短暫性腦缺血發(fā)作新進(jìn)展

短暫性腦缺血發(fā)作新進(jìn)展2021/5/91短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）是常見(jiàn)的缺血性腦血管病之一，2009年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）和美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（ASA）提出的TIA定義是腦、脊髓、視網(wǎng)膜局灶性缺血所導(dǎo)致的、未伴發(fā)急性腦梗死的短暫性神經(jīng)功能障礙。研究報(bào)道患者TIA后2d、7d、30d和90d卒中發(fā)生的概率分別為：3.5%、5.2%、8.0%、9.2%。如處理得當(dāng)，TIA后90d的卒中風(fēng)險(xiǎn)可降低至1%-3%。因此，TIA是需緊急干預(yù)的卒中預(yù)警事件，同時(shí)也是二級(jí)預(yù)防的最佳時(shí)機(jī)，對(duì)TIA患者進(jìn)行早期診斷及個(gè)體化的治療是非常必要的。本文就TIA診斷、是否應(yīng)收入院及治療等方面的最新進(jìn)展做一綜述。2021/5/92TIA的新定義強(qiáng)調(diào)了經(jīng)磁共振成像（MRI）檢查確定有無(wú)腦實(shí)質(zhì)損害在診斷TIA中的作用，使TIA/卒中的診斷從時(shí)間依據(jù)轉(zhuǎn)變?yōu)榻M織依據(jù)。以往TIA的診斷主要依據(jù)臨床病史，因?yàn)樯窠?jīng)系統(tǒng)體征常很快消失。MRI/彌散加權(quán)成像（DWI）對(duì)早期微小缺血灶敏感，有助于診斷TIA，并且TIA伴DWI急性缺血灶陽(yáng)性的患者，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)增加。因此，DWI既有助于提高TIA的診斷，還能預(yù)測(cè)短期卒中風(fēng)險(xiǎn)。AHA/ASA2009年TIA定義及評(píng)估指南建議對(duì)TIA患者常規(guī)進(jìn)行DWI檢測(cè)。1.彌散加權(quán)成像對(duì)TIA診斷的作用2021/5/93但Brazzelli等的研究表明DWI不能很好地診斷TIA。系統(tǒng)回顧了47項(xiàng)研究共9078例TIA患者，分別確定各項(xiàng)研究中DWI陽(yáng)性率及其影響因素，大樣本（n＞200）研究同小樣本研究相比（n＜50）DWI陽(yáng)性率更低，且包括掃描時(shí)間在內(nèi)的其他測(cè)定因素，都不能減少或解釋DWI陽(yáng)性率在各研究之間變化極大這一現(xiàn)象，其中TIA合并有DWI提示急性缺血灶的患者比例為34.3%，因此DWI不能很好地診斷TIA。在我國(guó)MRI檢查受地域、時(shí)間等諸多限制，TIA患者是否需完善DWI檢查目前仍存在爭(zhēng)議，2011年TIA中國(guó)專家共識(shí)指出：在有條件的醫(yī)院，建議盡可能采用DWI作為主要診斷技術(shù)手段，對(duì)未發(fā)現(xiàn)急性梗死證據(jù)者，診斷為“影像學(xué)確診TIA”，否則無(wú)論發(fā)作時(shí)間長(zhǎng)短均不再診斷為“TIA”；社區(qū)如沒(méi)有進(jìn)行即時(shí)影像學(xué)檢查條件，建議仍采用傳統(tǒng)“24h”的定義進(jìn)行診斷。1.彌散加權(quán)成像對(duì)TIA診斷的作用2021/5/94是否將TIA患者常規(guī)收住院存在爭(zhēng)議，美國(guó)國(guó)立卒中協(xié)會(huì)（NSA）TIA處理指南推薦：初次發(fā)作TIA的患者應(yīng)在24-48h住院治療；進(jìn)行性TIA患者，或者癥狀持續(xù)1h以上、頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄超過(guò)50%且已引起癥狀、有潛在心源性栓子、存在高凝狀態(tài)或加利福尼亞評(píng)分或ABCD評(píng)分為高危的患者，一般建議住院治療。AHA/ASA2009年TIA定義及評(píng)估指南推薦，ABCD2評(píng)分＞4分的患者應(yīng)入院接受專科診治。2011版TIA中國(guó)專家共識(shí)推薦：TIA發(fā)病72h內(nèi)ABCD2≥3分；或門診不能在48h內(nèi)完成系統(tǒng)評(píng)估者均應(yīng)收入院，以便于發(fā)生腦梗死時(shí)采取早期的溶栓治療，及早期開(kāi)展二級(jí)預(yù)防。2.是否應(yīng)收住入院2021/5/95TIA是卒中的高危因素，是常見(jiàn)的內(nèi)科急癥，一過(guò)性癥狀并不能排除發(fā)生腦梗死的可能性，需積極對(duì)其進(jìn)行治療。TIA新定義強(qiáng)調(diào)，當(dāng)患者發(fā)生急性腦缺血癥狀時(shí)必須采取緊急行動(dòng)。TIA的治療包括藥物治療、病因治療和手術(shù)及介入治療，本文就藥物治療中的抗血小板、抗栓治療及二級(jí)預(yù)防方面的新進(jìn)展做一綜述。3.治療2021/5/963.1藥物治療3.1.1抗血小板治療

非心源性栓塞性TIA推薦抗血小板治療，阿司匹林是目前唯一被國(guó)內(nèi)外指南推薦用于二級(jí)預(yù)防的抗血小板藥物。之前的氯吡格雷（75mg）治療有動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的近期有短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性卒中的高危患者的療效及安全性研究比較雙抗（聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷）和單抗（單用氯吡格雷）的治療效果，未得出陽(yáng)性結(jié)果；2021/5/97皮層下小卒中的二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)（SecondaryPreventionofSmallSubcorticalStrokes，SPS3）由于聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷明顯增加出血風(fēng)險(xiǎn)被而提前終止，均證明TIA或小卒中后抗血小板藥物的選擇應(yīng)以單藥治療為主，故不推薦常規(guī)應(yīng)用雙重抗血小板治療。Geeganage等的研究納入了3766例TIA或小卒中患者，比較聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷抗血小板與單用阿司匹林治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙抗組（聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷）卒中復(fù)發(fā)率為3.3%，而單用阿司匹林復(fù)發(fā)率為5%，兩組比較差異具有顯著性；但雙抗組同時(shí)伴有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)（0.9%vs0.4%；P＜0.05）。王擁軍等研究表明：在TIA或小卒中后應(yīng)用阿司匹林及氯吡格雷聯(lián)合治療在降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于阿司匹林單藥治療，且不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)。3.1.1抗血小板治療2021/5/98該試驗(yàn)將5170例發(fā)病24h內(nèi)的TIA或小卒中患者隨機(jī)分為兩組，一組使用氯吡格雷（負(fù)荷劑量300mg繼之75mg/d）聯(lián)合阿司匹林（75mg/d，21d后停用），一組單獨(dú)使用阿司匹林（首日負(fù)荷劑量為75-300mg，隨后75mg/d）聯(lián)合氯吡格雷安慰劑，結(jié)果在最初90d內(nèi)雙抗組、單抗組任何卒中的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低32%[風(fēng)險(xiǎn)比（hazardratio，HR）=0.68；P＜0.001]，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低3.5%（7.9%vs11.4%；P＜0.0001），兩組的出血性卒中（0.3%）、心肌梗死（0.1%）和心血管死亡（0.2%）發(fā)生率相同。3.1.1抗血小板治療2021/5/99依據(jù)這一試驗(yàn)結(jié)果，最新的短暫性腦缺血發(fā)作與輕型卒中抗血小板治療中國(guó)專家共識(shí)建議：具有高卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（ABCD2評(píng)分≥4分）的急性非心源性TIA（根據(jù)24h時(shí)間定義）急性期患者（起病24h內(nèi)），應(yīng)盡早給予氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療21d（氯吡格雷首日負(fù)荷量300mg），隨后氯吡格雷單藥治療（75mg/d），總療程為90d。此后，氯吡格雷、阿司匹林均可作為長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防一線用藥（I類、A級(jí)證據(jù)）。3.1.1抗血小板治療2021/5/9103.1.2抗凝治療抗凝治療不應(yīng)作為TIA患者的常規(guī)治療，對(duì)于有心源性栓子或心房顫動(dòng)患者建議采用抗凝治療，目標(biāo)劑量是控制國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）在2.0-3.0。目前尚無(wú)數(shù)據(jù)資料研究心房顫動(dòng)患者TIA發(fā)作后開(kāi)始服用抗凝藥物的最佳時(shí)間。歐洲心房顫動(dòng)試驗(yàn)（EAFT）中，約50%心房顫動(dòng)合并TIA的患者在出現(xiàn)癥狀后14d開(kāi)始口服抗凝藥物。然而，對(duì)于存在大面積梗死、嚴(yán)重出血轉(zhuǎn)化及未得到控制的高血壓患者而言，可適當(dāng)延遲用藥。2021/5/9112011AHA/ASA通過(guò)對(duì)歐洲心房顫動(dòng)試驗(yàn)(EAFT)試驗(yàn)中的TIA或小卒中的患者，分別接受華法林及阿司匹林治療后的終點(diǎn)事件分析后推薦：對(duì)于有陣發(fā)性（間歇性）或持續(xù)性心房顫動(dòng)的TIA患者，推薦使用維生素K拮抗劑進(jìn)行抗凝治療（INR目標(biāo)值2.5；范圍2.0-3.0）；對(duì)于不能服用口服抗凝藥的患者，推薦單獨(dú)使用阿司匹林；對(duì)于具有較高卒中風(fēng)險(xiǎn)（3個(gè)月內(nèi)卒中或TIA，CHADS2評(píng)分5-6分，人工瓣膜或風(fēng)濕性瓣膜?。┑男姆款潉?dòng)患者，當(dāng)需要暫時(shí)中斷口服抗凝藥物時(shí)，逐漸改用皮下注射低分子肝素治療是合理的。3.1.2抗凝治療2021/5/9123.2其他二級(jí)預(yù)防措施對(duì)TIA相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，如降壓、降脂，可明顯降低TIA后發(fā)生卒中的危險(xiǎn)性，是降低其發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵。其中，高血壓是最重要的危險(xiǎn)因素，2014年AHA/ASA發(fā)布的針對(duì)卒中與TIA二級(jí)預(yù)防指南推薦：缺血性卒中或TIA患者發(fā)病數(shù)天后未經(jīng)治療時(shí)血壓≥140/90mmHg時(shí)應(yīng)啟動(dòng)降壓治療。強(qiáng)化降脂治療預(yù)防卒中研究表明降脂治療能夠使卒中患者獲益，強(qiáng)化降脂治療使卒中/TIA患者再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著降低16%（P=0.03），顯著降低主要冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)35%（P=0.003）。2013年AHA高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)患者血脂控制指南建議：非心源性缺血性卒中/TIA均應(yīng)使用他汀。2021/5/913與以往不同的是，該指南不再推薦將低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及非高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降到特定的目標(biāo)值，而是采用他汀治療的強(qiáng)度來(lái)取代LDL-C和非HDL-C的目標(biāo)值，建議對(duì)于患有動(dòng)脈硬化性心血管疾病的患者如果沒(méi)有禁忌證或他汀藥物相關(guān)不良事件發(fā)生，均應(yīng)接受高強(qiáng)度的他汀類藥物治療，包括瑞舒伐他?。ㄍ扑]劑量20-40mg）或阿托伐他?。ㄍ扑]劑量80mg），使LDL-C水平降低至少50％；對(duì)于出現(xiàn)劑量相關(guān)不良反應(yīng)的患者，可改為中等強(qiáng)度的他汀類藥物治療。3.2其他二級(jí)預(yù)防措施2021/5/914TIA的可干預(yù)危險(xiǎn)因素還包括糖尿病、吸煙及酗酒等不良生活方式，臨床醫(yī)師應(yīng)建議患者調(diào)整生活方式，如戒煙、限酒、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、控制體重等。但我國(guó)目前卒中二級(jí)預(yù)防現(xiàn)狀不容樂(lè)觀，許多神經(jīng)科醫(yī)師往往重視卒中急性期治療而忽視了卒中的二級(jí)預(yù)防，藥物干預(yù)危險(xiǎn)因素治療依從性低。以北京為例，王力等的研究顯示：高血壓患者中服用任一種降壓藥物者為82.3%；糖尿病患者服用降糖藥物或胰島素者為85.3%；進(jìn)行他汀降脂治療的患者僅有14.2%，患者不服用降壓藥、降糖藥、他汀類藥的首要原因是醫(yī)師未建議?？梢?jiàn)為提高患者堅(jiān)持二級(jí)預(yù)防措施的依從性，對(duì)臨床醫(yī)師進(jìn)行有關(guān)卒中二級(jí)預(yù)防和臨床實(shí)踐指南教育培訓(xùn)刻不容緩。3.2其他二級(jí)預(yù)防措施2021/5/9154.較為特殊的TIA發(fā)作4.1肢體抖動(dòng)型短暫性腦缺血發(fā)作肢體抖動(dòng)型短暫性腦缺血發(fā)作（LS-TIA）是頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)TIA的一種少見(jiàn)形式。其特異性臨床表現(xiàn)為單側(cè)肢體無(wú)力、抖動(dòng)，與局灶性運(yùn)動(dòng)性癲癇發(fā)作類似，因而極易誤診，但此類患者在發(fā)作期間腦電圖監(jiān)測(cè)及視頻腦電圖（V-EEG）監(jiān)測(cè)均無(wú)癲癇波釋放，故腦電圖可用于鑒別。2021/5/916肢體抖動(dòng)型短暫性腦缺血發(fā)作的確切機(jī)制尚不清楚，目前較為公認(rèn)的是低灌注理論：由于顱內(nèi)外血管長(zhǎng)期慢性狹窄或閉塞，使腦血管舒張、收縮貯備能力降低，當(dāng)出現(xiàn)體位改變、長(zhǎng)時(shí)間站立或行走、頸部過(guò)伸或降壓治療使血壓過(guò)度降低等情況時(shí)，血管不能相應(yīng)擴(kuò)張導(dǎo)致暫時(shí)性缺血而誘發(fā)的以單純肢體抖動(dòng)為臨床表現(xiàn)的TIA。肢體抖動(dòng)型短暫性腦缺血發(fā)作的治療目標(biāo)是改善腦血流量，提高腦灌注壓，預(yù)防卒中事件發(fā)生，治療可分為內(nèi)科治療和手術(shù)治療，內(nèi)科保守治療主要是擴(kuò)充血容量，外科治療首選血管重構(gòu)術(shù)。4.1肢體抖動(dòng)型短暫性腦缺血發(fā)作2021/5/917近年來(lái)，臨床工作中醫(yī)學(xué)研究者注意到18-45歲青中年TIA患者所占的比例正不斷升高，由于患者發(fā)病年齡較輕，TIA對(duì)其生活質(zhì)量的影響更加明顯，因此針對(duì)青年TIA的發(fā)病特點(diǎn)，找出危險(xiǎn)因素，加強(qiáng)干預(yù)、指導(dǎo)臨床治療至關(guān)重要。Janssen等的研究回顧性分析了97例50歲以下的卒中或TIA患者的病例，主要分析項(xiàng)目包括：心源性危險(xiǎn)因素、凝血異常、偏頭痛病史、口服避孕藥史、不正常的心電圖及超聲心動(dòng)圖結(jié)果等，結(jié)果表明青年TIA的主要危險(xiǎn)因素包括：高血壓、心血管病史、家族史和吸煙。4.2青年短暫性腦缺血發(fā)作2021/5/918駱迪等的研究分析了青年組（n=22）和中年及以上組（n=44）TIA患者的臨床資料，對(duì)兩組患者的既往病史、TIA后7d內(nèi)血管危險(xiǎn)事件、腦血管病危險(xiǎn)因素及相關(guān)檢查指標(biāo)進(jìn)行比較，結(jié)果表明與老年卒中相比青年卒中的危險(xiǎn)因素主要包括體重、膽固醇、LDL-C及吸煙史，而糖尿病史和纖維蛋白原過(guò)高則主要影響45歲以上患者。提示常規(guī)的頸動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因素仍是青年TIA的檢查重點(diǎn)，重視和干預(yù)這些危險(xiǎn)因素對(duì)預(yù)防卒中有著至關(guān)重要的作用。4.2青年短暫性腦缺血發(fā)作2021/5/919煙霧病是以頸內(nèi)動(dòng)脈末端慢性進(jìn)行性狹窄，進(jìn)而導(dǎo)致在腦基底部出現(xiàn)由大量側(cè)支循環(huán)形成的異常血管網(wǎng)為特征的一種腦血管病。70%的特發(fā)性煙霧病患者可出現(xiàn)頸內(nèi)動(dòng)脈供血區(qū)（尤其是額葉）缺血，表現(xiàn)為頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)TIA。臨床特點(diǎn)是反復(fù)發(fā)生一過(guò)性癱瘓或力弱，多為偏癱，亦可為左右交替性偏癱或雙偏癱。發(fā)作后運(yùn)動(dòng)功能完全恢復(fù)；病程多為良性，有自發(fā)緩解或發(fā)作完全停止的傾向；極少數(shù)病例伴有半身驚厥發(fā)作、頭痛或偏頭痛。罕見(jiàn)一過(guò)性感覺(jué)障礙、不自主運(yùn)動(dòng)或智力障礙。4.3TIA形式起病的煙霧病2021/5/920臨床醫(yī)師常缺乏對(duì)煙霧病的認(rèn)識(shí)，患者未行與腦動(dòng)脈病變有關(guān)的相應(yīng)檢查，造成漏診。2012年日本煙霧病指南推薦：腦血管造影是診斷煙霧病的金標(biāo)準(zhǔn)，磁共振強(qiáng)度≥1.5T（尤其為3.0T）的MRI亦可提供明確的診斷。對(duì)表現(xiàn)為缺血癥狀的煙霧病患者治療首選外科血管重建術(shù)，藥物治療推薦口服抗血小板藥物，但該建議仍須更大樣本的試驗(yàn)支持。4.3TIA形式起病的煙霧病2021/5/921綜上所述，TIA是臨床常見(jiàn)的急癥，入院時(shí)的影像學(xué)檢查，特別是DWI圖像是臨床區(qū)分T