋巴瘤),感染為23%(獲得性免疫缺陷綜合征，心內(nèi)膜炎)[23。腫瘤治療所致血小板減少癥診斷原則腫瘤治療所致血小板減少癥診斷原則e免疫性血小板減少癥(immunethrombocytopenia,ITP):是一種獲得性血小板減少癥，由抗血對血小板的自身抗體，導(dǎo)致了血小板在脾臟等過多消耗，以及血小板生成不足。此外，1%的霍奇金病患者，2%~10%的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者和0.76%非霍奇金淋巴瘤(NHLs)患者會發(fā)生繼發(fā)性血小板減少癥[24,這些患者對激素、血小板生成素受體激動劑、利妥昔單抗、脾切除術(shù)的療效反應(yīng)與原發(fā)性ITP患者相同，治療潛在淋巴瘤可能更有效。f感染：感染不僅可以加速血小板的清除，使血小板的壽命縮短，還可以導(dǎo)致消耗性凝血病，使低血小板的存活率。還有一些病毒(如巨細(xì)胞病毒感染)會抑制免疫缺陷患者的血小板在骨髓生成，此外人免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染都會造成血小板減少。嚴(yán)重感染如膿毒癥，也會造成血小板減少，可能的機(jī)制為：①骨髓造血受抑制，其中包括產(chǎn)血小板的巨核細(xì)胞，致血小板生成障礙。②膿毒血癥時，內(nèi)皮細(xì)胞損傷所致外源性凝血途徑、內(nèi)毒素介導(dǎo)的內(nèi)源性凝血途徑啟動，激活血小板參與凝血形成血栓，導(dǎo)致血小板被大量消耗。③激活的血小板釋放各種細(xì)胞因子，激活免疫細(xì)胞，其中包括網(wǎng)狀內(nèi)皮吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，參與血小板清除。④膿毒血癥常合并DIC,高凝期時血栓形成，血小板大量消耗，最后產(chǎn)生消耗性出血[2]。感染g藥物所致：抗生素如萬古霉素、利奈唑胺、氯霉素和抗病毒藥物(如更昔洛韋)通常通過直接骨髓毒性誘導(dǎo)血小板減少癥或藥物依賴性抗血小板抗體的免疫破壞。利奈唑胺是人工合成的唑烷腫瘤治療所致血小板減少癥診斷原則腫瘤治療所致血小板減少癥診斷原則酮類抗生素，用于治療革蘭氏陽性球菌引起的感染，包括由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)引起的疑似或確診院內(nèi)獲得性肺炎以及耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染。但是利奈唑胺的不良反應(yīng)有骨髓抑制，包括貧血、白細(xì)胞減少和血小板減少等各類血細(xì)胞減少。氯霉素會引起不可逆的骨髓損傷、再生障礙性貧血和血小板減少。左氧氟沙星也會引起血小板減少和貧血(發(fā)生率更多一手腫瘤指南、專家共識、醫(yī)學(xué)資料等，請關(guān)注“放瘤班”微信公眾號!參考文獻(xiàn)VADHANRAJSManagementofchemotherapyinducedthrombotherapydosemodificationamongso腫瘤治療所致血小板減少癥診斷原則腫瘤治療所致血小板減少癥診斷原則germlineBRCAmutatedadvancedoGUNDERSONCCMATULONISUMOOREKNManagementofthetoxPETRELLIFARDITORBORGO[15]中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會.中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南，北[16]莊俊玲，趙靜婷，郭瀟瀟，等.免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)血液毒性處理的臨床診療建議.中國肺癌雜腫瘤治療所致血小板減少癥診斷原則腫瘤治療所致血小板減少癥診斷原則SHIBATAKNAKATSUMIYKASAHARAKetalAnal[19]CTCAEfiles.[2023-httpsevsncinihgovftplCTCAEAbouthtmlSALAMAAAutoimmuneThrombocytopeniacomplicatedbPOCKETTRDCASTELLANODMCEWANPetalTHAMZEHCOGNASSEHDAMIENPCteria.FrontImmunol,2015,6:82.KUTERDJTILLOTSONGSHematologi2腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則I級推薦出血輸注血小板或輸注血小板+rhTPO或rhIL-11(1A類)海曲泊帕(2A類)(2B類)蘆曲泊帕、羅普司亭(2B類)出血血小板計數(shù)輸注血小板或輸注血小板+rhTPO或rhIL-11(1A類)海曲泊帕(2A類)(2B類)阿伐曲泊帕、艾曲泊帕、蘆曲泊帕、羅普司亭(2B類)10×10%<血小板rhTPO或rhIL-11(1A類)海曲泊帕(2A類)(2B類)蘆曲泊帕、羅普司亭(2B類)咖啡酸片(3類)75×10%≤血小板情況(1A類),可根據(jù)臨aCTIT的治療包括輸注血小板和給予促血小板生長因子。促血小板生長因子有重組人血小板腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則阿伐曲泊帕(Avatrombopag)、海曲泊帕[35]和蘆曲泊帕。目前，在中國只有rhTPO和rhIL-11被國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療CIT。證據(jù)水平根據(jù)牛津大學(xué)EBM中心關(guān)于文獻(xiàn)類型的5級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級[6],CTIT治療的流程見附錄3crhIL-11是將含人白介素-11融合蛋白基因的重組質(zhì)粒轉(zhuǎn)化大腸桿菌，使其高效表達(dá)融合蛋白而制成。IL-11通過與IL-11受體和GP130蛋白結(jié)合激活下游通路進(jìn)行一系列的級聯(lián)反應(yīng)，IL-11時間，提高血小板最低值。在某些情況下，中性粒細(xì)胞減少和貧血的持續(xù)時間也縮短。eTPO受體激動劑類藥臨床較常用，現(xiàn)有臨床試驗的證據(jù)和真實(shí)世界的數(shù)據(jù)均顯示，TPO受體激分子非肽類促血小板生成素受體激動劑(TPO-RA),化學(xué)結(jié)構(gòu)與同類產(chǎn)品不同，且不具有肽類TPO-RA(如羅普司亭)的免疫原性[3]。海曲泊帕可通過與血小板生成素受體(TPO-R)的跨膜區(qū)相結(jié)合，激活TPO-R依賴的STAT、PI3K和ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，刺激巨核細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)血小板生成[3.9.10]。海曲泊帕在CIT患者中Ⅱ期注冊研究[結(jié)果已公布，Ⅲ期臨床研究正腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則血小板輸注基本原則血小板計數(shù)<10×10/L的輸血適用于大多數(shù)患者基本原則大多數(shù)其他大手術(shù)內(nèi)鏡檢查操作50×10/L用于治療內(nèi)鏡操作20×10°/L適用于低風(fēng)險診斷操作中央導(dǎo)管放置腰椎穿刺血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者為(10~20)×10/L,無血液系統(tǒng)惡性腫腰椎穿刺骨髓穿刺/活組織檢查20×10/L腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則血小板輸注基本原則基本原則大多數(shù)其他大手術(shù)內(nèi)鏡檢查操作50×10/L用于治療內(nèi)鏡操作20×10?/L適用于低風(fēng)險診斷操作中央導(dǎo)管放置腰椎穿刺血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者為(10~20)×10/L,無血液系統(tǒng)惡性腫腰椎穿刺骨髓穿刺/活組織檢查20×10/L腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則【注釋】b從1單位捐獻(xiàn)血液中分離出的1單位血小板含有大約7×10°個血小板細(xì)胞，通常合并4~6單位這樣的血小板用于輸注。每單位單一供者(單采)血小板含(3~6)x10"個血小板細(xì)胞，相當(dāng)于c在血小板減少或血小板功能降低的出血患者中，血小板輸注可挽救生命。接受侵入性操作腰椎穿刺在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，血小板計數(shù)閾值為(10~20)×10/L,建議輸注血小板血小板計數(shù)閾值可以到(40~50)×10/L;腰椎穿刺在伴有免疫性血小板減少癥(ITP)的患腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則e對于有血小板消耗性疾病，包括ITP、DIC、肝臟疾出血時輸注血小板，或某些情況下針對侵入性操作輸注血小板。而在血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT),血小板輸注要慎重，僅在出現(xiàn)危及生命的出血時才腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則重組人血小板生成素●不符合血小板輸注指征的血小板減少癥患者，應(yīng)在血小板計數(shù)<100×10%L時應(yīng)用后6~24小時皮下注射●對于上一個化療周期發(fā)生過2級以上CTIT的患者或出血風(fēng)險較大的患者，建議給予二級預(yù)防治療1次，連續(xù)應(yīng)用14天當(dāng)血小板計數(shù)≥100×10L或血小板計數(shù)較用藥前升高50×10%時，應(yīng)及時停藥使用過程中應(yīng)定期1周2次，特殊患者可根據(jù)情況隔日1次腫痛治療所致血小板減少癥治療原則腫痛治療所致血小板減少癥治療原則【注釋】arhTPO可以減輕肺癌、惡性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、急性白血病等腫瘤患者CTIT的下降程度和縮短CTIT的持續(xù)時間，減少血小板輸注[7.1619,并利于按計劃需要進(jìn)行的下一步化療的順利brhTPO的用藥方法：惡性腫瘤患者因接受化療，其藥物劑量可從而需要升高血小板時，對于不符合血小板輸注指征的血小板crhTPO用藥注意事項：根據(jù)rhTPO的I期藥代動力學(xué)研究、耐受性研究等結(jié)果顯示[21-23],腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則規(guī)，一般1周2次，特殊患者可根據(jù)情況隔日1次，密切注意外周血血小板變化，當(dāng)血小板計腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則重組人白介素11不符合血小板輸注指征的血小板減少患者，實(shí)體瘤患者應(yīng)在血小板計數(shù)(25~75)×10%時應(yīng)用皮下注射，每日1次，至少連用7~10天化療抑制作用消失并血小板計數(shù)≥100×10%或至血小板計數(shù)較用藥前升高50×10%以上時停藥·rhIL-11會引起過敏或超敏●腎功能受損患者須減量使用。rhIL-11主要通過腎臟排泄。嚴(yán)重腎功能受損、肌酐清除率<30ml/min者應(yīng)減者慎用arhIL-11:可以降低CTIT的嚴(yán)重程度，縮短CTIT的病程，減少血小板輸注30,并利于按計劃需要進(jìn)行的下一步化療的順利完成。對于不符合血小板輸注指征的血小板減少患者，實(shí)體瘤患者應(yīng)在血小板計數(shù)(25~75)×10°L時應(yīng)用rhIL-11。有白細(xì)胞減少癥的患者必要時可合并應(yīng)腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則用消失并血小板計數(shù)≥100×10%或至血小板計數(shù)較用藥前升高50×10°L以上時停藥3(1B類)。目前國內(nèi)TPO-RA類藥物包括已經(jīng)上市的阿伐曲泊帕、海曲泊帕、艾曲泊帕、羅普司亭，以及即將上市的蘆曲泊帕。尚未被批準(zhǔn)CTIT適應(yīng)證。但既往研究數(shù)據(jù)仍呈現(xiàn)出TPO-RA類藥物在CIT中的治療潛力。阿伐曲泊帕的治療可使87.1%的CIT患者呈現(xiàn)良好的治療應(yīng)答[3]。羅普司亭可以在3周內(nèi)糾正93%實(shí)體瘤CIT患者的血小板計數(shù)，且化療期間持續(xù)用藥可使血小板計數(shù)維持在(100~200)×10°%[34]。海曲泊帕全國多中心隨機(jī)對照Ⅱ期注冊臨床研究[]結(jié)果顯示，與安慰劑相比，海曲泊帕(起始劑量7.5mg/d)可顯著提高實(shí)體瘤CIT患者的治療有效率(60.7%vs.12.9%;OR=10.4,95%CI2.8~36.7;P=0.0001),且耐受性良好。目前海曲泊帕在CIT患者中的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。前期基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，海曲泊帕聯(lián)合rhTPO可顯著促進(jìn)MPL細(xì)胞增殖，呈現(xiàn)促血小板生成的協(xié)同增效作用[35]。在血小板計數(shù)≤50×10°L的實(shí)體瘤CTIT患者中，海曲泊帕5mg/d聯(lián)合rhTPO治療7天內(nèi)應(yīng)答率顯著優(yōu)于rhTPO單藥(75.0%vs.30.0%;P<0.05),且兩組中位治療時間存腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則藥物治療期PLT<50×10/L的持續(xù)天數(shù)有縮短趨勢(P>0.05);藥物治療期化療后PLT恢復(fù)腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則腫瘤治療所致血小板減少癥治療原則放療所致血小板減少癥患者血小板計數(shù)下降至≤75×10L時開始使用rhTPO,同步放化療患者血小板2.由于同步化放療，特別是長骨、扁骨(骨盆、胸骨等)接受放療的患者屬于出血高風(fēng)險患者，專家共識(2020版)》均推薦對靶向治療后出現(xiàn)的血小板減少癥參考化療后血小板減少癥的治療，當(dāng)如果導(dǎo)致出現(xiàn)血小板減少癥的是抗體藥物偶聯(lián)物(antibody-drugconjugate,ADC),如T-DM1,可對T-DM1停藥或減量，但是對于≥3級血小板減少癥的處理，建議給予重組人血小板生成素或重組人白板減少癥，1~2級血小板減少者，不需要特殊治療，可繼續(xù)原劑量TKI治療。如果出現(xiàn)3級以上的血3腫瘤治療所致血小板減少癥二級預(yù)防腫瘤治療所致血小板減少癥二級預(yù)防腫瘤治療所致血小板減少癥二級預(yù)防二級預(yù)防用藥是指對于出血風(fēng)險高的患者，為預(yù)防下一個化療周期再發(fā)生嚴(yán)重的血小板減少，可預(yù)防性應(yīng)用促血小板生長因子，以保證化療的順利進(jìn)行。二級預(yù)防用藥以預(yù)防化療后血小板減少或保證下一次化療能夠足量、按時進(jìn)行為目的。分組分層上一個化療周期血小板計數(shù)最低值下一個化療周期二級預(yù)下一個化療周期二級預(yù)防：海曲泊帕(2A類)上一個化療周期有出血的高下一個化療周期二級值≥50×10?/L但(1B類)<75×10/L海曲泊帕(2A類)險因素血小板計數(shù)及是否出血腫瘤治療所致血小板減少癥二級預(yù)防腫瘤治療所致血小板減少癥二級預(yù)防上一個化療周期血小板計數(shù)最低值≥50×10上一個化療周期血小板計數(shù)最低值≥50×10L,但<75×10°者，同時滿足以下至少1個出血的2.既往接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷、蒽環(huán)類、PARP抑制劑(尼拉帕利)等藥物治療5.ECOG體能評分≥2分6.既往接受過放療或者正在接受放療，特別是長骨、扁骨(如骨盆、胸骨等)接受放療a促血小板生成藥物rhTPO、rhIL-11對升高血小板都有延遲效應(yīng)，所以提前進(jìn)行二級預(yù)防有助于b二級預(yù)防使用條件：符合下列條件之一者，可以采用二級預(yù)防。①上一個化療周期血小板計數(shù)最低值<50×10°%者。②上一個化療周期血小板計數(shù)最低值≥50×10°%但<75×10°L者，同時滿足以下至少1個出血的高風(fēng)險因素，見附錄4。c高風(fēng)險因素除上述外，可能還與患者的年齡和有放療病史有關(guān)。2019年一項研究顯示，腫瘤患者的年齡與CIT的發(fā)生率之間具有統(tǒng)計學(xué)意義的相關(guān)性，即與成人相比，年齡越小的兒童患者和有過放療病史的患者CTIT的發(fā)生率和嚴(yán)重程度越高。腫瘤治療所致血小板減少癥二級預(yù)防腫瘤治療所致血小板減少癥二級預(yù)防3.2二級預(yù)防的使用方法(1)化療結(jié)束后1~2天內(nèi)開始使用rhTPO和/或rhIL-11(2B類)。(2)已知血小板最低值出現(xiàn)時間者，可在血小板最低值出現(xiàn)的前10~14天皮下注射rhTPO,300U/(kg·次),每日或隔日1次，連續(xù)7~10天(2B類)。許多化療藥物導(dǎo)致血小板計數(shù)最低值出現(xiàn)的時間和降低的幅度因所用的化療藥物、劑量，是否聯(lián)合用藥，以及患者的個體差異和化療次數(shù)而不同，優(yōu)化用藥時機(jī)可以提高CTIT的療效2(2B類)。有研究提示化療時將給藥時機(jī)提前至化療前預(yù)防給藥能顯著降低CTIT發(fā)生率和嚴(yán)重程度67。rhTPO和rhIL-11均為國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的升血小板細(xì)胞因子藥物，應(yīng)深刻認(rèn)識并熟練掌握其用藥規(guī)范，以確保更安全、有效、合理地應(yīng)用。(3)在因血小板減少導(dǎo)致化療延遲≥7天且血小板計數(shù)<75×10L的實(shí)體瘤患者8中，海曲泊帕7.5mg/d連續(xù)口服直至完成2個周期化療(可根據(jù)血小板計數(shù)進(jìn)行劑量調(diào)整或暫停給藥),結(jié)果顯示：72%項前瞻性真實(shí)世界研究納入計劃接受含鉑化療且評估為CIT高風(fēng)險的肺癌患者，在化療結(jié)束后預(yù)防性海曲泊帕7.5mg/d,所有患者血小板計數(shù)在第10天均維持正常水平(≥100×10%)且整體安全性可控9。更多一手腫瘤指南、專家共識、醫(yī)學(xué)資料等，請關(guān)注“放瘤班”微信公眾號!參考文獻(xiàn)腫瘤治療所致血小板減少癥二級預(yù)防腫瘤治療所致血小板減少癥二級預(yù)防LIQJINGJIANGCetalProphylacticadmJIN