二甲雙胍和VB12水平低下-副本

二甲雙胍和VB12水平低下

中山大學附屬第一醫(yī)院李延兵二甲雙胍：歷史悠久首次應(yīng)用于T2DM19571960

證實改善胰島素作用證實非“致低血糖”作用1980s1995美國上市心血管保護作用UKPDS19982002預防T2DM的潛質(zhì)（DPP)抗腫瘤的作用2005糖尿病一線用藥二甲雙胍：療效確切Turner.Lancet1998;352:1932-193415年前的UKPDS研究（英國糖尿病前瞻性研究）顯示，二甲雙胍治療糖尿病及其并發(fā)癥療效確切。二甲雙胍：指南推薦2013AACE指南推薦二甲雙胍為T2DM患者一線首選藥物及二三線首選聯(lián)合藥物2013ADA指南推薦，如無禁忌癥，二甲雙胍為T2DM患者一線治療藥物2010年中國2型糖尿病防治指南推薦二甲雙胍為T2DM患者一線治療藥物GarberAJ,etal.ENDOCRINEPRACTICE.2013,19(2):327-336.AmericanDiabetesAssociation.DIABETESCARE,2013,36(suppl1):s11-s66.中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2010年版）糖尿病預防2型糖尿病非酒精性脂肪肝PCOSHIV患者心臟疾病腫瘤二甲雙胍：作用廣泛二甲雙胍是應(yīng)用最多的口服降糖藥福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院選取2010年6月至12月在醫(yī)院門診就診并使用口服降糖藥的156例2型糖尿病患者，對其服藥習慣的分析結(jié)果半數(shù)以上患者服用二甲雙胍超過5年解放軍總醫(yī)院曾對1996年1月至2006年12月住院的2型糖尿病老年患者服用二甲雙胍的安全性進行評估，共納入243例患者田慧等.中華內(nèi)科雜志.2008,47(11):914-918.6成糖尿病患者按中、高劑量服用二甲雙胍ArchInternMed.2006(166):1975-1979二甲雙胍使用劑量分布二甲雙胍應(yīng)用

的不良反應(yīng)？短期使用二甲雙胍導致VB12水平顯著下降P<0.0001P=0.272JournalofInternalMedicine2003;254:455–463長期使用二甲雙胍會使VB12水平低下發(fā)生率增加近2倍DiabetesCare2012;35:327-333.發(fā)生率升高近2倍長期（中位數(shù)4年）服用二甲雙胍會致VB12水平、嚴重下降，且呈劑量依賴性ArchInternMed.2006(166):1975-1979VB12水平低下的患者比例（%）二甲雙胍劑量（g/天）VitB12水平低于220pmol/LVitB12水平低于150pmol/L1008060402001g/d2g/d3g/d二甲雙胍減少維生素B12吸收的機制影響鈣離子依賴性膜運動改變內(nèi)因子水平改變回腸結(jié)構(gòu)或胃腸蠕動與內(nèi)吞受體作用維生素B12缺乏的致病機理導致脊髓及周圍神經(jīng)脫髓鞘維生素B12缺乏引起的神經(jīng)病學損害可能由于不能產(chǎn)生蛋氨酸和SAM（甲基丙二酸）而使甲基基團缺乏，或由于同型半胱氨酸堆積對腦的毒性研究表明，血清同型半胱氨酸水平增高具有神經(jīng)毒性和血管毒性，促進血栓形成、卒中、心臟病發(fā)作和周圍血管閉塞

JAMA1992，269:897-901B12水平低下與多種疾病的發(fā)生有關(guān)聯(lián)B12缺乏高Hcy血癥認知功能障礙多神經(jīng)病糖尿病神經(jīng)病變脊髓亞聯(lián)合變性Hunter舌炎巨幼紅細胞貧血CMAJ,2004,171(3):251-259.Lancet，1999．354：407-413Stroke,2000,31,(5):1069-1075．ScandJClinLabInvest,2000,60(6):491-500DiabetesCare.2013,36:2981–2987,.二甲雙胍導致的VB12水平低下可加重糖尿病神經(jīng)病變VB12水平（pmol/L)TCSS評分二甲雙胍累積劑量（g）DiabetesCare.2010,33:156–161.P=0.001P<0.001二甲雙胍累積劑量（g）VB12水平低下可顯著升高同型半胱氨酸水平BMJ.2010;340:c2181高Hcy是心血管疾病的危險因素且是心源性卒中的獨立危險因素廣義相加模型回歸分析門限模型優(yōu)勢比同型半胱氨酸（μmol/L）1.Circulation.1995Nov15;92(10):2825-30.2.Exp.Med.,2009,218:293-300.P=0.007心血管疾病發(fā)生風險高Hcy組VB12水平低下加重T2DM患者認知障礙DiabetesCare,2013,36:2981–2987.*MMSE評分標準:無障礙，28-30輕微障礙，24-27中等障礙，18-23嚴重障礙，<18(n=91)(n=35)MMSE評分≥二甲雙胍聯(lián)合VB12可降低Hcy濃度**P<0.001#P=0.04*#HumanReproduction.2005,20(6):1521-1528.補充高劑量VB12能顯著降低心腦血管事件的發(fā)生率VISP研究是一項在3680名老血管病患者中展開的多中心，隨機，雙盲研究。比較在藥物、手術(shù)治療以外，補充維生素，對缺血性腦卒中﹑冠狀動脈疾病及死亡的影響SpenceJD,BangH,LloydEetal.,VitaminInterventionforStrokePreventionTrialAnEfficacyAnalysis.Stroke2005;36:2404-9補充高劑量VB12能顯著降低心腦血管事件的發(fā)生率Stroke2005;36:2404-9結(jié)果：高劑量維生素組復合終點事件（包括缺血性卒中，冠脈疾病和死亡）的危險比低劑量組下降21%，P=0.049非活性

活性

B12肝臟血清、腦脊液CNCoOHCoCH3CoOHOHCH2CoVitB12家族氰鈷胺羥鈷胺腺苷鈷胺甲鈷胺Minot和

Murphy因為發(fā)現(xiàn)肝提取物治療惡性貧血而獲得Nobel獎KarlFolkers鑒定出vitaminB12vitaminB12的應(yīng)用擴展到了神經(jīng)病變腺苷鈷胺被發(fā)現(xiàn)192519481950195819631978VitB12的發(fā)現(xiàn)甲鈷胺被發(fā)現(xiàn)TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1934甲鈷胺生化作用及機制25BrownKS,etal.HumGenet.2004Jan;114(2):182-5.MaronBA,etal.AnnuRevMed.2009;60:39-54.黃承夸等.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志.2012Jul;21(20):2277-2279.蔣雨平,等.ClinJClinNeurosci2010;18(2):203-207,212.LippiG,etal.ClinChemLabMed.2012Dec;50(12):2075-80.轉(zhuǎn)甲基作用甲基化產(chǎn)物，如：膽堿甲基團接受器一碳單位循環(huán)甲鈷胺蛋氨酸合成酶卵磷脂乙酰膽堿促進核酸、蛋白質(zhì)合成參與神經(jīng)遞質(zhì)恢復促進髓鞘生成為動脈粥樣硬化、中風、癡呆等疾病的獨立風險因子DNA通過一碳單位循環(huán)，甲鈷胺激活蛋白激酶Erk1/2和Akt26MeCbl=Methylcobalamin，甲鈷胺MS=Methioninesynthase，蛋氨酸合成酶SAM=S-adenosylmethionine，S腺苷甲硫氨酸OkadaK,etal.ExpNeurol.2010Apr;222(2):191-203.腺苷鈷胺生化作用及機制27JohnM.Scottetal:Lancet,337(1981)Tashiro.S：HakoneSymposium“Thenervoussystemand

MethylB12”,30（1981）蔣雨平,中國臨床神經(jīng)科學2000,8(2),139-141LawrenceR.DepartmentofMedicine,YaleuniversityschoolofMedicine.Solomon.

Bloodreviews.2007,21,113-130L-甲基丙二酰CoA

琥珀酰CoA

血紅素[1]

單鏈脂肪酸（異常脂肪酸）

單鏈脂肪酸反常插入細胞膜脂質(zhì)

神經(jīng)纖維髓鞘的損害[2]

丙酰CoA丙酸DBCC缺乏DBCC(甲基丙二酰CoA的變位酶)兩種活性VitB12的藥理機理

甲鈷胺腺苷鈷胺（DBCC）神經(jīng)修復機制參與提供甲基具有神經(jīng)修復作用無法主動修復神經(jīng)

1)在血液和神經(jīng)組織中濃度高

1)在血液和神經(jīng)組織中的濃度低

2)生化①參與髓鞘合成；②促進核酸、

2)參與丙酸代謝，無另2個功能。蛋白合成；③參與神經(jīng)遞質(zhì)合成

3)降低HHcy（高同型半胱氨酸）

3)無此功能JohnM.Scottetal:Lancet,337(1981)Solomon.

Bloodreviews.2007,21,113-1301.中華醫(yī)學會糖尿病學分會。中國2型糖尿病防治指南（2010年版）2