醫(yī)藥-億萬(wàn)患者的福音-抗痛風(fēng)新藥盤點(diǎn) 2023

億萬(wàn)患者的福音-抗痛風(fēng)新藥盤點(diǎn)現(xiàn)代社會(huì)的快速發(fā)展極大地改變了人們的生活方式、飲食結(jié)構(gòu)和生存環(huán)境，由此帶來(lái)的改變也導(dǎo)致了高尿酸血癥和痛風(fēng)患病人數(shù)的快速增長(zhǎng)。據(jù)Frost&Sullivan分析，全球痛風(fēng)患病人數(shù)從2016年的1.7億人增至2020年的2.1億人，年復(fù)合增長(zhǎng)率為5.8%，2025年全球痛風(fēng)患病人數(shù)預(yù)計(jì)將達(dá)到2.7億人。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)，中國(guó)痛風(fēng)總體發(fā)病率達(dá)1.1%，每年新發(fā)痛風(fēng)患者為1552-7058萬(wàn)。2021年，抗痛風(fēng)藥物市場(chǎng)規(guī)模超過(guò)20億元，隨著發(fā)病人數(shù)增加，抗痛風(fēng)藥物的銷量還在逐年攀升。目前，國(guó)內(nèi)抗痛風(fēng)藥物以化藥為主，市場(chǎng)銷售額占比常年超過(guò)95%。臨床上常用的抗痛風(fēng)藥物分別有：秋水仙堿、別嘌醇、非布司他和苯溴馬隆等。圖1.2018-2022年抗痛風(fēng)藥物各品類銷售額（百萬(wàn)元）來(lái)源：東吳證券，凱萊英整理痛風(fēng)治療用藥分為抑制炎癥藥物和降尿酸藥物兩大類，降尿酸藥物又分為減少尿酸生成和促進(jìn)尿酸排泄藥物。雖然現(xiàn)有藥物可以有效減輕痛風(fēng)發(fā)作和疾病負(fù)擔(dān)，但仍存在一定的局限性。此外，各種并發(fā)癥的出現(xiàn)導(dǎo)致傳統(tǒng)的藥物治療并不能完全令人滿意。因此，有必要尋找新的有效、安全的痛風(fēng)治療藥物。表1.已經(jīng)上市代表性治療痛風(fēng)藥物來(lái)源：凱萊英整理近年來(lái)，針對(duì)痛風(fēng)的抗炎鎮(zhèn)痛藥物的研發(fā)已不再局限于非特異性炎癥消除，開(kāi)始轉(zhuǎn)向針對(duì)導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)生發(fā)展的重要炎癥因子的特異性抑制劑的研發(fā)，并取得了不錯(cuò)的進(jìn)展。降尿酸藥物主要分為抑制尿酸生成藥物和促進(jìn)尿酸排泄藥物，抑制尿酸生成藥物主要針對(duì)的靶點(diǎn)是在尿酸代謝過(guò)程中重要的兩個(gè)酶：黃嘌呤氧化酶（XO嘌呤核苷磷酸化酶（PNP其中由于XO發(fā)揮作用的步驟更多，因此很多藥物都是以該酶作為靶點(diǎn)進(jìn)行設(shè)計(jì)：表2.臨床研究中代表性的XO抑制劑新藥來(lái)源：風(fēng)濕免疫界，凱萊英整理其中THDB-150是一款痛風(fēng)雙靶點(diǎn)抑制劑，既能抑制黃嘌呤氧化酶，從源頭上減少尿酸產(chǎn)生，也可抑制腎小管尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（URAT1）對(duì)尿酸重吸收，加快尿酸排出。此外，該藥通過(guò)平衡XO/URAT-1在降尿酸中的作用，能在提高藥效的同時(shí)降低副作用，大幅提高患者依從性，有望成為同領(lǐng)域中Best-in-Class藥物。另一個(gè)重要的藥物靶點(diǎn)在尿酸排泄環(huán)節(jié)。URAT1目前是痛風(fēng)新藥關(guān)注方向之URAT1對(duì)于底物的選擇特異性，使其成為臨床藥物重要靶點(diǎn)，如苯溴馬隆、丙磺舒等均是個(gè)中代表。此外URAT1的作用機(jī)制也解釋了降壓藥物氯沙坦和降脂藥物非諾貝特降低尿酸的原因，因?yàn)樗鼈兺瑯涌梢砸种芔RAT1。其中，國(guó)產(chǎn)URAT1抑制劑共有4款，進(jìn)展最快的是恒瑞在研的SHR4640片，目前處于III期臨床階段。該藥物是恒瑞醫(yī)藥自主創(chuàng)新的1類抗痛風(fēng)藥物，據(jù)稱能夠高選擇性、高活性地抑制URAT1，促進(jìn)尿酸的排泄，擬用于高尿酸血癥和痛風(fēng)的治療，SHR4640有望成為第一個(gè)上市的國(guó)產(chǎn)URAT1抑制劑。表3.臨床研究中代表性URAT1抑制劑來(lái)源：東吳證券，凱萊英整理目前有很多用于治療痛風(fēng)炎癥和鎮(zhèn)痛的新型藥物仍在臨床試驗(yàn)階段，從這些藥物的靶點(diǎn)來(lái)看，靶向NLRP3炎癥小體和IL-1β的藥物非常熱門，TNF拮抗劑也是可選項(xiàng)之一。NLRP3抑制劑在大多數(shù)臨床試驗(yàn)中看到了不錯(cuò)的療效，近年來(lái)已報(bào)道了幾種靶向NLRP3炎癥小體激活的抑制劑，目前主要包括抑制NLRP3炎癥小體活化的上下游通路關(guān)鍵因子的抑制劑以及直接靶向NLRP3蛋白的抑制劑。NLRP3抑制劑未來(lái)的使用前景良好，但長(zhǎng)期安全性有待于更多研究的確定。IL-1β是痛風(fēng)炎癥的核心，刺激促炎細(xì)胞因子和趨化因子的釋放以及內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的上調(diào)，加劇痛風(fēng)相關(guān)炎癥，但I(xiàn)L-1β抑制劑因?yàn)榘踩詥?wèn)題，臨床使用受到了限制。而TNF拮抗劑對(duì)于常規(guī)治療無(wú)效或有禁忌癥的患者是個(gè)可替代選擇，但由于價(jià)格較其他藥物高，且并無(wú)說(shuō)明書適應(yīng)癥，因此使用同樣受限。表4.部分痛風(fēng)抗炎鎮(zhèn)痛藥物的臨床研究痛風(fēng)作為慢病的重要分支，相關(guān)用藥的發(fā)展前景廣闊。已有的痛風(fēng)治療用藥雖然已經(jīng)解決了部分臨床需求，但仍然面臨長(zhǎng)期用藥的安全性問(wèn)題，相當(dāng)一部分痛風(fēng)患者無(wú)法以合理的風(fēng)險(xiǎn)獲益比控制血尿酸。此外對(duì)于特殊人群，如合并多項(xiàng)疾病的患者和高齡患者等，使用限制仍然較多。因此，距離針對(duì)痛風(fēng)具體發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)開(kāi)發(fā)出更具備痛風(fēng)治療特異性且安全性更好的藥物，仍然有著很長(zhǎng)的路要走。參考文獻(xiàn)：1.《醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新藥疾病透視系列行業(yè)