2型糖尿病發(fā)病機制與治療的新進展

2型糖尿病發(fā)病機制與治療的新進展新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院翁孝剛病理生理學(xué)機制演化

從“三重奏”到“惡兆八重奏”T2DM的病理生理機制最初為肝糖生成增加肌肉葡萄糖攝取削減引發(fā)的胰島素反抗胰島β細胞功能受損DeFronzo教授認為除了這三個方面外,還有更多的組織器官參與了糖尿病的病理生理過程三重奏不協(xié)調(diào)的四重奏——脂代謝紊亂脂肪組織也存在胰島素反抗，使脂肪細胞的脂解作用增加，游離脂肪酸〔FFA〕釋放入血增多，成為T2DM的第4種病理生理機制FFA增加在2型糖尿病的發(fā)病機制中居于核心地位,它能夠引起β細胞胰島素分泌缺陷增加肝糖輸出削減肌肉組織對葡萄糖的攝取精粹的五重奏——腸促胰素〔GLP-1〕作用減弱腸促胰島素效應(yīng)減弱IGT及T2DM患者餐后GLP-1分泌削減糖依靠性胰島素釋放肽(GIP)水平上升使得GLP-1類似物應(yīng)運而生鋒利參差的六重奏

割裂的七重奏胰島α細胞分泌胰高血糖素增多2型糖尿病患者根底胰高血糖素水平增高,會導(dǎo)致根底肝糖輸出增加腎小管對葡萄糖的重吸取增加腎小管對葡萄糖的重吸取與鈉依靠性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)有關(guān),而2型糖尿病患者的SGLT2增加,葡萄糖重吸取增加中樞神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙下丘腦對血糖的調(diào)控紊亂下丘腦在調(diào)整能量攝入和飲食行為中發(fā)揮著重要作用。爭論顯示,與身材較瘦的人比較,肥胖者攝入葡萄糖后下丘腦室旁核和腹正中核的抑制顯著減弱,并且到達最大抑制的時間明顯延遲。DeFronzo教授將全部這些影響2型糖尿病高血糖形成的因素稱為糖尿病生理病理“惡兆八重奏”“八重奏”進一步提示了2型糖尿病病理生理的簡潔性,為臨床用藥帶來了新的思考T2DM治療現(xiàn)狀——血糖把握不抱負T2DM以胰島素反抗及β細胞功能缺陷為特征,其自然病程為糖耐量正常、糖耐量受損(IGT)和(或)空腹血糖受損(IFG)、糖尿病,最終導(dǎo)致多種并發(fā)癥。β細胞功能在病程中漸漸衰退,但初始衰退遠早于預(yù)期。有爭論覺察,處于IGT階段的患者,β細胞功能喪失已高達80%。T2DM治療現(xiàn)狀——血糖把握不抱負蓋德(Gaede)等爭論覺察,僅有15%的患者到達糖化血紅蛋白(HbA1c)<6.5%的把握目標UKPDS爭論隨訪6年后覺察,現(xiàn)有治療(包括胰島素、格列本脲、二甲雙胍等單藥治療)未能轉(zhuǎn)變T2DM自然病程2023年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的ADOPT爭論顯示,羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲單藥治療5年累計失敗率分別為15%、21%和34%現(xiàn)行T2DM治療策略對血糖把握的總體效果不抱負。

T2DM的自然病程及現(xiàn)行治療方案

T2DM血糖把握不抱負的緣由現(xiàn)行方案保守,遵循“階梯式”原則,血糖長期把握不佳,當患者不得不使用胰島素治療時,β細胞功能已嚴峻衰退未實現(xiàn)個體化治療處方降糖藥保守，缺乏可阻斷β細胞功能衰竭的新藥胰島素作為治療的最終手段,無視早期胰島素治療可使患者盡快到達良好的血糖把握,消退葡萄糖毒性作用,局部恢復(fù)早時相胰島素分泌,疼惜胰島β細胞功能,并延緩并發(fā)癥發(fā)生。T2DM的治療應(yīng)當遵循的原則基于T2DM生理病理“八重奏”,DeFronzo教授認為需用多種藥物聯(lián)合訂正T2DM的多種病理生理缺陷對T2DM的治療應(yīng)當基于的病因,而不只是簡潔的降低HbA1c必需在T2DM自然病程早期賜予干預(yù),阻擋β細胞功能衰竭T2DM治療新模式

基于病理生理機制的治療模式：生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮+GLP-1類似物二甲雙胍和吡格列酮都有心血管疼惜作用，GLP-1類似物和吡格列酮可以疼惜β細胞功能，二甲雙胍和GLP-1類似物則能夠抵消TZD引起的體重增加二甲雙胍和吡格列酮是胰島素增敏劑，不擔憂發(fā)生低血糖等不良反響3藥聯(lián)合能夠充分發(fā)揮好處，有望HbA1c<6.0%促進胰島素分泌磺脲類，格列奈類雙胍類，胰島素噻唑烷二酮類增加肌肉的葡萄糖攝取和代謝雙胍類延緩碳水化合物的吸取α糖苷酶抑制劑雙胍類，胰島素噻唑烷二酮類抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出降糖增加脂肪的合成和葡萄糖的代謝降糖藥不同的根底：作用機制不同GLP-1在人體中的效用:腸促胰素調(diào)整血糖的作用機制心肌梗死全因死亡P=0.010P=0.044P=0.011Lancet1998;352:854-865.二甲雙胍有大血管收益，而磺脲類/胰島素無UKPDS爭論：2型糖尿病防治新策略SELECT高質(zhì)量降糖六大要點平穩(wěn)Smooth早期Early長期Long-term有效Effective聯(lián)合Combination降低總危急TotalRiskReduction平穩(wěn)把握血糖——Smooth降低高血糖避開低血糖減輕血糖波動低血糖是血糖達標的最大障礙發(fā)生1次或1次以上嚴重低血糖的患者比例（%）

54321003691215隨機化后時間（年）強化組常規(guī)組研究期間HbA1C

水平(%)100806040200567891011121314低血糖發(fā)作次數(shù)/100病人年強化組常規(guī)組UKPDS(2型糖尿病)DCCT(1型糖尿病)1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286.2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.低血糖使全因死亡率增加以色列14670例冠心病患者的8年死亡率隨訪爭論FismanEZ,etal.EuropeanJournalofCardiovascularPreventionandRehabilitation2023,1:135–143.*******P<0.02

*P<0.0001低血糖患者心臟缺血大事明顯增加美國19例72小時血糖檢測爭論DesouzaC,etal.DiabetesCare26:1485–1489,2023.*P<0.01與高血糖和血糖正常期間大事數(shù)相比全部大事胸痛/心梗心電圖特殊發(fā)生大事數(shù)N/A低血糖無快速波動的正常血糖高血糖**降糖藥物與低血糖抗高血糖藥：雙胍類：二甲雙胍單獨應(yīng)用不引起低血糖噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮

-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋?）降血糖藥：磺脲類可能引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素早期把握血糖——Early消退胰島糖毒性削減微血管并發(fā)癥UKPDS30年爭論新結(jié)果公布再次指引:VOL359NOSep早期嚴格血糖把握全面改善預(yù)后UKPDS完畢后隨訪結(jié)果

HbA1c的變化UKPDSresults

presentedMean(95%CI)磺脲類/胰島素

vs.常規(guī)治療ABRuryR.Holmanetal,NEnglJMed.2023;359(15):1618-20早期血糖把握所帶來的連續(xù)效應(yīng)(LegacyEffect)

強化治療(磺脲類/胰島素)顯著削減大血管微血管大事綜合終點 1997 2007任何與糖尿病相關(guān)的終點

RRR:

12%

9%

P:

0.029

0.040

微血管疾病 RRR:

25%

24%

P:

0.0099

0.001心梗

RRR: 16% 15%

P:

0.052 0.014全因死亡

RRR: 6% 13%

P:

0.44 0.0071RuryR.Holmanetal,NEnglJMed.2023;359(15):1618-20 對于新診斷的2型糖尿病患者，承受藥物進展強化治療的患者,不但還能夠降卑微血管并發(fā)癥的風險,而且也能降低長期大血管大事及死亡的風險。提示應(yīng)及早進展降糖治療。UKPDS爭論30年結(jié)果帶來的臨床啟發(fā)長期把握血糖——Long-term

改善代謝記憶效應(yīng)訂正血管毒性作用VADT爭論：

心血管大事發(fā)生風險比隨病程延長顯著增高VADT爭論中強化組糖尿病病程與心血管大事風險比關(guān)系Steno-2爭論:13年結(jié)果全因死亡率46%心血管死亡57%心血管大事59%NEnglJMed2023,358:580-91包含降壓，降脂，降糖的多因素干預(yù)治療策略有效——削減血管并發(fā)癥，降低醫(yī)療費用，提高患者的依從性

聯(lián)合——抑制血糖把握的障礙，疼惜胰島β細胞功能降低總危急——標準治療，各項達標中國2型糖尿病的把握目標〔中國指南〕指

標目標值血糖（mmol/L）

空腹4.4～6.1非空腹4.4～8.0HbA（%）<6.5血壓（mmHg）<130/80TC（mmol/L）<4.5HDL-C（mmol/L）>1.0TG（mmol/L）<1.7LDL-C（mmol/L）<2.5尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男女<2.5（22mg/g）<3.5（31mg/g）尿白蛋白排泄率<20μg/min（30mg/天）主動有氧活動（分鐘/周）150飲食、運動、控制體重+以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素非超重患者3個月后HbA1c>6.5%BMI<24中國2型糖尿病防治指南-治療流程患者依從性差時推舉用一天一次的磺脲類藥物飲食、運動、控制體重+二甲雙胍加用以下藥物中的一種或多種：

噻唑烷二酮類、磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素超重\肥胖患者3個月后HbA1c>6.5%3個月后HbA1c>