多發(fā)性骨髓瘤腎損害并發(fā)癥

多發(fā)性骨髓瘤腎損害并發(fā)癥概述多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤。骨髓中有異常漿細(xì)胞的增殖，重要浸潤骨髓和軟組織，它能產(chǎn)生單株（M）球蛋白，引發(fā)骨骼破壞，血清中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白，尿內(nèi)出現(xiàn)本—周氏蛋白，臨床體現(xiàn)為骨痛、病理性骨折、貧血、出血、腎功效損害及重復(fù)感染。該病好發(fā)于50～60歲的老年人。如果腎臟出現(xiàn)受累，則稱為多發(fā)性骨髓瘤腎損害。臨床體現(xiàn)重要為骨髓瘤增生破壞骨骼和浸潤髓外組織產(chǎn)生大量異常M蛋白說引發(fā)的一系列變化。以貧血、骨骼損害和腎臟病變最為突出。腎臟體現(xiàn)（1）蛋白尿是多發(fā)性骨髓瘤腎損害的早期體現(xiàn)，血尿少見，偶見管型尿，沒有高血壓和水腫體現(xiàn)。尿蛋白定量多少不等，重要為本—周氏蛋白，為溢出性蛋白尿。（2）腎病綜合征多發(fā)性骨髓瘤中腎病綜合征少見，出現(xiàn)則提示腎臟淀粉樣變或輕鏈沉積病。特點是：大量非選擇性蛋白尿，無高血壓，雙腎體積增大，無肉眼血尿。（3）慢性腎功效衰竭重要是由于腎小管間質(zhì)病變發(fā)展而來，特點是：貧血出現(xiàn)早，及腎功效受損程度不成正比；臨床多無高血壓，有時甚至血壓偏低；雙腎多無縮小。（4）急性腎功效衰竭其發(fā)病為在慢性腎小管損害的基礎(chǔ)上，綜合因素所致。如在病程中發(fā)生大量管型阻塞腎小管，引發(fā)急性梗阻性腎?。桓哜}、高尿酸血癥形成結(jié)石阻塞腎小管；嚴(yán)重感染、腎毒性藥品、造影劑的使用都會加重原有腎損害誘發(fā)急性腎功效衰竭。（5）慢性腎小管功效不全多發(fā)性骨髓瘤病人腎損害以腎小管最早和最常見，體現(xiàn)為口渴、多飲、夜尿增多，尿濃縮和酸化功效障礙，尿鉀、鈉、氯排泄增多，或出現(xiàn)范可尼綜合癥。（二）腎外體現(xiàn)（1）對骨骼的浸潤最常侵犯的骨骼是顱骨、肋骨、胸骨、脊椎和四肢長骨的近側(cè)端。由于瘤細(xì)胞在骨髓腔內(nèi)無限增殖，造成彌漫性骨質(zhì)疏松或局限性骨質(zhì)破壞。骨痛是最常見的早期癥狀，以腰部最為多見，另首先為胸骨，肋骨及四肢骨。初起時疼痛可為間斷性或游走性后漸加重而呈持續(xù)性。局部有壓痛、隆起或波動感；可伴發(fā)病理性骨折，經(jīng)常不在負(fù)重部位，常有幾處骨折同時發(fā)生。（2）對骨髓的浸潤瘤細(xì)胞在骨髓內(nèi)大量增殖，引發(fā)骨髓象的明顯變化。在周邊血象中體現(xiàn)為正常細(xì)胞、正常色素型貧血。白細(xì)胞及血小板計數(shù)可正?；蚱?，晚期體現(xiàn)為全血細(xì)胞減少。（3）對其它器官的浸潤由于脊椎的骨折或骨髓瘤本身對脊神經(jīng)根的壓迫或?qū)δX和脊髓的浸潤、可引發(fā)神經(jīng)痛，感覺異常，甚至癱瘓。由于瘤細(xì)胞在全身的浸潤，使肝、脾、淋巴結(jié)腫大，以肝大為多見。亦可侵及其它臟器，引發(fā)對應(yīng)的臨床體現(xiàn)。因骨破壞和骨質(zhì)吸取，大量鈣入血，加之M蛋白及鈣結(jié)合，可致高鈣血癥和尿鈣增多。（4）及M蛋白及多肽鏈有關(guān)的臨床體現(xiàn)有下列多個體現(xiàn)：蛋白尿，約～％骨髓瘤患者，尿中出現(xiàn)Ig的輕鏈稱之為本—周氏蛋白；血沉增快；出血傾向，體現(xiàn)為粘膜滲血、皮膚紫癜、晚期可有內(nèi)臟或顱內(nèi)出血；感染，患者常有重復(fù)感染，以肺部和尿路感染較為多見；高粘滯度綜合征大量單克隆Ig提高血液粘滯度，使血流緩慢，引發(fā)微循環(huán)障礙，視網(wǎng)膜、腦、腎等器官尤易受到損傷，引發(fā)頭暈、視力障礙、手足麻木等癥狀；雷諾現(xiàn)象，部分患者單克隆Ig是冷沉淀球蛋白，遇冷時球蛋白凝集沉淀，引發(fā)微循環(huán)障礙，出現(xiàn)手足紫紺、冰冷、麻木或疼痛等現(xiàn)象，遇熱后癥狀緩和；淀粉樣變性，少數(shù)患者伴發(fā)淀粉樣變性，淀粉樣物質(zhì)廣泛沉積于組織、器官和腫瘤中，引發(fā)周邊神經(jīng)、腎、心肝、脾的病變，造成肝、脾腫大，關(guān)節(jié)疼痛，神經(jīng)功效異常等臨床體現(xiàn)。診療要點多發(fā)性骨髓瘤的診療根據(jù)：骨髓中漿細(xì)胞增多(>15%)，且形態(tài)異常；血清中有大量M蛋白（IgG＞35g/l，IgA＞20g/l，IgM＞15g/l，IgD＞2g/l，IgE＞2g/l）或尿中本—周蛋白＞1g/24h；溶骨性病變或廣泛的骨質(zhì)疏松。3項中有2項陽性，結(jié)合臨床體現(xiàn)，即可診療多發(fā)性骨髓瘤。如病人同時有上述多發(fā)性骨髓瘤腎損害，即可診療骨髓瘤腎病。腎病如果碰到下列狀況應(yīng)考慮多發(fā)性骨髓瘤，進(jìn)一步行骨髓穿刺加活檢及血、尿蛋白電泳實驗：年紀(jì)40歲以上不明因素的腎功效不全；貧血和腎功效損害不成正比；腎病綜合征無血尿、高血壓，早期伴貧血和腎衰；早期腎功效不全伴高鈣血癥；血沉明顯增快，高球蛋白血癥且易感染；高尿酸血癥明顯而腎功效正常；骨痛伴病理性骨折；不明因素的腎小管酸中毒，特別是近曲小管型者；成人型范可尼綜合癥；因素不明的腎性尿崩癥。治療1．支持治療對防止和治療并發(fā)癥的發(fā)生十分重要長久臥床患者容易發(fā)生骨骼脫鈣、高鈣血癥、腎功效不全，激勵患者進(jìn)行適宜活動有助于改善上述狀況。疼痛明顯時，可予止痛劑胸肋骨或胸腰椎有病變者，應(yīng)配用輕便矯正性支架加以保護(hù)。對已有嚴(yán)重胸和(或)腰椎壓縮性骨折并有可能損及脊髓而截癱患者，需限制活動。胸椎、腰椎有溶骨性病變者應(yīng)睡鋪有軟墊的木板硬床，避免脊柱彎曲過分引發(fā)骨折而損傷脊髓。糾正貧血，使血紅蛋白濃度維持在80g/l以上，以改善患者普通狀況，使之能夠耐受化療。紅細(xì)胞生成素皮下或靜脈注射有助于改善貧血。血小板減少引發(fā)出血時，可輸濃縮血小板懸液。當(dāng)高黏滯綜合征嚴(yán)重時，可采用血漿交換法，快速去除異常大量免疫球蛋白，減少血漿黏滯度。高鈣血癥時用靜脈注射降鈣素、靜脈滴注帕米膦酸二鈉，口服潑尼松可有效減少血鈣濃度。高尿酸血癥時口服別嘌醇，可有效減少血尿酸濃度。脫水是由尿鈣增多引發(fā)多尿、腎小管功效不全引發(fā)多尿以及高鈣血癥引發(fā)嘔吐等因素所造成，治療上首先予以補液，使每天尿量達(dá)成1500～ml，另首先及時解決高鈣血癥。本病患者易并發(fā)感染，應(yīng)注意防止感冒，保持口腔衛(wèi)生。一旦發(fā)生感染，應(yīng)針對病原菌選用有效抗生素，力求早期控制感染。2．化療化療是本病的重要療法，可采用單一烷化劑，如苯丙氨酸氮芥、環(huán)磷酰胺、甲基芐肼、苯丁酸氮芥、卡氮芥、阿霉素等，但聯(lián)合化療的效果更為優(yōu)越。作為單藥治療苯丙氨酸氮芥(米爾法蘭左旋苯丙氨酸氮芥)環(huán)磷酰胺氮甲(甲酰溶肉瘤素N-甲)丙卡巴肼(甲基芐肼)卡莫司汀(雙氯乙亞硝脲卡氮芥BCNU)洛莫司汀(氯乙環(huán)己基亞硝脲羅氮芥CCNU)長春新堿依靠泊苷(足葉乙甙VPl6)等都有療效（1）方案：應(yīng)用最久、療效較好的是應(yīng)用聯(lián)合化療。①MP方案：苯丙氨酸氮芥8mg/m2，口服第l～4天(或4mg/m2，口服，第1～7天)；潑尼松60～80mg，口服，第1～7天，4周為1療程。MP的有效率約為50%。②M2方案：卡氮芥0.5mg/kg，靜注，第1天；環(huán)磷酰胺10mg/kg，靜注，第1天；苯丙氨酸氮芥0.25mg/kg，口服，第l～4天；潑尼松1mg/kg，口服，第1～7天，0.5mg/kg，口服，第8～14天；長春新堿0.03mg/kg，靜注，第21天，5周為1療程。③VBMCP方案：長春新堿1.2mg/m2，靜注，第1天；卡氮芥20mg/m2，靜注，第1天；苯丙氨酸氮芥8mg/m2，口服，第l～4天；環(huán)磷酰胺400mg/m2，靜注，第1天；潑尼松40mg/m2，口服，第1～7天，20mg/m2，口服，第8～14天，5周為一療程。④VMCP/VBAP方案：長春新堿1mg/m2，靜注，第1天，苯丙氨酸氮芥6mg/m2，口服，第l～4天，環(huán)磷酰胺125mg/m2，口服，第l～4天，潑尼松60mg/m2，口服第l～4天，3周為一療程；長春新堿1mg/m2，靜注，第1天；卡莫司汀30mg/m2，靜注，第1天；阿霉素30mg/m2，靜注，第1天；潑尼松60mg/m2，口服，第l～4天，3周為1療程.兩個方案交替使用。（2）現(xiàn)在對難治性病例多采用VAD方案或大劑量苯丙氨酸氮芥（HDM）方案治療①VAD方案：長春新堿0.4mg/24h，持續(xù)靜脈滴注4天，阿霉素10mg/(m2·24h)持續(xù)靜脈滴注4天，地塞米松40mg，口服，第1～4天、第9～12天、第17～20天，25天為1療程。重要副作用是大劑量地塞米松造成的繼發(fā)性感染。②大劑量苯丙氨酸氮芥方案：苯丙氨酸氮芥50～100mg/m2，靜注，第1天。此方案的有效率約40%，重要副作用是骨髓克制，需加以注意。3．干擾素及其它生物反映調(diào)節(jié)劑干擾素是含有抗病毒、影響細(xì)胞生長、調(diào)節(jié)免疫等多個功效的細(xì)胞因子。干擾素對細(xì)胞(涉及腫瘤細(xì)胞)生長的影響多體現(xiàn)為克制作用，同時干擾素也有激活自然殺傷細(xì)胞、激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞、刺激B細(xì)胞合成免疫球蛋白等調(diào)節(jié)免疫作用，因此被用于腫瘤涉及本病的治療。應(yīng)用干擾素α(3～5)×106U皮下注射，1周3次，最少6周以上，單藥治療本病初治患者的有效率為10%～20%，多為部分緩和。若及化療合并使用，與否優(yōu)于單用化療尚有爭論。白介素6(IL-6)是誘導(dǎo)B細(xì)胞分化和刺激B細(xì)胞-漿細(xì)胞生長的重要細(xì)胞因子。人骨髓瘤細(xì)胞體外培養(yǎng)需要IL-6，骨髓瘤患者骨髓中及血清中IL-6水平也明顯升高，這些都提示IL-6在本病的發(fā)病機制中起著重要作用，因此有研究應(yīng)用抗IL-6單克隆抗體治療本病，初步報告有一定療效但有待進(jìn)一步研究證明。骨痛是本病的重要癥狀之一，帕米膦酸二鈉通過克制破骨細(xì)胞活性而減輕骨痛和溶骨性病變，使用方法為60～90mg，靜脈滴注，每月1次，可重復(fù)使用。4．放射治療放射治療合用于不適宜手術(shù)切除的孤立性骨漿細(xì)胞瘤和髓外漿細(xì)胞瘤的治療，同時也是減輕局部激烈骨痛的有效治療手段5．手術(shù)治療當(dāng)胸椎或腰椎發(fā)生溶骨性病變使患者臥床不起并可能因發(fā)生壓縮性骨折而造成截癱時能夠進(jìn)行病椎切除人工椎體置換固定術(shù)成功的手術(shù)將使患者避免發(fā)生截癱在一定程度上恢復(fù)活動能力提高生命質(zhì)量6．造血干細(xì)胞移植化療雖在本病獲得了明顯療效，但未能治愈本病，故自20世紀(jì)80年代起試用骨髓移植配合超劑量化療和周身放射根治本病。同基因、異基因、本身骨髓(涉及外周血干細(xì)胞)移植均已應(yīng)用于本病的臨床治療。7.CD20單克隆抗體治療多發(fā)性骨髓瘤利妥昔單抗(美羅華)375mg/m2，1次/周×4周，共用4次為1個周期，間歇6個月進(jìn)行第2個周期，總共6個周期，給利妥昔單抗(美羅華)的第35天予苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)0.25mg/kg，口服，第1～4天,潑尼松100mg，口服，第1～4天，每4～6周重復(fù)1次。療效判斷原則：判斷本病療效的重要指標(biāo)是：血清M蛋白和(或)尿本-周蛋白減少50%以上，漿細(xì)胞瘤兩個最大直徑縮小50%以上及骨骼溶骨性損害改善。次要原則，骨髓中漿(瘤)細(xì)胞減少＜5%，血紅蛋白增加20g/l，血鈣及尿素氮降至正常水平，凡經(jīng)治療后，M蛋白消失其它上述各項指標(biāo)均可達(dá)成正常水平者為完全緩和達(dá)成最少1項重要指標(biāo)和最少2項次要指標(biāo)者為部分緩和。并發(fā)癥一．骨骼破壞概述由于瘤細(xì)胞在骨髓腔內(nèi)無限增殖，造成彌漫性骨質(zhì)疏松或局限性骨質(zhì)破壞。常見于顱骨、盆骨、肋骨、脊柱骨等。診療符合多發(fā)性骨髓瘤的診療原則。臨床體現(xiàn)出現(xiàn)于扁骨，如顱骨、胸骨、肋骨、脊柱及骨盆等骨骼破壞，進(jìn)而出現(xiàn)骨痛，這是多發(fā)性骨髓瘤的早期癥狀之一?；颊咴缙诳赡軟]有骨痛的癥狀，只是X線檢查時發(fā)現(xiàn)有骨骼破壞。有的老年患者因腰痛入住骨科，神經(jīng)科，經(jīng)多方檢查后才發(fā)現(xiàn)脊柱有骨骼破壞，可有壓縮性骨折，此時血象無異常發(fā)現(xiàn)，只是血沉快，住院多時方診療為多發(fā)性骨髓瘤骨骼破壞，壓縮性骨折。顱骨、肋骨、骨盆部位的骨骼破壞輕者，局部癥狀體征也就不明顯，嚴(yán)重者可因瘤細(xì)胞向外浸潤到骨膜及鄰近組織，局部可形成瘤塊，大小不一，早期可孤立，最后發(fā)展為多發(fā)性脊柱骨破壞，極易造成壓縮性骨折，嚴(yán)重者還可能影響脊髓，造成肢體麻木、疼痛、活動受限。壓縮性骨折可造成站立困難，患者常虛臥床休息，脊柱壓縮性骨折是多發(fā)性骨髓瘤影響患者自主活動的重要并發(fā)癥。檢查（1）X線骨骼檢查：X線檢查在本病診療上含有重要意義。本病的X線體現(xiàn)有下述4種：①彌漫性骨質(zhì)疏松：瘤細(xì)胞浸潤及瘤細(xì)胞分泌激活破骨細(xì)胞的因子(IL-1、淋巴細(xì)胞毒素、TNF、OAF)引發(fā)普遍性骨質(zhì)疏松。脊椎骨、肋骨、盆骨、顱骨常體現(xiàn)明顯，也可見于四肢長骨。②溶骨性病變：骨質(zhì)疏松病變的進(jìn)一步發(fā)展即造成溶骨性病變。典型X線征象是多發(fā)性圓形或卵圓形、邊沿清晰銳利似穿鑿樣溶骨性病變，常見于顱骨、盆骨、肋骨、脊椎骨，偶見于四肢骨骼。③病理性骨折：骨折在骨質(zhì)破壞的基礎(chǔ)上發(fā)生最常見于下胸椎和上腰椎，多體現(xiàn)為壓縮性骨折。另首先見于肋骨、鎖骨、盆骨，偶見于四肢骨骼。④骨質(zhì)硬化：此種病變少見，普通體現(xiàn)為局限性骨質(zhì)硬化，出現(xiàn)在溶骨性病變周邊。彌漫性骨質(zhì)硬化罕見。IgD型骨髓瘤較易并發(fā)骨質(zhì)硬化。γ-骨骼顯像是近年來用于檢查骨質(zhì)異常的手段之一。在本病，溶骨性病變體現(xiàn)為病變部位有放射線濃集。此法可一次顯示周身骨骼，且較X射線敏感。X射線僅在骨骼脫鈣達(dá)30%以上時才干顯示出病變，而γ-骨骼顯像在病變早期即可出現(xiàn)放射線濃集征象。但是，γ-骨顯像即使敏感性較高，但特異性卻不高，任何因素引發(fā)的骨質(zhì)代謝增高均可造成放射線濃集征象，故應(yīng)注意鑒別。（2）CT和磁共振成像(MRI)：也可用于本病的診療性檢查，特別當(dāng)骨髓瘤侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)或脊椎骨壓縮性骨折損傷脊髓、神經(jīng)根時，CT及(或)MRI檢查可為診療提供重要信息。如脊柱CT顯示有椎體骨質(zhì)變化，體現(xiàn)為多發(fā)性圓形或卵圓形或不規(guī)則形破壞，呈皂泡樣或蜂窩樣。MRI能發(fā)現(xiàn)骨髓瘤的骨髓浸潤，特別是脊椎骨，在判斷可疑溶骨或骨質(zhì)疏松部位骨髓浸潤方面有重要診療意義，但不能直接發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞。鑒別診療（1）腰痛性疾病多發(fā)性骨髓瘤常被誤診為“腰肌勞損”、“椎間盤突出”、“腰椎結(jié)核”、“骨質(zhì)疏松”等疾病。由于腰痛是多發(fā)性骨髓瘤的重要癥狀之一，常是患者求醫(yī)的主訴之一，可能選擇普通外科，骨科就診。若臨診醫(yī)生對多發(fā)性骨髓瘤無警惕性或認(rèn)知局限性，特別是腰椎X線檢查未顯示有腰椎壓縮性骨折病變時，容易發(fā)生漏診或誤診。應(yīng)當(dāng)強調(diào)，當(dāng)老年患者以腰痛為主訴就診時，特別腰痛呈持續(xù)性和活動后加重、局部有壓痛、伴有貧血或血沉明顯增快時，盡管X線檢查未見溶骨性病變或壓縮性骨折，也應(yīng)進(jìn)行有關(guān)檢查(骨髓穿刺、蛋白電泳、免疫電泳等)，排除或必定多發(fā)性骨髓瘤的診療。（2）骨轉(zhuǎn)移癌肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等惡性腫瘤易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，引發(fā)骨痛、溶骨性病變、貧血等臨床體現(xiàn)，及多發(fā)性骨髓瘤有相似之處，需予以鑒別。①多發(fā)性骨髓瘤血中有明顯增多的單克隆免疫球蛋白(M成分)，而骨轉(zhuǎn)移癌普通血中無M成分。即使骨轉(zhuǎn)移癌偶伴發(fā)單克隆免疫球蛋白增多，其增高水平也有限。②骨髓穿刺或活檢可見成堆轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞：該細(xì)胞形態(tài)及分布及骨髓瘤細(xì)胞明顯不同。免疫表型檢查可協(xié)助鑒別，骨髓瘤細(xì)胞、漿細(xì)胞CD38、CDl38、CD56陽性，而轉(zhuǎn)移癌為AE1/AE3陽性。③骨轉(zhuǎn)移癌患者有其原發(fā)腫瘤的臨床體現(xiàn)，不同于多發(fā)性骨髓瘤的臨床體現(xiàn)。治療多發(fā)性骨髓瘤骨病的治療涉及化療、雙膦酸鹽類藥品治療、局部放療、手術(shù)治療以及止痛。除非在脊柱骨折急性期，普通不建議患者絕對臥床，否則更易發(fā)生脫鈣，應(yīng)激勵患者適宜活動，但要避免激烈運動或?qū)剐赃\動。有脊柱病變的患者應(yīng)使用加有軟墊的硬板床，防止脊柱骨折造成的脊髓壓迫。一、化療原則規(guī)范化的化療是治療多發(fā)性骨髓瘤骨病的基礎(chǔ)和最重要的部分，可延緩多發(fā)性骨髓瘤的病理進(jìn)程，許多病人在化療后骨痛明顯減輕。二、雙膦酸鹽治療多項研究證明，雙膦酸鹽即使在減少死亡、非椎體骨折及高鈣血癥發(fā)生率方面無統(tǒng)計學(xué)意義，但可有效減少多發(fā)性骨髓瘤的骨骼并發(fā)癥和椎骨骨折并緩和骨痛。1、適應(yīng)證X線平片顯示溶骨性變化：對于經(jīng)X線平片證明有溶骨性破壞的多發(fā)性骨髓瘤患者，推薦予以每月1次雙膦酸鹽。骨X線平片或骨無機質(zhì)密度測量提示骨量減少：現(xiàn)在尚無有關(guān)這方面應(yīng)用的臨床研究，但考慮到骨質(zhì)疏松往往是骨髓瘤骨病的最初體現(xiàn)，對這部分病人，仍然推薦使用雙膦酸鹽。若骨X線平片沒有提示骨量變化，則不推薦使用。高鈣血癥：中重度高鈣血癥，患者需立刻使用雙膦酸鹽，并同時靜脈水化，必要時加用速尿。孤立性漿細(xì)胞瘤：不推薦使用。未定性單克隆丙種球蛋白血癥：不推薦使用。2、療程建議從多發(fā)性骨髓瘤骨病確診后就開始使用，普通前6個月每月1次，后來可根據(jù)病情適宜延長應(yīng)用的間歇期。總療程建議持續(xù)2年以上，直至出現(xiàn)明顯副作用或病人體力明顯下降。3、雙膦酸鹽的選擇現(xiàn)在在多發(fā)性骨髓瘤治療中研究較多的雙膦酸鹽重要有伊班膦酸、氯膦酸鹽、帕米膦酸和唑來膦酸等。這些藥品各自的優(yōu)缺點及使用方便程度、不良反映及成本有關(guān)。使用時應(yīng)綜合考慮，特別應(yīng)注意腎毒性和頜骨壞死（ONJ）的可能性。三、局部放療對化療和雙膦酸鹽治療后仍無法緩和的頑固性疼痛、椎體不穩(wěn)、即將發(fā)生的病理性骨折和脊髓壓迫，局部放療可快速有效地緩和骨病和軟組織病變的疼痛。單次放療（普通是8Gy）及分次放療作用相仿。對于長骨骨折病人，局部放療可有效控制疼痛，并有可能增進(jìn)骨折愈合。建議：可用于治療頑固性疼痛、已發(fā)生或即將發(fā)生的病理性骨折的患者，推薦劑量為8～10Gy/次。四、手術(shù)治療出現(xiàn)長骨骨折、脊髓壓迫或椎體不穩(wěn)等狀況時，可能需要矯形外科協(xié)助治療。1．椎體成形術(shù)：可緩和骨痛和增加骨強度，但不能恢復(fù)椎骨高度。2．椎體后凸成形術(shù)：是一種新的緩和骨痛的有效辦法，可重塑椎體高度，不僅有效緩和急性疼痛，還能改善被壓縮椎體的構(gòu)造，但難度大，風(fēng)險較高，需要謹(jǐn)慎選擇。建議：A、長骨骨折需要行固定術(shù)；B、若出現(xiàn)持續(xù)性腰背疼痛，可考慮行椎骨成形術(shù)或椎體后凸成形術(shù)，但手術(shù)者必須通過培訓(xùn)且純熟掌握該技術(shù)。五、止痛劑的使用患者出現(xiàn)嚴(yán)重疼痛時需選擇止痛藥品，用藥劑量應(yīng)為臨床治療正式統(tǒng)計的一部分，這些統(tǒng)計可作為疼痛治療評定的一種半定量指標(biāo)。止痛需求減少往往意味著治療有效。處方類止痛藥的應(yīng)用要遵照WHO的“止痛階梯”原則，但要盡量避免或小心使用非類固醇類抗炎藥，由于它們有腎功效損害及胃腸道刺激等副作用。對于嚴(yán)重疼痛病例可考慮試用邦羅力負(fù)荷劑量以減輕骨痛并減少止痛藥品的應(yīng)用。未定性單克隆丙種球蛋白血癥，不推薦使用。二．感染概述由于多發(fā)性骨髓瘤的球蛋白增高為異常的成分，缺少免疫活性，正常的免疫球蛋白明顯減少，因此幾乎每個患者都會發(fā)生感染，感染的輕重程度不一，感染部位也不同，晚期可有嚴(yán)重感染，造成敗血癥致死。常見為肺部感染，患者有病理性骨折或脊柱壓縮性骨折，而長久臥床，且使用化療方案中有免疫克制劑等，易患上呼吸道感染或肺炎。感染的菌種可為細(xì)菌，也可為霉菌，還能夠是兩者共同感染。診療符合多發(fā)性骨髓瘤的診療原則。臨床體現(xiàn)（1）細(xì)菌感染致病菌多為肺炎鏈球菌，多數(shù)患者有高熱，可伴寒戰(zhàn)，體溫在數(shù)小時內(nèi)能夠升到39～40℃，高峰在下午或黃昏，也可呈稽留熱，及脈率相平行?；颊吒谢紓?cè)胸部疼痛，可放射到肩部、腹部，咳嗽或深呼吸時加劇。痰少，可帶血絲或呈鐵銹色。胃納銳減，偶有惡心、嘔吐、腹痛或腹瀉，有時誤診為急腹癥?；颊叱始毙圆∪荩骖a緋紅，皮膚干燥?？诮呛捅侵芸沙霈F(xiàn)單純性皰疹。當(dāng)病變廣泛時，出現(xiàn)低氧血癥，體現(xiàn)為氣急、紫紺，有敗血癥者，皮膚和粘膜可有出血點，鞏膜黃染，心率增快，有時心律不齊。早期肺部體征無明顯異常，僅有胸廓呼吸運動幅度減小，輕度叩濁，呼吸音減低和胸膜摩擦音。肺實變時，有典型的體征，如叩濁、語顫增強和支氣管呼吸音。消散期可聞及濕啰音，重癥可伴腸脹氣，上腹部壓痛。嚴(yán)重感染可伴發(fā)休克、彌散性血管內(nèi)凝血、成人呼吸窘迫綜合征和神經(jīng)癥狀，如神志含糊、煩躁不安、嗜睡、譫妄、昏迷等。（2）霉菌感染含有支氣管肺炎的多個癥狀和體征，但起病緩慢，多在應(yīng)用抗生素治療中肺炎出現(xiàn)或加劇，可有發(fā)熱，咳嗽激烈，痰為無色膠凍樣，偶帶血絲。肺部聽診可有中小水泡音。常同時有其它念珠菌感染的病灶，如鵝口瘡為最多見，個別可有皮膚或消化道等部位的真菌病。檢查（1）血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)多數(shù)在10～30×109/L，中性粒細(xì)胞多在80％以上，并有核左移，細(xì)胞內(nèi)可見中毒顆粒。年老體虛、酗酒、免疫力低下者白細(xì)胞計數(shù)可不高，但是中性粒細(xì)胞比例仍高。真菌感染時見白細(xì)胞減少。（2）痰涂片檢查：如發(fā)現(xiàn)典型的革蘭陽性、帶莢膜的雙球菌或鏈球菌，即可初步做出病原診療。真菌感染可查到念珠菌發(fā)芽的酵母細(xì)胞和菌絲。（3）痰培養(yǎng)：在24～48h能夠擬定病原體。（4）X線檢查：早期僅見肺紋理增粗或受累的肺段、肺葉稍含糊。隨病情發(fā)展，可體現(xiàn)為大量炎癥浸潤陰影或?qū)嵶冇?。消散期，X線顯示炎癥浸潤逐步消失，多數(shù)病例在起病3～4周才完全消散。真菌感染時見大片狀陰影，多見肺底和中部，個別為粟粒狀陰影，但在短期內(nèi)可有變化。鑒別診療1．干酪性肺炎

急性結(jié)核性肺炎臨床體現(xiàn)及肺炎球菌肺炎相似，X線亦有肺實變體現(xiàn)，但結(jié)核病常有低熱乏力，痰中容易找到結(jié)核菌。X線顯示病變多在肺尖或鎖骨上下，密度不均，歷久不消散，且可形成空洞和肺內(nèi)播散。而肺炎球菌肺炎經(jīng)青霉素治療3～5天，體溫多能恢復(fù)正常，肺內(nèi)炎癥也較快吸取。2．其它病原體引的肺炎葡萄球菌肺炎和克雷白桿菌肺炎的臨床體現(xiàn)均較嚴(yán)重。革蘭陰性桿菌肺炎多見于體弱、心肺慢性疾病或免疫缺損患者，多為院內(nèi)繼發(fā)感染。痰和（或）血的細(xì)菌陽性培養(yǎng)是診療不可缺少的根據(jù)。病毒和支原體肺炎普通病情較輕，白細(xì)胞常無明顯增加，臨床過程、痰液病原體分離和血液免疫學(xué)實驗對診療有重要意義。3．急性肺膿腫

早期臨床體現(xiàn)及肺炎球菌肺炎相似，但隨著病程的發(fā)展，大量膿臭痰為肺膿腫的特性，致病菌有金葡球菌、克雷白桿菌及其它革蘭陰性桿菌和厭氧菌。X線顯示膿腔和液平，較易鑒別。4．肺癌

少數(shù)周邊型肺癌X線影像頗似肺部炎癥。但普通不發(fā)熱或僅有低熱，周邊血白細(xì)胞計數(shù)不高，痰中找到癌細(xì)胞能夠確診。肺癌可伴發(fā)阻塞性肺炎，經(jīng)抗生素治療后炎癥消退，腫瘤陰影漸趨明顯，或者伴發(fā)肺門淋巴結(jié)腫大，肺不張。對于有效抗生素治療下炎癥久不消散，或者消散后又復(fù)出現(xiàn)者，特別是年紀(jì)較大的病人，要注意觀察，有時需X線體層攝片，CT、MRI檢查，痰脫落細(xì)胞和纖支鏡檢查等，以免耽擱診療。治療病人應(yīng)臥床休息，注意足夠蛋白質(zhì)、熱量和維生素等的攝入，觀察呼吸、心率、血壓及尿量，注意可能發(fā)生的休克。有明顯胸痛，可給少量止痛劑，如可待因15mg可予緩和。不用阿斯匹林或其它退熱劑，以免大量出汗，脫水，引發(fā)臨床判斷錯誤。激勵飲水每日1～2L。中檔或重癥患者應(yīng)給氧。普通不必應(yīng)用抗生素防止細(xì)菌感染，但是一旦有明確的感染，不必等待細(xì)菌培養(yǎng)成果，即應(yīng)選擇恰當(dāng)?shù)目股?，劑量宜大，用藥時間宜長。為針對性選擇適宜的抗生素，應(yīng)常規(guī)做口腔、皮膚、痰液等排泄物培養(yǎng)。嚴(yán)重感染時除應(yīng)用抗生素外，還可加用大劑量靜脈丙種球蛋白每日10～15g。霉菌感染可采用防止方法，平日多嚼服生大蒜，化療期或化療后可較長時間服用伊曲康哇，每日2次，每次0.1g。如碰到復(fù)發(fā)、難治的多發(fā)性骨髓瘤患者須采用強烈聯(lián)合化療時，有條件者可放置于層流干凈病床，以利防止外源性感染，多發(fā)性骨髓瘤患者化療期間或化療后容易合并病毒性感染，多為帶狀皰疹，如發(fā)生帶狀皰疹，應(yīng)加強對癥治療，局部涂布無環(huán)鳥昔，應(yīng)用干擾素及其它抗病毒藥品，并注意局部皮膚的清潔護(hù)理，減少及避免繼發(fā)感染。三．高鈣血癥概述約有1/3病例，甚至50%的患者可發(fā)生高鈣血癥，血鈣升高的重要因素是異常免疫球蛋白及鈣結(jié)合，血中重要是非離子化鈣增多。診療符合多發(fā)性骨髓瘤的診療原則臨床體現(xiàn)可出現(xiàn)厭食、煩渴、惡心嘔吐、多尿、便秘、頭痛、嗜睡，甚至?xí)霈F(xiàn)精神錯亂，及昏迷；還可有疲乏、肌張力減少，腱反射削弱，肌痛、關(guān)節(jié)痛。鈣如果沉積在腎臟，可加重腎臟的損害。檢查高氯血癥，PTH正?；蛏呋蛳陆?，低磷血癥，血氯/血磷升高，尿磷升高，尿鈣升高，尿cAMP升高。鑒別診療1．原發(fā)性甲狀旁腺功效亢進(jìn)癥起病緩慢，早期可無自覺癥狀，至骨骼脫鈣才體現(xiàn)骨痛、多發(fā)性病理性骨折、牙齒脫落并常有腎結(jié)石形成。血清鈣增高伴低血磷、血清堿性磷酸酶增高、血氯增高、尿cAMP增高。后者增高是PTH激活腎小管腺苦環(huán)化酶所致。血清PTH增高是診療本病的重要根據(jù)，但須及繼發(fā)性的PTH增高及其它造成高鈣血癥的因素相鑒別，如維生素D中毒、結(jié)節(jié)病、甲狀腺功效亢進(jìn)等，皮質(zhì)醇克制實驗有助鑒別，即口服皮質(zhì)醇100mg/d，持續(xù)10d。原發(fā)性甲狀旁腺功效亢進(jìn)癥，血鈣不低，而結(jié)節(jié)病、維生素D中毒等血鈣明顯下降。2．惡性腫瘤所致高鈣血癥以肺癌和乳腺癌占絕大多數(shù)，另首先為惡性淋巴瘤多發(fā)性骨髓瘤等。3．維生素D中毒長久大量服用維生素D使血鈣升高，久之形成腎結(jié)石腎鈣化，晚期造成尿毒癥。4．結(jié)節(jié)病為因素不明的多系統(tǒng)肉芽腫病，常累及肺、肺門淋巴結(jié)及皮膚，常伴有血鈣及尿鈣升高，血清球蛋白增高，而清蛋白減少，血清PTH減少。5．甲狀腺功效亢進(jìn)約10%～15%甲狀腺功效亢進(jìn)患者伴有輕度高鈣血癥。治療有惡心、嘔吐、多尿者應(yīng)予補充液體，以免細(xì)胞外液容量減少。血鈣輕度增高，需予以生理鹽水注射，因鈉可促使鈣經(jīng)腎排出，補足水分后，還能夠利尿排鈣。如血鈣＞3mmol/l，除補液利尿外，還需口服強的松，或予以氫化可的松、氟美松靜脈點滴。如上述施無效，則應(yīng)改用光輝霉素靜注，血鈣會很快下降。腎功效不全、心功效不全者可用透析治療。四．腎功效衰竭概述多發(fā)性骨髓瘤患者常合并腎臟病變，這是由于異常的免疫球蛋白的重鏈和輕鏈合成失去平衡過多的輕鏈從腎小球濾過，在腎小管內(nèi)重吸取，造成腎小管損害。從腎臟排出的輕鏈就是尿中的本—周蛋白，高鈣血癥、高粘滯綜合征、淀粉樣變性及瘤細(xì)胞的腎臟浸潤均可加重腎臟的損害。多發(fā)性骨髓瘤患者的腎功效衰竭多屬慢性，發(fā)生于重癥及晚期患者。腎功效漸進(jìn)性損害，除尿常規(guī)異常及夜尿多外，血尿素氮、肌酐也可異常，顯示腎功效不全，晚期尿少、尿閉，可發(fā)生尿毒癥，也可引發(fā)腎性貧血，腎功效衰竭是多發(fā)性骨髓瘤患者死亡的重要因素之一。診療符合多發(fā)性骨髓瘤的診療原則臨床體現(xiàn)（1）水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂腎臟的基本功效即調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)、酸堿平衡，腎功效不全時，由于其排泄或代謝功效障礙，必然會引發(fā)不同程度的水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂。①水代謝失調(diào)：出現(xiàn)為失水時，除尿毒癥其它體現(xiàn)外，可感到口干、乏力、尿量少和血壓低等失水癥狀，嚴(yán)重者出現(xiàn)腦細(xì)胞脫水現(xiàn)象，如嗜睡、煩躁、幻覺，以致昏迷；出現(xiàn)水過多時，體現(xiàn)為全身浮腫，血壓增高、肺水腫、心力衰竭等。②鈉代謝：高鈉血癥早期體現(xiàn)不明顯，逐步發(fā)展為神清淡漠、嗜睡、肌張力高、腱反射亢進(jìn)、抽搐，昏迷甚至死亡；低鈉血癥時出現(xiàn)頭暈、極度疲乏、體位性低血壓、脈細(xì)數(shù)、肌肉痙攣、抽搐癥低血容量癥狀，嚴(yán)重者可發(fā)生低血壓休克而陷入昏迷。③鉀平衡：高鉀血癥時出現(xiàn)乏力、四肢酸軟、動作緩慢、甚至肢體癱瘓和肌麻痹，也可見肌肉酸痛、四肢蒼白、濕冷，心率緩慢、心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯、房顫甚至心臟驟停；低鉀血癥時見倦怠、乏力、感覺異常、腹脹，嚴(yán)重者發(fā)生緩慢性癱瘓、呼吸肌麻痹，心率增快、室上性心律失常等。④磷代謝：臨床上，磷代謝紊亂所引發(fā)的一系列體現(xiàn)重要由高磷血癥和繼發(fā)性甲旁亢引發(fā)。高磷本身可誘發(fā)轉(zhuǎn)移性鈣化和組織損害，皮膚和皮下組織轉(zhuǎn)移性鈣化則體現(xiàn)為瘙癢，角膜鈣化則引發(fā)帶狀角膜瘤，結(jié)合膜下鈣化則體現(xiàn)為急性刺激癥狀和“病眼”，關(guān)節(jié)周邊鈣化則造成肌腱炎和關(guān)節(jié)炎，血管壁鈣化可引發(fā)永久性缺血，其它如在心臟、肺臟、腦部鈣化則引發(fā)心臟傳導(dǎo)障礙、二尖瓣狹窄、限制性和纖維性肺病以及“器質(zhì)性腦病”，腎組織鈣化可引發(fā)的腎臟損害并成為腎臟病進(jìn)展機制之一。繼發(fā)性甲狀旁腺功效亢進(jìn)則重要引發(fā)骨營養(yǎng)不良，臨床上體現(xiàn)為近端肌病、軟組織鈣化和骨病，骨病重要涉及下列一系列體現(xiàn)：骨軟化、纖維性骨炎、纖維囊性骨炎。⑤鈣代謝：CRF時重要體現(xiàn)為低鈣血癥。臨床上，低鈣血癥會引發(fā)神經(jīng)肌肉應(yīng)激性增加，是CRF患者手足搐搦等癥狀的常見因素。然而，由于鈣在酸性溶液中溶解度較高，即使酸中毒時總體血鈣可能偏低，但游離鈣水平尚正常，低鈣血癥癥狀可不出現(xiàn)。然而，一旦酸中毒較快糾正后，該系列癥狀可再出現(xiàn)，應(yīng)引發(fā)臨床上足夠重視。⑥鎂代謝：重要是高鎂血癥，由腎小球濾過減少引發(fā)。當(dāng)GFR低于30ml/min時，多個適應(yīng)性變化局限性以對抗體內(nèi)鎂的潴留，特別進(jìn)食含鎂的飲食時，可出現(xiàn)高鎂血癥，但普通臨床上無明顯體現(xiàn)。當(dāng)血清鎂濃度>1.64mmol/l時，可引發(fā)嗜睡、言語障礙、食欲不振；當(dāng)>2.05mmol/l時，可明顯克制神經(jīng)肌肉功效，出現(xiàn)昏睡、血壓下降、腱反射削弱和肌無力；隨著血清鎂濃度進(jìn)一步升高，可出現(xiàn)心動過緩、房室傳導(dǎo)或心室傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重者可致心跳驟停。⑦代謝性酸中毒：CRF早期機體酸中毒并不明顯，重要由一系列腎內(nèi)外代償性變化維持體液中pH值。臨床上，CRF時由于一系列適應(yīng)性變化，往往酸中毒并不嚴(yán)重，HCO3-濃度得以維持，然而這是以機體一系列代償功效增加為代價。中度以上的酸中毒時，患者出現(xiàn)呼吸深長而大、食欲減退、頭痛、煩躁不安、心力衰竭、血壓下降，嚴(yán)重者昏迷。（2）糖、脂肪、蛋白質(zhì)和氨基酸代謝障礙①糖代謝障礙：重要體現(xiàn)為CRF肝臟糖異生增加，胰島對葡萄糖刺激分泌機制異常重要體現(xiàn)在兩方面，首先胰島β細(xì)胞可增加胰島素分泌以克服外周組織對胰島素的抵抗，可使糖耐量實驗正常，另首先，胰島β細(xì)胞對葡萄糖刺激的敏感性下降，使胰島素分泌減少。隨著腎功效下降，腎臟對胰島素去除率亦隨之下降。當(dāng)GFR下降到15～20ml/min時，最后造成胰島素去除下降。②蛋白質(zhì)和氨基酸代謝障礙：CRF患者常體現(xiàn)有蛋白質(zhì)、氨基酸合成低下、分解代謝增加及負(fù)氮平衡，若不及時糾正，則體現(xiàn)為蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良，嚴(yán)重影響患者康復(fù)，傷口愈合并增加感染機會。（3）．各系統(tǒng)功效障礙①消化系統(tǒng)：消化系統(tǒng)癥狀是CRF最早和最突出的體現(xiàn)，常為CRF的診療線索，早期體現(xiàn)為厭食、食后胃腸飽脹感，隨著腎功效進(jìn)展，特別是尿毒癥期間可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉，嚴(yán)重者可致水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，加重尿毒癥癥狀，形成惡性循環(huán)。另外，上消化道出血在尿毒癥人群中十分常見?？沙霈F(xiàn)嘔血、黑便，嚴(yán)重者大出血造成死亡。②心血管系統(tǒng)：患者出現(xiàn)心功效不全時體現(xiàn)心悸、氣促、端坐呼吸、頸靜脈怒張、肝大及水腫。③呼吸系統(tǒng)：CRF早期?？沙霈F(xiàn)肺活量減低，限制性通氣障礙和氧彌散能力下降，當(dāng)伴有代謝性酸中毒時可出現(xiàn)氣促，甚至發(fā)生Kussmaul呼吸，進(jìn)入尿毒癥期，則可出現(xiàn)尿毒癥肺、尿毒癥性胸膜炎及肺鈣化，并且肺部感染發(fā)生率明顯增加。④神經(jīng)系統(tǒng)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)早期常體現(xiàn)為功效克制，如淡漠、疲乏、記憶力減退。病情加重時出現(xiàn)記憶力、判斷力、定向力和計算力障礙，并常出現(xiàn)欣快感或抑郁癥，妄想和幻覺，可有撲翼樣震顫。周邊神經(jīng)病變常見下肢疼痛、灼痛和痛覺過敏，運動后消失，故患者?；顒油?。⑤血液系統(tǒng)：CRF血液系統(tǒng)異常可體現(xiàn)為貧血、出血傾向及血栓傾向。體現(xiàn)為，心率加緊、心輸出量和心搏增加、心肌前負(fù)荷和收縮力增加，皮下瘀斑、紫癜、鼻出血和牙齦出血。⑥運動系統(tǒng)：尿毒癥晚期常有肌病，體現(xiàn)為嚴(yán)重肌無力，以近心端肌肉受累為主?？捎信e臂或起立困難，企鵝樣步態(tài)等體現(xiàn)。⑦皮膚變化：尿毒癥患者可因貧血面色蒼白或呈黃褐色，這種膚色變化一度認(rèn)為是尿色素增加之故，成為尿毒癥患者特有的面容。因繼發(fā)性甲狀旁腺功效亢進(jìn)可致皮膚瘙癢、潰瘍及軟組織壞死，尿毒癥性瘙癢還及高濃度尿素在皮膚形成尿素霜有關(guān)。⑧免疫系統(tǒng)：CRF患者伴有感染，重要及生理防御屏障破壞、免疫功效異常、促炎癥介質(zhì)異常有關(guān)。⑨內(nèi)分泌系統(tǒng)：除腎臟產(chǎn)生的內(nèi)分泌激素發(fā)生障礙外，性激素也時常紊亂，性功效常有障礙。女性患者可出現(xiàn)閉經(jīng)、不育；男性患者常有陽萎，精子生成減少或活力下降等體現(xiàn)。檢查（1）尿液檢查尿常規(guī)見蛋白，晚期腎功效損害明顯時尿蛋白反見減少。尿沉渣鏡檢有不同程度的血尿、管型尿，粗大寬敞的蠟狀管型對慢性腎衰有診療價值。尿比重減少至1.018下列，或固定在1.010左右尿中BUN、Scr水平的測定、Ccr測定、尿液濃縮—稀釋功效測定有助診療。（2）血液檢查因CRF時都有