藥物重定位研究的現狀與展望

藥物重定位研究的現狀與展望

藥物重定位，也被稱為“舊藥新用”和“舊藥重驗”，是指在臨床研究階段或認可上市藥物的新適應癥或用途。它包括：（第一學期）、第二學期（第二學期）、第二學期（第二學期）、，等。通常情況下,新藥研發(fā)從思路確定到藥物上市需要10~17年,且成功率低于10%,而藥物重定位則只需3~12年,且安全性和藥代動力學等不確定性顯著減小,使研發(fā)成本及風險明顯降低,周期縮短。由于開展重定位研究的藥物通常已通過了臨床試驗的幾個階段或是已上市,因此與從頭開始研發(fā)、獲得專利許可等策略相比,其風險更低。此外,與獲得專利許可和重新組方策略相比,具有上市時間短和發(fā)現藥物作用差異性的可能性更大的優(yōu)勢,因此可望獲得更高的回報。所以藥物重定位是目前已知的藥物研發(fā)策略中風險/效益比最好的策略之一。隨著網絡生物學研究的進展,網絡藥理學技術為新藥研發(fā)提供了嶄新的手段,并不斷應用于藥物重定位研究,成為藥物重定位研究的重要技術之一。1藥物重定位研究的現狀藥物重定位研究通常包括4個階段:(1)化合物發(fā)現和確認階段:可通過靶向搜索或相似性搜索(主要是網絡藥理學技術)研究已上市藥物的其它作用,采用專門的藥物重定位篩選技術平臺進行篩選等,也可能通過新奇見解或意外發(fā)現獲得線索,該階段通常需要1~2年時間;(2)獲取化合物階段:可通過獲得專利使用許可、獲得新的知識產權(如采用異構體、控釋制劑、專有劑量范圍、新配方等獲得的新專利)、已擁有的產品及化合物資源等進行,通常需要0~2年時間,(3)開發(fā)階段:可從臨床前、Ⅰ期或Ⅱ期臨床研究開始,與已有研發(fā)進展及所獲數據的支持力度有關,通常需要1~6年;(4)注冊階段:依據提交注冊申請的國家或地區(qū)管理機構[美國食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥品評價局(EMEA)等]的不同而不同,通常需要1~2年。,目前全球每年提交注冊申請的新藥逐年增加,僅2011年一年就達7500個,其中向美國食品藥品管理局、歐洲藥品評價局、日本厚生勞動省提交注冊申請的分別為3091、1449和556個,其它國家和地區(qū)有2465個。這些已知藥物和藥物靶點信息同樣為藥物重定位的研究提供了較豐富的資源。從已知藥物中發(fā)現新適應癥,成功重定位的藥物已有100多種,表1所列為其中具有代表性的40余種,這些藥物有的是在臨床用藥或實驗研究時偶然發(fā)現、并經進一步研究確定的;有些則是基于新思路研究或通過其它途徑發(fā)現的。目前則多從專門為研發(fā)藥物重定位所建立的技術平臺篩選和基于計算機的方法所發(fā)現,即理性發(fā)現,這將大大提高發(fā)現效率。2網絡法理學—藥物重定位研究技術藥物重定位的生物學依據是一藥多靶和一靶多治,主要是基于生命科學尤其是網絡生物學研究所取得的成果。目前用于藥物重定位研究的主要方法有兩類,一是以高通量篩選、高內涵技術為主的篩選方法,二是基于計算機的虛擬篩選和生物計算的方法。其中為開展藥物重定位研究所建立的高通量篩選技術需購置專門的儀器設備,開發(fā)和購買特定的試劑盒,開展專門的數據分析和挖掘工作,并需投入大量專業(yè)技術人員,國外有實力的制藥企業(yè)常采用該方法。然而,高通量篩選方法的通量再高也有一定限度,只能對較少的藥物進行篩選,而且存在其篩選結果會受到藥物的化學性質、穩(wěn)定性等因素的影響,且不適合對前藥進行篩選等缺點。為提高篩選效率,目前所采用的策略是運用網絡藥理學的思路和方法,首先應用計算機進行虛擬篩選,優(yōu)選成藥性及發(fā)展前景好的候選藥物,進一步開展高通量和高內涵篩選。網絡藥理學是指將藥物作用網絡與生物網絡進行整合、比對和分析,分析藥物在整合網絡中與特定節(jié)點或模塊的相互作用關系,從而深入認識藥物和機體相互作用規(guī)律的科學。因此,現階段基于計算機技術與方法進行的藥物重定位研究,主要是以生物學尤其是網絡生物學和網絡藥理學研究進展為基礎,采用網絡藥理學相關技術和方法開展的。根據研究策略的不同,可將基于計算機的藥物重定位研究方法分為三類:(1)基于小分子(配體)特征,即針對特定藥物或化合物,預測新的潛在靶點或藥物-靶點相互作用;(2)基于藥物靶點(核酸、蛋白、酶、離子通道和受體等)的特征,即針對某一特定靶點而預測新藥、目標化合物或藥物-靶點相互作用;(3)基于表型(或網絡)特征,即通過藥物-靶點網絡預測藥物-靶點相互作用。2.1預測靶點的確定盡管對藥物的初始設計都是有選擇性的,甚至對靶點具有高度的特異性,但實際情況是往往存在一個藥物同時具有多個靶點的現象,這種情況下通常會導致副作用產生,但同時也會對治療作用或其他方面的有效性做出貢獻?；谒幬锘蛐》肿咏Y構的藥物重定位研究方法主要有相似性搜索和定量構效關系(quantitativestructure-activityrelationships,QSAR)研究等。相似性搜索也稱相似性分析,其基本原理是:一方面,相似結構的分子可能結合到同一個靶點,具有相似的生物學功能,通過比較配體分子間的化學相似性,可推測其可能具有相似的靶點,發(fā)揮相似的藥理作用,通過該方法可發(fā)現新的藥理作用,因此該方法可用來預測原認為在生物學上不相關的兩個靶點之間的相似性;另一方面,具有不同功能的生物大分子(靶點)可能具有相似的藥物結合域,因此對與靶點結合藥物的化學特征和靶點分子的結構進行相似性比較,可預測藥物的未知靶點。Keiser等將3665個已獲美國FDA批準的藥物和仍處于研究階段的藥物與數百個藥物靶點進行比對。通過對藥物和配體集間的化學相似性進行比較,預測到了數千種未曾預料到的關聯。對其中30個關聯進行了驗證,有23個新的藥物-靶點之間的作用得到確認,其中有5個與預測靶點的結合強度較高(Ki<100nmol·L-1),如研究發(fā)現原作用于NMDA受體的離子通道藥物芐哌酚胺(艾芬地爾)對5-羥色胺轉運體具有抑制作用,原為胃腸蠕動刺激劑的外周多巴胺受體阻滯藥多潘立酮對α1A腎上腺素受體具有阻斷作用,原為腎上腺素α1阻滯劑治療高血壓和偏頭痛的吲哚胺對多巴胺D4受體具有拮抗作用,原為抗組胺藥和抗高血壓藥的二甲利嗪對α1A腎上腺素受體具有阻斷作用,安定藥氟丁酰酮對α1腎上腺素受體具有阻斷作用。其中一個化合物N,N-二甲基色胺與5-羥色胺受體作用的生理學意義在基因敲除小鼠上得到了驗證。在另一項研究中,Keiser等將65000個配體(藥物)與數百個藥物靶點進行相似性分析,使用配體(藥物)拓撲學計算每個藥物-靶點集合的相似性分值,并使用統(tǒng)計學模型對相似性分值的重要性進行排序,結果發(fā)現麻醉藥美沙酮可靶向毒蕈堿M3受體,抗寄生蟲病藥依米丁可靶向α2腎上腺素受體,麻醉和止瀉藥洛哌丁胺可靶向神經激肽NK2受體。上述方法通過化學相似性進行關聯分析,同時融合了必要的生物學信息,具有系統(tǒng)性和綜合性的特點,可為很多藥物副作用或新適應癥的發(fā)現提供線索,是發(fā)現新的藥物作用靶點、開展藥物重定位研究的良好策略與方法。QSAR是指將化合物的結構參數和其生物活性數據以一定的算式相聯系的定量關系。在采用QSAR方法研究藥物重定位過程中,為克服傳統(tǒng)方法中僅針對一個蛋白靶點預測化合物活性的缺點,有人開發(fā)了多靶點定量構效關系(multitargetQSAR,mt-QSAR)的方法。Prado-Prado等使用mt-QSAR方法對文獻報道的700多個抗寄生蟲的藥物進行了分析,用線性判別分析處理并建模,結果表明所建模型在訓練中的預測準確率為93.62%(1160/1239例),外部驗證表明其預測準確率為94.9%(573/607例)。Gonzalez-Diaz等采用mt-QSAR法結合MARCH-INSIDE軟件計算藥物和靶點的結構參數,同樣采用線性判別分析法尋求最佳模型,發(fā)現其所獲模型在訓練中其預測準確率為94.4%(3859/4086例),外部驗證準確率為94.9%(1909/2012例)。Cheng等使用mt-QSAR和計算化學基因組學技術進行化學物-蛋白相互作用(chemical-proteininteraction,CPI)預測,從ChEMBL數據庫收集了兩個綜合數據集,一個數據集由50924個化合物和136個G蛋白偶聯受體之間形成的81689個CPI對組成,另一個數據集則由23376個化合物和176個激酶之間形成的43965個CPI對組成。受試數據集的接收者操作特征曲線(ROC曲線)的曲線下面積(AUC,反映敏感性和特異性連續(xù)變量的綜合指標,曲線下面積越大,診斷準確性越高。)在運用100個GPCR所構建的mt-QSAR模型上為AUC0.95到1,而在由100個激酶所構建的mt-QSAR模型上為AUC0.82到1。使用化學基因組方法進行5倍交叉驗證的結果表明,運用兩個模型所獲得的AUC均約為0.92。上述結果提示,與mt-QSAR相比,計算化學基因組學技術在對外部數據集進行驗證時存在較高的假陽性率,其性能不如mt-QSAR。該研究者同時還開發(fā)了基于上述方法的可預測CPI的網絡服務器,可免費使用,為網絡藥理學和藥物重定位研究提供了可供選擇的方法和工具。2.2托非索裝置抑制劑的應用基于藥物靶點的藥物重定位是指針對某一特定藥物靶點預測新藥或目標化合物,通常使用配體-受體反向對接方法。該方法可用于藥物-靶點親和力預測、藥物-靶點相互作用預測等。如對已知生物活性但作用機制尚不清楚的候選藥物可預測其潛在的靶點,對于作用機制明確的藥物可通過反向對接搜尋藥物次級靶點信息,可用于藥物重定位及預測與藥物毒副作用相關的蛋白,也可用于小分子配體靶點的搜尋。但反向對接方法不適于三維結構未知的靶點。SELNERGY是一個基于反向對接的程序,能夠針對2000多個3D藥物靶點進行化合物靶向虛擬篩選。該程序已成功應用于抗焦慮藥托非索泮的重定位研究。托非索泮于20世紀80年代上市,用于焦慮癥的治療,其特點是已過專利保護期、作用機制不十分清楚,且上市使用的是包含兩種對映異構體的消旋體,具有研發(fā)出兩個對映異構體藥物的可能,因而是一個具有較好前景的研究對象。做為具有非典型2,3-苯二氮艸卓藥物,托非索泮并不與苯二氮艸卓受體結合,因而避免了產生苯二氮艸卓類藥物的中樞副作用,但其作用機制一直不明。研究者所在團隊最近研究發(fā)現該藥具有PDE4抑制劑的作用,他們采用SELNERGY策略進一步研究發(fā)現托非索泮抑制PDE4的活性為亞微摩爾級,且其S-對映異構體的活性比R-對映異構體強10倍,這些研究為開發(fā)托非索泮與PDE4抑制劑作用相關的新適應癥提供了有力證據,提示SELNERGY是進行藥物重定位研究的良好方法之一。TarFisDock是一個基于網絡、基于蛋白質結構數據庫進行小分子-蛋白相互作用自動搜索的工具,它包含一個潛在藥物靶點數據庫和一個反向配體-蛋白對接程序。與傳統(tǒng)配體-蛋白對接不同,反向配體-蛋白對接的目的是通過篩選合適的蛋白質數據庫為小分子尋找潛在的蛋白靶點。為檢驗TarFisDock方法的可靠性,研發(fā)者使用該工具在潛在藥物靶點數據庫庫中搜尋維生素E和4H-他莫昔芬的推定靶點,結果發(fā)現,TarFisDock辨識得到的維生素E結合蛋白中得分最高的2個和得分靠前10%的候選靶點分別占已確認或經實驗驗證靶點的30%和50%;TarFisDock辨識得到的4H-他莫昔芬結合蛋白中得分最高的2個候選靶點和得分靠前5%的候選靶點也分別占經實驗驗證靶點的30%和50%。提示TarFisDock進行靶點預測可靠性較高,有望成為一種對老藥進行靶點辨識及機制研究的有用工具。結構蛋白質組脫靶研究技術是一種將分子動力學模擬、MM/GBSA自由能計算與配體結合位點比較以及生物網絡分析等進行整合以辨識已知藥物潛在靶外結合位點或靶點的方法,用于奈非那韋靶外結合分子的研究取得了明顯進展。奈非那韋是HIV逆轉錄酶抑制劑類抗艾滋病藥,近年發(fā)現其具有多效抗腫瘤作用,實驗研究結果提示其可能通過抑制Akt信號轉導通路而發(fā)揮抗腫瘤作用,但其確切的分子靶點并不清楚。Xie等采用結構蛋白質組脫靶研究技術進行研究的結果表明,奈非那韋可抑制與腫瘤發(fā)生和轉移密切相關的多個蛋白激酶樣超家族中成員,其中大部分蛋白激酶是Akt,MAPK,JNK,NF-κB,mTOR及相關信號通路的上游分子,作者推測奈非那韋對這些蛋白激酶弱但廣譜的抑制作用可能是其對不同類型腫瘤產生治療作用的重要原因。上述計算機預測的結果得到了激酶活性測定實驗的支持,且與已有實驗和臨床證據一致,這一結果為解釋奈非那韋具有廣譜抗腫瘤效應的原因提供了分子基礎,同時也為進一步研究和優(yōu)化奈非那韋的多向藥理學特性提供了線索。2.3網絡或表型研究方法的基礎從系統(tǒng)生物學的角度看,生物網絡平衡是健康的基礎,疾病的本質在于生物網絡的失平衡,藥物治療疾病的本質則在于重建生物網絡的平衡或減輕平衡被破壞的程度。藥物治療復雜疾病的作用往往不是通過作用于單一致病基因而發(fā)揮的,而是通過調節(jié)或擾動“致病網絡”,從而影響疾病表型來實現的?；诰W絡或表型研究方法的基礎是一藥多靶、一靶多藥且多個藥物-靶點相互作用可形成網絡的理論,這種生物學現象最直接的證據就是通過藥物-靶點二元相關性將美國FDA批準的藥物和蛋白(或靶點)連接起來所建立的二部圖網絡,經定量分析,發(fā)現多數藥物或靶點呈現出冗余性的特征,即一個藥物對應多個靶點,且一個靶點又對應多個藥物?；趶碗s網絡理論,已有3種高級推理算法被用于藥物重定位研究,如基于藥物的相似性推理基于靶點相似性的推理和基于網絡的推理即基于藥物-靶點二部網絡拓撲相似性的推理。2.3.1gras基因和藥物的副作用關系除上述通過藥物結構相似性進行藥物重定位研究外,根據藥物作用(生物效應)的相似性進行研究也是該領域的研究熱點。全基因組關聯分析(genome-wideassociationstudies,GWAS)具有在全基因組范圍內進行整體研究、獲得藥物全面作用信息的優(yōu)點,近年來被應用于藥物重定位研究,取得了一些有意義的結果。Sanseau等通過對公開報道的GWAS數據進行分析后選擇其中991條GWAS相關基因用于潛在藥物靶點的評價,發(fā)現其中155條(15.6%)基因是全球范圍的藥物研發(fā)鏈上相關藥物或候選藥的靶點。進一步研究的結果表明,其中63條GWAS基因與GWAS性狀以及藥物的適應癥相同或非常接近(認為匹配),更好地說明了藥物適應癥是合適的;相反,有93條GWAS基因與藥物的適應癥不同(認為不匹配),為藥物潛在新適應癥的研究提供了線索,即為藥物重定位提供了機會。比如,他們在研究中發(fā)現,用于治療絕經后婦女骨質疏松癥的單抗藥物地舒單抗靶向腫瘤壞死因子(配體)超家族成員11[tumornecrosisfactor(ligand)superfamily,member11,TNFSF11,也叫核因子NF-κB受體活化子配體(RANKL)];而Franke等通過GWAS分析曾發(fā)現,TNFSF11與克羅恩氏病發(fā)生關聯,其可能在炎癥性腸病中發(fā)揮重要作用。因此,他們推測,地舒單抗可能對克羅恩氏病具有治療作用,進而通過分別使用順式-調節(jié)變異和順式-e定量性狀位點分析等方法,證明了TNFSF11的等位基因(rs2062305[G])與克羅恩氏病發(fā)生的相關性,從而部分證實了他們的推測。通過藥物的副作用發(fā)現新的藥物作用靶點和機制是進行藥物重定位研究的另一個重要策略。Campillos等對已上市的746個藥物按副作用相似性建立網絡并進行網絡分析,構建了一個由1018個副作用所驅動的藥物-藥物關聯網絡,包括已知有共同靶點的407個藥物-藥物關聯和新預測出來的611個藥物-藥物關聯(或藥物對)。這611個新預測出的藥物-藥物關聯又可分為四類,包括有相似化學結構或相似靶點的158個、無已知人類靶點的119個、屬于同樣治療分類的73個,以及未曾預料到的屬于不同治療分類的關聯261個。由于這261個藥物-藥物關聯中既無相似的化學結構,也無相同的適應癥,用傳統(tǒng)方法難以發(fā)現,從通過計算預測藥物作用的角度來看意義更大,因此作者對其進行了詳細研究。他們選擇其中的20個進行了實驗驗證,發(fā)現有13個與所預測靶點之間在體外結合實驗中顯示了較高親和力,其中有11個與所預測靶點的結合常數小于10μmol·L-1(表2),被認為具有生物活性,足以引起副作用。進而,又選擇了9個藥物在細胞水平進行了活性檢測,結果活性全部得到了驗證,說明通過副作用(表型)相似性進行靶點預測的準確性很高。研究結果提示,使用藥物作用表型(如副作用)相似性不但能推斷藥物是否共用一個靶點,還能闡明新的藥物-靶點相互作用,說明使用表型變化特點推斷分子相互作用及發(fā)現上市藥物的新用途是可行的。2.3.2激酶2抑制劑作用模式的系統(tǒng)計算及相關研究以網絡或表型為基礎,基于靶點相似性的推理通常采用以下兩個策略:一是對基因表達譜相似性的擾動,二是對基因表達標簽相似性的擾動。這兩種方法均需要首先獲得待研究藥物的基因表達譜。根據基因表達譜的相似性可預測藥物作用的相似性和新的作用方式,對藥物作用進行重定位。Lorio等構建了一個由1302個節(jié)點(藥物)和41047個邊(具有相似性的藥物對)組成的藥物網絡,進一步進行網絡分析發(fā)現,網絡致密連接區(qū)富集的藥物具有相似的作用方式或作用于同一生物通路,據此可預測藥物靶向的主要生物通路。將新的未知的化合物整合到該網絡中預測其治療效應和脫靶效應,結果正確地預測了9個抗癌化合物的作用模式,其中發(fā)現了拓撲異構酶抑制劑具有抑制細胞周期依賴的蛋白激酶的作用,該作用到目前為止還未見報道。進而,通過實驗證明了細胞周期蛋白依賴的激酶2抑制劑與拓撲異構酶抑制劑作用模式之間未曾預料到的相似性,從而為化合物作用方式或模式的揭示提供線索。此外,還發(fā)現Rho激酶抑制劑法舒地爾亦是一種細胞自噬增強劑,因此,該藥除作為血管擴張劑用于缺血性腦血管痙攣外,還有望用于幾種神經退行性疾病的治療。Sirota等則采用系統(tǒng)計算的方法,通過綜合測定藥物-疾病配對中的分子標簽預測新的適應癥。該研究將164個藥物的基因表達譜與100種疾病的基因表達譜進行整合,來預測這些藥物的潛在治療作用,結果既發(fā)現了許多已有藥物與疾病的關聯性,同時也預測到了這164個藥物的許多新治療作用。作者從100種疾病中找出了53種疾病的藥物-疾病的配對關系,164個小分子中的每一個分子都與53種疾病中至少1種相關,而與這些藥物匹配數最高的疾病是癌癥,預測結果表明,組蛋白去乙?；敢种苿┓炙舅沁m應癥最多藥物,對多種疾病都有效。進而,作者選擇了專利到期、價格低且副作用較少的藥物西咪替丁進行了實驗,結果表明,西咪替丁可使肺腺癌細胞生長減慢、分化減少并發(fā)生廣泛凋亡,使用肺腺癌小鼠異種移植模型進行實驗發(fā)現,西咪替丁使腫瘤縮小的程度幾乎與化療藥多柔比星的作用相當。上述研究表明,通過對基因表達譜進行系統(tǒng)計算是發(fā)現藥物新作用,進行藥物重定位研究的有效方法之一。采用基因表達標簽(疾病發(fā)展過程中或經藥物處理后顯著上調和下調的基因)的相似性進行藥物重定位研究時,通常采用如下方法進行:首先采用微陣列顯著性分析技術,對兩套基因表達數據即基因表達庫中與疾病相關的芯片檢測數據和使用藥物處理細胞后芯片檢測數據進行分析,獲得基因標簽,然后將疾病標簽與藥物表達標簽進行統(tǒng)計比較,產生一系列藥物基因表達譜。依據譜的相似性給每個藥物-疾病對分配一個分值,若分值為負值則表示藥物和疾病有相反的標簽,提示藥物有可能對該疾病具有治療效果。采用該方法,Dudley等預測發(fā)現治療癲癇的藥物托吡酯對克羅恩氏病的治療分值較對該病具有確切療效的潑尼松龍還要高,預測也發(fā)現托吡酯對潰瘍性結腸炎也是最具療效的藥物之一。在此基礎上,采用三硝基苯甲酸誘導的炎性腸病大鼠模型檢測托吡酯的作用,結果發(fā)現與潑尼松龍?zhí)幚斫M相比,使用托吡酯的模型大鼠腹瀉減少,炎癥和潰瘍均減輕,結腸黏膜層破壞減少,表明托吡酯對實驗性炎性腸病具有良好治療作用。上述研究表明,采用基因表達標簽相似性推理的方法對于預測藥物新的適應癥是非常有用的,是開展藥物重定位研究的有效方法。2.3.3藥物重定位研究基于網絡相似性(或稱網絡拓撲相似性)推理的方法,通常采用藥物-靶點二部網絡拓撲相似性推導已知藥物作用的新靶點。Cheng等采用基于網絡相似性推理的方法,應用FDA批準的12483個藥物(靶向酶、離子通道、GPCR和核受體)和實驗獲得的靶點-藥物結合,建立了藥物-靶點網絡,并預測了一些新的藥物-靶點相互作用。對其中40個藥物進行了體外實驗檢測,結果表明,其中5個老藥具有新作用。如發(fā)現白三烯D4受體拮抗劑孟魯司特具有抑制二肽肽酶-Ⅳ的作用(IC50=9.79mmol·L-1);雙氯芬酸、辛伐他汀、酮康唑和伊曲康唑具有雌激素受體結合活性(EC50均小于10μmol·L-1)。此外,在檢測藥物對細胞增殖影響的實驗中,發(fā)現辛伐他汀和酮康唑對人乳腺癌細胞系MDA-MB-231具有很強的抗增殖活性(IC50分別為8.95和1.49μmol·L-1)。作者將本研究所采用的方法與前述基于藥物作用相似性推理的方法和基于靶點相似性推理的方法進行了比較,認為基于網絡相似性推理的方法具有更高的預測準確性和檢出率。Chiang等采用“連坐法”進行藥物-疾病相關性預測和藥物重定位研究,發(fā)現了近57000種藥物新用途,這些新用途為臨床試驗提供了新線索。進而,作者選擇了抗腫瘤藥物利妥昔單抗和抗動脈粥樣硬化藥阿托伐他汀兩種藥物對預測獲得的新適應癥進行了驗證,結果表明,其預測到的新適應癥多數正處于臨床試驗階段或已有報道,但也有一些預測到的適應癥尚未見報道,如利妥昔單抗對白內障、胃潰瘍和胃癌可能有效,阿托伐他汀對霍奇金淋巴瘤、乳腺癌和骨肉瘤可能有效。Cheng等認為,在上述三種基于網絡或表型的藥物重定位方法中,網絡相似性推理具有簡單、可靠的特點,優(yōu)于基于藥物相似性推理和基于靶點相似性推理的方法,也優(yōu)于其它一些反向對接技術。此外,基于網絡相似性推理的方法還具有可根據研究者的需要,針對特定的靶點對藥物進行排序的優(yōu)點,也具有可針對給定的藥物,將其作用靶點進行排序的優(yōu)點。然而,基于網絡相似性推理的方法也存在缺點,主要表現在該方法由于只使用已知的藥物-靶點相互作用信息,因此,還不能預測尚無靶點信息的新藥的靶點。如要對靶點不清楚的新藥進行靶點預測或重定位研究,則需將基于藥物作用相似性推理、基于靶點相似性推理和基于網絡相似性推理三種基于網絡或表型的藥物重定位方法整合使用。2.3.4藥物-基因相互作用綜合運用基于藥物作用相似性推理、基于靶點相似性推理和基于網絡相似性推理三種方法進行藥物重定位研究,可望提高預測的準確性,但會帶來檢出率低的缺點。如根據藥物結構相似性(基于藥物相似性推理的方法)、靶點序列相似性(基于靶點相似性推理的方法)和藥物-靶點相互作用網絡拓撲學特性(基于網絡相似性推理的方法),整合化學和基因組的二分圖學習法,對4類藥物-靶點(酶、離子通道、GPCR和核受體)相互作用網絡進行分析,預測新的藥物-靶點相互作用,獲得了較好的AUC值(與酶、離子通道、GPCR和核受體作用的AUC分別為0.904、0.851、0.899和0.843),說明其特異性和靈敏度較高,但是r值卻不高(酶、離子通道、GPCR和核受體的r值分別為0.574、0.271、0.234和0.148),說明其檢出率不高,有可能漏掉新的藥物-靶點相互作用信息。使用已知的基因-藥物相互作用關系、基因-基因相互作用網絡和藥物-藥物相似性參數,將人類基因組的12460個基因按照與受試藥物的相關性和基因的功能進行排序,通過已知相互作用關系建立局部網絡,對與基因產物相互作用的藥物和受試藥物在此局部網絡中的相似性(通過結構和適應癥)