二期臨床試驗方案例

臨床批件號：XXXXXXXXXXXXXX用于鎮(zhèn)痛的Ⅱ期臨床實驗方案臨床研究組長單位：XXXXXXXXXXXXXXX臨床研究負責(zé)人：XXXX臨床研究參加單位：XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX申報單位：XXXXXXXXXX實驗負責(zé)人：XXXX1．研究題目XXXX與XXXX對照治療術(shù)后疼痛和癌性疼痛療效和安全性的多中心、隨機雙盲、平行對照臨床實驗2．研究背景XXXX為全合成強效鎮(zhèn)痛藥，化學(xué)名為XXXXXXXXXXXXX。其構(gòu)造和藥理活性與XXX相似。由XXX公司研制，于1957年上市(商品名：XXXX)。國外臨床前研究認為，XX與XX同屬于XX受體激動劑。其鎮(zhèn)痛強度約為XX的4倍，XXXX12-50倍，用藥后15-30分鐘起效，1小時血藥濃度達峰值。半衰期比XX長，因而作用時間也較長，長久用藥后，體內(nèi)有一定的蓄積作用。其毒副作用與XX相似，依賴性潛力與XX相稱?？赡艿牟涣挤从秤校篨XXXXXXXXXXXXXXXX等，這些反映發(fā)生率均較低，且隨用藥時間延長會逐步減輕和消失，或于停藥后消失。本品由XXXXXXXXXX研制，現(xiàn)經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局同意XXXXX)進行II期臨床實驗研究，由XXXXXXXXXXXX(國家藥品臨床研究基地)為臨床研究負責(zé)單位，XXXXXXXX、XXXXXXXX和XXXXXXXXX為參加單位。3．研究目的考察XXXXXXXXX臨床鎮(zhèn)痛的有效性和安全性。4．申報單位和研究單位申報單位：XXXXXXXXXXXX地址：XXXXXXXXXXXX實驗負責(zé)人：XXX：xxxxxxxxxxxE-mail:xxxxxxxxxxxxx臨床監(jiān)查員：XXX：xxxxxxxxxxxE-mail:xxxxxxxxxxxxxXXX：xxxxxxxxxxxE-mail:xxxxxxxxxxx臨床研究組長單位：XXXXXXXXXXXXXX地址：XXXXXXXXXXXX實驗負責(zé)人：XXXX：電話：xxxxxxxxxE-mail：xxxxxxxxxxx參加單位：XXXXXXXXXXX實驗負責(zé)人：XXXXXXXXXXXXXXXXX實驗負責(zé)人：XXXXXXXXXXXXXXXXX實驗負責(zé)人：XXXXXX5.實驗設(shè)計采用多中心、隨機雙盲、平行對照實驗設(shè)計。6.病例選擇6.1入選原則：6.1.1術(shù)后疼痛：受試對象：手術(shù)麻醉期過后或撤掉自控泵后出現(xiàn)中、重度疼痛（PI≥4）的患者年紀：18-70歲。男女不限住院病人由主管醫(yī)生確認在實驗期間，如因發(fā)生惡心、嘔吐等不良反映，不至于影響患者傷口愈合或帶來其它不良事件者；訂立知情同意書6.1.2癌痛組：年紀：18-70歲，普通狀況尚好可適宜放寬；男女不限；疼痛強度為中、重度(即疼痛強度評分≥XX)；預(yù)計生存期在2個月以上的住院患者；入選前一周內(nèi)曾經(jīng)使用XX，全日劑量在40-60毫克，疼痛強度可緩和到≤2；或入選前一周內(nèi)曾使用其它鎮(zhèn)痛藥，其全日劑量相稱于上述XX劑量；非放療期或疼痛部位為非照射部位接受化療者，應(yīng)選擇間歇期并由主管醫(yī)生確認化療后效應(yīng)無止痛作用；訂立知情同意書6.2排除原則：本研究開始前4周內(nèi)曾參加過其它臨床實驗癌痛患者24小時內(nèi)用過XXX類鎮(zhèn)痛藥或5日內(nèi)用過XXX患者呼吸克制、（肺）氣道阻塞或組織缺氧膽道疾病心臟疾患（即Ⅱ級和Ⅱ級以上心功效）血壓高于正常值血液系統(tǒng)疾病肝、腎功效明顯異常(即指標高于正常值一倍以上)腦部疾病，鑒定能力異常對XX藥品過敏者對XX藥品藥耐受者藥品及∕或酒精濫用孕婦或哺乳期婦女6.3裁減原則不符合入選原則和病例報告表統(tǒng)計不規(guī)范的病例非因不良反映或療效不佳而退出實驗的病例6.4受試者半途撤出原則研究者從醫(yī)學(xué)角度考慮受試者有必要中斷實驗患者自己規(guī)定停止實驗7.病例數(shù)及分組辦法7.1病例數(shù)按II期臨床實驗1：1對照、20％充裕的原則，總病例數(shù)選定為240例，實驗組與對照組各120例。應(yīng)當(dāng)完畢全程觀察病例數(shù)不低于100對。各實驗中心病例數(shù)分派方案以下：疼痛分類承當(dāng)任務(wù)單位對照實驗單位XXXXXXX代碼術(shù)后痛XXXXXXXXX與XXXXXXXXXXXXX42例42例1XXXXXXXXXXXXX42例42例2癌痛XXXXXXX36例36例3累計120例120例7.2隨機分組辦法在組長單位指導(dǎo)下，研制單位采用隨機化辦法，分別對單次用藥組和一周用藥組進行隨機編碼。單次用藥組共168份，采用分層區(qū)組隨機辦法，層數(shù)為2，區(qū)段為14，區(qū)組長度為6；一周用藥組共72份，采用隨機區(qū)組隨機辦法，區(qū)段為12，區(qū)組長度為6。每一種編碼設(shè)有對應(yīng)的應(yīng)急信封。盲底由組長單位與本實驗無關(guān)的人員保存。8．實驗藥品8.1實驗藥品實驗藥：XXXXXXXXXXX，Xmg/Xml/支，由XXXXXXXXXXXXX生產(chǎn)提供。批號：XXXXX，使用期：暫定X年。對照藥：XXXXXXXXXX，每支X毫升Xmg，由XXXXXXXXXXXXXXX生產(chǎn)。批號：XXXX，使用期：X年。全部臨床研究用藥均已在符合GMP條件的車間制備，并已按國家藥品監(jiān)督管理局審批的質(zhì)量原則檢查合格。藥品的生產(chǎn)日期，使用期均在使用時提供，請注意核對。8.2藥品包裝在臨床實驗開始之前，將全部實驗藥品（無論實驗組還是對照組）按相似辦法包裝。并按照隨機表在該份藥品的包裝上注明該份藥品的次序號。具體包裝辦法以下：8.2.1術(shù)后疼痛組該組實驗用藥共有168人份，每人份內(nèi)裝1支藥品，每人份包裝上和每支安剖上均附有標簽。包裝的標簽內(nèi)容為：XXX臨床實驗用藥（一次用藥組）（僅供臨床研究用）【適應(yīng)癥】：術(shù)后疼痛【數(shù)量】：1支/盒【使用方法】：1支/次共1－2次【藥品編號】:【儲藏】：避光，干燥、室溫保存【藥品供應(yīng)單位】：XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX安剖上的標簽內(nèi)容為：1支/次，共1－2次僅供臨床研究用藥品編號：8.2.2癌性疼痛組該組實驗用藥共有72人份，每人份為一種包裝，內(nèi)裝7盒藥品，每盒內(nèi)裝8支藥品，每人份包裝、每盒藥品包裝和每支安剖上均附有標簽。每人份包裝和每盒包裝的標簽內(nèi)容為：XXX臨床實驗用藥（一周用藥組）（僅供臨床研究用）【適應(yīng)癥】：癌癥疼痛【數(shù)量】：8支/盒【使用方法】：1－2支/次，每4－8小時1次，1天最大量為8支【藥品編號】:【儲藏】：避光，干燥、室溫保存【藥品供應(yīng)單位】：XXXXXXXXXXXXXXX安剖上的標簽內(nèi)容為：1－2支/次，每4－8小時1次，1天最大量為8支僅供臨床研究用藥品編號：8.3藥品的分發(fā)與保存本實驗所用實驗藥和對照藥全部按XXX藥品管理。各中心接受實驗用藥須訂立藥品接受單，雙人簽字，一式2份，組長單位和各實驗中心各執(zhí)一份。實驗藥品置常溫、避光、干燥保存，各研究中心需設(shè)專人、專柜、上鎖保管。每一份藥品的發(fā)放及回收均應(yīng)在專門統(tǒng)計單上及時統(tǒng)計。藥品管理人員將編有次序號碼的實驗藥品按受試者就診先后次序依次發(fā)給，每個受試者只能使用一種編碼。研究結(jié)束收回剩余藥品及空安剖，雙方訂立藥品回收單。研究中及時收回剩余藥品，并妥善保管好全部實驗藥品和應(yīng)急信封，研究結(jié)束后一并交給申辦者。9．給藥辦法9.1單次給藥用于手術(shù)后疼痛,實驗組與對照組用藥辦法同樣，都是一次肌注X支，X小時后無效，可再使用X支，仍無效者可改用其它鎮(zhèn)痛藥。9.2一周給藥實驗組與對照組用藥辦法同樣，都是每次肌注X-XX支，每X－XX小時X次，持續(xù)用藥一周。用藥第X-XX日應(yīng)進行劑量調(diào)節(jié)，能夠變化給藥劑量或變化給藥次數(shù)，使PI≤2，第XX-XXX日劑量維持。若全日劑量為8支仍無效，視為無效病例（但為實驗合格病例），可改用其它鎮(zhèn)痛藥。9.3合并用藥患者在實驗期間不允許使用排除原則所列藥品（如XXX、XXX、XXX、XXX、XXX等）。如果出現(xiàn)突發(fā)性疼痛能夠予以其它鎮(zhèn)痛藥，但必須具體統(tǒng)計在病例統(tǒng)計表中。10.療效評定10.1鎮(zhèn)痛效果觀察指標10.1.1疼痛強度(Painintensity,PI)：疼痛強度評分分級：采用0-10數(shù)字疼痛強度分級法。0123456789100為無痛,10為激烈疼痛,1-3為輕度疼痛,4-6為中度疼痛,7-9為重度疼痛。疼痛臨床分級：輕度疼痛：雖有疼痛但可忍受，并能正常生活，睡眠不受干擾。中度疼痛：疼痛明顯，不能忍受，規(guī)定使用鎮(zhèn)痛藥，睡眠受干擾。重度疼痛：疼痛激烈不能忍受，必須使用鎮(zhèn)痛藥品，睡眠受到嚴重干擾，可伴有植物神經(jīng)功效紊亂體現(xiàn)或被動體位。由患者統(tǒng)計或由患者提供數(shù)據(jù)，醫(yī)務(wù)人員統(tǒng)計。手術(shù)后疼痛的受試者，于用藥后0.5，1，2，3，4，5，6，8h各統(tǒng)計一次。癌癥疼痛受試者，用藥第1-4日于早上8時用藥前和上午用藥后1，4，8，12小時各統(tǒng)計一次。5-7日每日早上8時和晚上8時各統(tǒng)計一次。10.1.2疼痛緩和度（PainRelief,PAF）由醫(yī)務(wù)人員根據(jù)病人疼痛緩和的臨床體現(xiàn)如睡眠、情緒、體位等變化狀況參考疼痛減輕程度進行綜合鑒定予以統(tǒng)計。0度：未緩和(疼痛未減輕);1度：輕度緩和(疼痛減輕約1/4);2度：中度緩和(疼痛減輕約1/2)；3度：明顯緩和(疼痛減輕約3/4以上)；4度：完全緩和(疼痛消失)。統(tǒng)計時間與疼痛強度同時。10.2鎮(zhèn)痛效果判斷指標疼痛強度差(Painintensitydifference,PID):指患者用藥前的疼痛強度與用藥后每次測定的疼痛強度之差值。疼痛緩和率(Painrelief,PAR)：各疼痛緩和度人數(shù)占總?cè)藬?shù)的比率。有效率：顯效率=完全緩和率+明顯緩和率；有效率=中度緩和率；部分有效率=輕度緩和率；無效率=未緩和率；總有效率=顯效+有效。10.3生活質(zhì)量評價評價治療前后疼痛對日常生活、情緒、行走能力、正常工作、與別人關(guān)系、睡眠和生活樂趣等的影響。于用藥前和實驗結(jié)束時進行評價。11.安全性評價11.1生命體征觀察和實驗室檢查單次給藥組于用藥前和用藥后1、4、8小時統(tǒng)計受試者呼吸、心率和血壓。入組前一周內(nèi)須進行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功效、腎功效和心電圖的檢查化驗。一周給藥組于用藥后每日上午8時統(tǒng)計受試者呼吸、心率和血壓，一律進行實驗前、后血尿常規(guī)、肝腎功效及心電圖檢查。11.2不良事件11.2.1定義：是病人應(yīng)用藥品后所發(fā)生的任何不良醫(yī)療事件，該事件可能與治療無關(guān)。11.2.2不良事件的觀察統(tǒng)計對受試者在實驗過程中發(fā)生的任何不良事件，涉及實驗室檢查異常都必需認真詢問和追查。全部不良事件都必須鑒定其性質(zhì)、嚴重程度和與藥品的有關(guān)性，并嚴格統(tǒng)計在病例報告表中。11.2.3有關(guān)性評定不良事件與實驗用藥有關(guān)性有：必定有關(guān),很可能有關(guān),可能有關(guān),可能無關(guān),必定無關(guān)。其中用必定有關(guān)＋很可能有關(guān)＋可能有關(guān)統(tǒng)計不良反映發(fā)生率。具體判斷原則見附錄1。11.2.4嚴重程度評價不良事件的強度或嚴重程度按下原則分為三級：輕度：普通為一過性的，且不影響正常日?；顒又卸龋合喾Q不適而影響到正常日?；顒?，受試者自覺癥狀明顯，但可忍受，不必停藥重度：無法進行正常日?；顒?，受試者自覺癥狀明顯，不能忍受，需要停藥11.2.5實驗期間及實驗之后對不良事件的解決研究者應(yīng)隨訪觀察和統(tǒng)計全部不良事件的轉(zhuǎn)歸，跟蹤由于不良事件而退出實驗的患者直至不良事件完全解除。研究者必須判斷不良事件與否與研究藥品有關(guān)，并提供支持這一判斷的根據(jù)。11.3嚴重不良事件11.3.1定義：臨床實驗過程中發(fā)生需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、造成先天畸形等事件。11.3.2嚴重不良事件的報告出現(xiàn)嚴重不良反映時應(yīng)在24小時內(nèi)報告組長單位及申報單位，并填寫嚴重不良事件表（見附錄2）。XXXXXXXXXXXXXXXXXXX，聯(lián)系人：XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX，聯(lián)系人：XXXXXXXXX11.4對藥品過量不良事件的解決藥品過量可出現(xiàn)嗜睡、神志不清、呼吸克制等，急救辦法除對癥等普通常規(guī)解決外，拮抗藥可使用XXX，0.X-0.XXmg/次。11.5實驗中緊急破盲辦法受試者出現(xiàn)嚴重的不良反映，必要時可由中心負責(zé)人啟動應(yīng)急信封緊急破盲，并在病例觀察表中統(tǒng)計打開的因素、日期。隨即告知組長單位和申辦單位。已被解盲的受試者需要研究者與申辦者討論決定該受試者與否從研究中退出。12.數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析各實驗中心完畢的病例觀察表由監(jiān)查員審查后收回，交與組長單位進行數(shù)據(jù)解決。病例報告表的數(shù)據(jù)采用雙人雙份錄入，經(jīng)核查確認無誤后鎖定數(shù)據(jù)庫。行第一次揭盲，分出A、B兩組。計量資料用均數(shù)和原則差描述，計數(shù)資料用例數(shù)和百分數(shù)描述。應(yīng)用SAS6.12統(tǒng)計軟件分別對意向性治療集和符合方案集進行統(tǒng)計分析。首先對兩組入選病例的人口統(tǒng)計學(xué)特性進行基線分析，考察兩組的均衡性和可比性。然后再對兩組的有效性指標、安全性指標進行比較。對實驗組與對照組間年紀、疼痛強度、血壓和心率等定量資料的比較用成組設(shè)計的兩樣本比較的t檢查；性別等兩分類指標的比較用2檢查或確切概率法。疼痛緩和率、臨床療效等采用成組設(shè)計兩樣本比較的秩和檢查。全部統(tǒng)計檢查均采用雙側(cè)檢查，p值不大于或等于0.05被認為所檢查的差別有統(tǒng)計學(xué)意義。統(tǒng)計分析結(jié)束行第二次揭盲，分出實驗組和對照組。13.臨床實驗總結(jié)報告組長單位負責(zé)完畢總結(jié)報告，同時負責(zé)統(tǒng)計各實驗中心資料，將數(shù)理統(tǒng)計成果提供應(yīng)各實驗中心，各中心完畢各自實驗小結(jié)報告，并提供兩例實驗組的典型病例，A4紙打印5份，加蓋公章。臨床實驗小結(jié)與總結(jié)報告要按新藥形式審查格式撰寫。14.質(zhì)量保障和質(zhì)量控制14.1各臨床實驗中心設(shè)課題負責(zé)人1名，固定課題構(gòu)成人員2-4人。嚴格按臨床實驗方案規(guī)定進行。申報單位任命監(jiān)查員1-2人，隨時監(jiān)查、配合組長單位及實驗單位工作。組長單位技術(shù)人員隨時與各實驗中心保持親密聯(lián)系，并于實驗早、中、后期前往各實驗中心檢查病例觀察統(tǒng)計狀況，及時解決可能出現(xiàn)的問題。14.2實驗室的質(zhì)量控制：參加臨床實驗的醫(yī)院實驗室要建立實驗觀察指標的原則操作規(guī)程和質(zhì)量控制程序。各項實驗檢測項目必須采用國家法定的計量單位。實驗檢測報告單必須項目齊全，涉及日期，檢測項目，檢測成果及其正常值范疇。有關(guān)人員應(yīng)簽名。15.倫理原則本實驗的方案,病例報告表,知情同意書均應(yīng)獲得XXXXXX倫理委員會的書面同意后，方可進行。研究者或研究者授權(quán)的人員將負責(zé)向每名患者、患者的正當(dāng)代表或公證見證人解釋參加實驗的收益及風(fēng)險，并應(yīng)在患者進入實驗前(在篩選檢查和實驗藥品用藥前)獲得書面的知情同意。全部由受試者或其正當(dāng)代表以及主持知情同意過程的人員共同簽名并訂立日期的知情同意書原件應(yīng)由研究者保存。16.資料的保存研究者應(yīng)當(dāng)使資料保存完整，有固定地方寄存并落鎖保管，以備此后查看。按照我國GCP原則，對于研究方，資料保存最少５年。17.研究進度XXXX年XX月召開第一次協(xié)作組會議，討論臨床實驗方案，擬定各單位任務(wù)。臨床實驗觀察工作XX個月，臨床實驗資料的統(tǒng)計解決及各單位撰寫報告約XX個月。18．簽字申辦單位：XXXXXXXXXXXXXXX負責(zé)人：年月日組長單位：XXXXXXXXXXXXXXXXXXX課題負責(zé)人：年月日參加單位：XXXXXXXXXXXXXXXXXX課題負責(zé)人：年月日XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX課題負責(zé)人:年月日XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX課題負責(zé)人：年月日附錄1.不良事件與實驗用藥的有關(guān)性評價原則必定有關(guān)有服用實驗藥品證據(jù)；不良事件的出現(xiàn)與服用實驗藥的時間次序是可信的；不良事件的產(chǎn)生由實驗藥解釋較其它因素更合理；撤藥反映陽性；重復(fù)用藥實驗陽性；不良事件模式與既往對這種或這類藥品的理解一致。很可能有關(guān)有服用實驗藥品證據(jù)；不良事件的出現(xiàn)與服用實驗藥的時間次序是可信的；不良事件的產(chǎn)生由實驗藥解釋較其它因素更合理；撤藥反映陽性?？赡苡嘘P(guān)有服用實驗藥品證據(jù)；不良事件的出現(xiàn)與服用實驗藥的時間次序是可信的；不良事件的產(chǎn)生可能由實驗藥造成，也可能由其它因素所致；撤藥反映陽性。可能無關(guān)有服用實驗藥品證據(jù)；不良事件更可能由其它因素造成；撤藥反映為陰性或摸棱兩可；重復(fù)用藥實驗陰性或模棱兩可。必定無關(guān)患者未服用實驗藥；或不良事件的出現(xiàn)與服用實驗藥的時間次序不可信；或有其它明顯的因素可造成不良事件。不良事件與實驗用藥的有關(guān)性評價原則表必定有關(guān)很可能有關(guān)可能有關(guān)可能無關(guān)必定無關(guān)與藥品有合理時間次序＋＋＋＋—為已知的藥品反映類型＋＋＋——停藥后反映減輕或消失＋＋±±—再次給藥后反映復(fù)出現(xiàn)＋？？？—無法用受試者疾病來解釋＋＋